劉鋒 代興華 劉歡歡(華北制藥華勝有限公司， 河北 石家莊 052160)

0 前言

由于設備清洗維護不當或防塵管理不當，在過去二十年間，因實際的或潛在的交叉污染問題已從市場上撤回了大量的藥品。這些事件對消費者產生了傷害，也給制藥企業(yè)帶來了惡劣影響。過去檢查官更注意檢查青霉素類與非青霉素類藥物之間的交叉污染、藥品與甾類物質或激素之間的交叉污染問題?，F(xiàn)在檢查官更關注可以共用一條生產線生產的品種的交叉污染問題。由于法規(guī)要求，青霉素類與非青霉素類藥物之間的生產已經(jīng)進行了物理隔離，而制藥技術的進步使同一品種批間差異非常小，即使清潔不徹底不會有很大風險，最大的風險就是同一生產線不同品種的交叉污染，這也是本文重點。

1 驗證的準備

1.1 成立驗證小組

以設備所在部門為主成立驗證小組，指定小組組長一名，成員一般包括質量管理人員、檢驗人員、部門管理人員、崗位操作人員。列明在小組內人員的分工，質量管理人員負責監(jiān)督、指導整個驗證過程，按照公司的各個規(guī)程進行，及跨部門的協(xié)調；檢驗人員負責驗證過程中的樣品檢測，需要具體寫清楚誰來檢測什么項目；部門管理人員負責協(xié)調人員、資源以保證驗證的順利實施，并審核驗證是否合理充分，這些人員基本上經(jīng)驗豐富，在驗證中的作用也是最關鍵的；崗位操作人員負責驗證的實施。小組組長一般由管理設備的技術人員或有經(jīng)驗的管理人員擔任，負責全面工作，驗證過程一定要保證全員參與。

1.2 風險評估

驗證小組成立后，在進行驗證之前應先進行風險評估，通過風險評估確定驗證的范圍和程度。驗證的范圍主要是要弄清楚有幾個品種共用，共用的設備有哪些，驗證的程度主要是弄清楚清潔過程的各項參數(shù)，清潔后的檢查項目。

1.2.1 品種的評估

列出共線品種，分析各品種的性質是否接近，清洗方法是否一致。如果清洗方法一致，則選出一個品種或中間體作為清洗目標物。如果清洗方法不一致，則需要進行多個清潔驗證。首先，按照清洗方法進行分類，在每類中選出一個品種或中間體作為清洗目標物。如果每一個品種或中間體的清洗方法都不一致，則建議不共用同一設備。

評估的內容應包括溶解性、清洗難度、日劑量、毒性、產品穩(wěn)定性等內容。方法就是將每一產品的參數(shù)同時列出，逐項對比，找出清洗目標物。

一般情況下，下一產品則選擇批量最小的或是日劑量最小的。如果能夠得到日劑量的信息，則選用日劑量的千分之一和批量的10ppm中最小的；如果不能得到日劑量信息的原料藥或中間體，則選用批量最小。

1.2.2 設備的評估

列出設備清單，清單內容包括:設備的名稱，生產商，編號，型號，材質，用途等，必要時應附圖紙。連接管道應寫明長度，直徑，坡度，幾個拐彎及彎度，有無死角等信息。

找出共用的設備有哪些，各部分與物料接觸的內表面積多少，依據(jù)內表面積的比例可以得出各個設備的安全系數(shù)。找出設備或連接管道中最難清潔的部位，即最難清洗點。通過系統(tǒng)影響性評估和關鍵部件評估確定關鍵設備、關鍵部件。

1.2.3 清潔過程的各項參數(shù)

清潔過程的參數(shù)一般包括但不限于如下內容。

①臟物保留時間:設備使用完成后，最長可放置多長時間進行清洗,或者放置多長時間后必須清洗。②使用的水及清潔劑的名稱、濃度、配制方法，用量。如需要加熱，則需注明溶劑的沸點、溫度、回流時間等。使用注射用水時必須注明水溫。③壓力。④清洗時間。⑤清洗角度。⑥清洗間隔。⑦清洗循環(huán)次數(shù)。⑧浸泡時間及溶劑用量。⑨氣吹循環(huán)次數(shù)。⑩氣吹時間。⑾氣吹間隔。⑿清洗有效期。

1.2.4 可接受標準

可接受標準的確定要依據(jù)藥品的性質、要求。例如:藥品難清洗不能夠完全淋洗干凈，則采用擦拭法取樣、檢測。藥品需要檢測微生物限度或微生物對藥品影響很大，則最終檢測要檢測微生物限度。一般情況下，可接受標準包括以下幾項:①目測淋洗水澄清透明，無可見異物。②目測設備內壁及最難清洗處無可見異物，對于光線不好的設備要借助照明設備。③淋洗(擦拭)取樣并檢測化學殘留，微生物限度，細菌內毒素。如果測定特定的產品殘留不現(xiàn)實，則可以選擇其他的代表性參數(shù)，例如:總有機碳(TOC)和電導率。

1.3 驗證支持文件的確認

風險評估后，根據(jù)風險評估結論，建立清潔程序；如果已有清潔程序，查看清潔程序是否能對風險評估中的風險。清潔程序一定要有對風險評估中列出的各項參數(shù)、最難清洗部位、清潔劑、完整可操作性強的清潔方法。

針對清潔目標物建立相應的分析方法，并驗證。

建立取樣程序并驗證。取樣程序一般包括淋洗法取樣、擦拭法取樣，對其進行驗證，計算各取樣方法的回收率。取樣回收率要求:淋洗法取樣，回收率≥95%；擦拭法取樣，回收率≥50%，回收率的RSD≤20%。

2 驗證的實施

準備完成后，進入了驗證的實施階段，先做好驗證方案，按其計劃的內容逐步進行驗證操作，得出結論后，對結論總結形成驗證報告。

2.1 驗證方案的內容

驗證方案應至少包括:封面、驗證方案起草審核審批表及修訂歷史記錄、目錄、正文。正文應包括但不限于如下內容。

驗證目的；系統(tǒng)描述；驗證范圍；驗證小組及職責；相關文件、SOI、SOP符合性確認；實驗項目與可接受標準；驗證實施方案(使用儀器、儀表、試劑，實施步驟)；驗證進度計劃；數(shù)據(jù)分析要求；偏差分析要求；驗證小結要求。

附錄(儀器、儀表校驗證書，危險品易燃易爆品使用注意事項；驗證原始記錄格式等)。

2.2 培訓

驗證方案批準后，驗證小組長對驗證成員進行培訓，所有操作人員都應參加與其相關的驗證方案內容的培訓，該培訓應有培訓記錄并作為驗證文件的一部分。對驗證項目培訓包含兩方面。

2.2.1 驗證方案的培訓

授課人針對培訓內容進行現(xiàn)場提問檢查培訓效果，并將提問提綱及答案歸檔備案。

2.2.2 現(xiàn)場操作的培訓

以觀察實際操作的方法考核培訓效果，授課人評判是否合格。

具體培訓內容要求:培訓實施部門和授課人應根據(jù)需求和崗位技能要求以及參培人知識技能水平確定具體的培訓內容的深度，不僅要包括操作步驟，還應包括技術理論、工作原理等。授課人在實施培訓前應確定培訓目標，培訓結束后進行培訓效果評估判斷是否達到培訓目的，并填寫培訓總結表。

2.3 現(xiàn)場實施

對所有參與人員培訓后，驗證小組組長要監(jiān)督和參與整個驗證的實施，對關鍵的最差條件、關鍵步驟一定要在現(xiàn)場，并盡最大限度的要求更多的人員參與。

2.4 驗證報告

驗證報告中至少包括:封面、驗證報告起草審核審批表及修訂歷史記錄、目錄、正文。正文應包括但不限于如下內容:驗證目的；系統(tǒng)描述；驗證范圍；實驗項目與可接受標準；驗證小組及職責；驗證實施情況；相關文件、SOI、SOP符合性確認；數(shù)據(jù)分析(包括風險是否降低了的分析)；偏差分析及措施；驗證結論；再驗證周期 ；附錄。

3 結語

驗證過程中發(fā)生偏差或變更都要及時記錄，并按照相關要求進行評估對驗證的影響，并且一定要被批準后，才能繼續(xù)進行驗證，在此不再贅述。

清潔驗證是防止污染及交叉污染的一個很有效的手段，各國的法規(guī)和指南對此都有相關的規(guī)定。公司在制定驗證主計劃時，一定要注意將設備列全。原則就是與產品接觸的必須做清潔驗證，不接觸的則不用清潔驗證。同時注意在操作之前一定要對人員進行培訓，操作過程中要實時監(jiān)控。

因為藥品的生產設備千差萬別，由于篇幅的限制，不可能在此一一詳述，本文對于發(fā)酵原料藥的清潔驗證程序是適用的，但對其他設備清潔程序也是很好的參考。

在做驗證時，一定要融入自己的想法，說出我是怎么想的，為什么這樣想，依據(jù)是什么，通過闡述我對問題的理解和解決方案來說服檢查官接受我的意見，為藥品清潔驗證的效果和藥品的質量提供保證。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南·原料藥分冊[S](2011)，北京:中國醫(yī)藥科技出版社，229-237.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產質量管理規(guī)范[S](2010年修訂).

[3]EU GMP附錄15:確認與驗證[S].

[4]FDA 清潔驗證指南(7/93)[S].Validation of cleaning processes(7/93)GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES.

[5]APIC 活性藥物成分清潔驗證指南(2000)[S].Guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient Plants December 2000

[6]PDA 技術報告[R].(29，49).R 29 Points to consider for cleaning validation TR 49 Points to consider for biotechnology cleaning validation.

[7]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)督司和藥品認證管理中心.藥品生產驗證指南(2003版)[S].北京:化學工業(yè)出版社，2003.

[8]何國強，陳躍武,馬義嶺,等.制藥工藝驗證實施手冊(2012)[S].北京:化學工業(yè)出版社，230-256.