楊競 黎兆軍

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在皮膚病的研究進展

楊競 黎兆軍

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在人體有廣泛的生理學作用，與鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)、能量代謝等有關，并在調(diào)節(jié)瘙癢中起重要作用，影響?zhàn)W的發(fā)生與發(fā)展。內(nèi)源性大麻素受體為G蛋白耦聯(lián)受體，具有保護神經(jīng)、抗炎、抑制腫瘤細胞生長等作用。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)參與皮膚細胞存活、增殖和分化的調(diào)控，是維持皮膚穩(wěn)態(tài)的關鍵因素。越來越多的研究表明，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與眾多皮膚病的發(fā)生發(fā)展密切相關，靶向調(diào)控內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)可能有益于相關皮膚病的治療。

內(nèi)源性大麻酚類；受體，大麻酚；皮膚疾病；鎮(zhèn)痛；免疫調(diào)節(jié)；瘙癢癥

皮膚作為外周系統(tǒng)最大的器官，被覆于身體表面，保護機體免受各種理化因素的傷害，同時參與各種生理病理過程，是機體重要的神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌器官。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（ECS）在人體廣泛分布，并參與諸如免疫、疼痛、瘙癢等生理病理過程，但在皮膚病方面的研究較少。

1 ECS及其研究進展

ECS是由內(nèi)源性大麻素、G蛋白耦聯(lián)的大麻素受體（CNR）、激活它們的大麻素衍生物及其相關的生物化學體系（前體細胞、合成和降解酶類、載體）組成。ECS屬于具有生物活性的不飽和脂肪酰胺類和酯類，目前內(nèi)源性大麻素包括N-花生四烯酰乙醇胺（AEA）、2-花生四烯酰甘油、noladin ether、virodham和N-花生四烯多巴胺。其中AEA和2-花生四烯酰甘油是最早被分離、鑒定出的內(nèi)源性大麻素，也是腦內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)。其他內(nèi)源性大麻素類化合物可通過抑制內(nèi)源性大麻素的代謝或細胞重攝取，表現(xiàn)出內(nèi)源性大麻素的活性，包括油酰乙醇胺、十六酰胺乙醇和一個新的arachidonoyl氨基酸家族［1］。

ECS主要通過兩種重要的G蛋白耦聯(lián)型大麻素Ⅰ型受體（CNR1）和大麻素Ⅱ型受體（CNR2）發(fā)揮其生理效應。20世紀90年代初，CNR1和CNR2被成功克隆，并且首次從豬腦中提取出內(nèi)源性CNR，隨著CNR的眾多外源性配體的發(fā)現(xiàn)，引發(fā)了大量針對ECS在各種生理、病理過程中的作用探討，其論文呈指數(shù)增長［2］。最初CNR1被認為僅限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，后來發(fā)現(xiàn)CNR2存在于免疫細胞的周邊。到目前為止的研究已表明，功能性ECS幾乎存在于所有的周邊器官系統(tǒng)。

研究顯示，通過調(diào)節(jié)ECS，可以影響人體各種生理病理過程，并可作為眾多疾病的潛在治療手段［3］，涉及領域包括免疫［4］、炎癥［5］、神經(jīng)退行性變［6］、胃腸道［7］、肝臟［8］、心血管疾病［9］和肥胖［10］、缺血/再灌注損傷［11］、腫瘤［12］和疼痛［13］等。其中大麻素受體作為ECS的重要組成部分起著關鍵作用。

1.1 CNR1分布特點及其作用機制：CNR1的分布特點可能與內(nèi)源性大麻素對認知、記憶、運動控制的調(diào)節(jié)功能有關，已有研究證明，CNR1主要位于腦、脊髓與外周神經(jīng)系統(tǒng)中。腦內(nèi)CNR1主要分布于基底神經(jīng)節(jié)（蒼白球、黑質(zhì)、外側(cè)紋狀體）、小腦和大腦皮層；此外，在延髓、中腦導水管周圍、脊髓后角等疼痛傳導通路也有大量分布。外周神經(jīng)系統(tǒng)表達的CNR1較中樞神經(jīng)系統(tǒng)少，并且大多分散于諸如神經(jīng)末梢等處，介導神經(jīng)遞質(zhì)的釋放［14］。

當機體出現(xiàn)生理應激或病理刺激時，CNR1被激活，經(jīng)G蛋白轉(zhuǎn)導，抑制腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP含量減少，并進一步抑制了依賴cAMP的蛋白激酶。蛋白激酶被抑制后興奮外向性K+流，同時CNR1還與N、Q/P型電壓依賴性Ca2+通道相耦聯(lián)，抑制了N、Q/P型電壓依賴式Ca2+通道，使Ca2+內(nèi)流減少，進而使突觸前膜神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，如γ氨基丁酸、谷氨酸，最后影響突觸后膜分別產(chǎn)生興奮性或抑制性作用。

1.2 CNR2分布特點及其作用機制：大麻素Ⅱ型受體（CNR2）主要分布于外周調(diào)控免疫功能的細胞中。最近在腦、感覺神經(jīng)元和外周神經(jīng)中也發(fā)現(xiàn)了CNR2［15］。已有報道，CNR2在正常皮膚主要分布于上皮細胞、巨噬細胞、肥大細胞、感覺神經(jīng)纖維、毛囊、汗腺等部位［16］，參與皮膚感覺傳導、疼痛機制、皮膚免疫、皮膚腫瘤、細胞分化等重要的生理病理過程。

有研究表明，CNR2可能和多種G蛋白以及體內(nèi)其他的效應系統(tǒng)耦聯(lián)。CNR2通過Gi/o調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶的信號轉(zhuǎn)導通路，減少cAMP含量，使促炎癥細胞因子，如白細胞介素（IL）1、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）α的合成減少，從而發(fā)揮對免疫系統(tǒng)功能的抑制作用［17］。CNR2可調(diào)節(jié)絲裂原激活的蛋白激酶信號通路。CNR1和CNR2激動劑WIN55，212-2以CNR2依賴的方式誘導淋巴瘤細胞p38蛋白激酶信號通路激活，從而增加細胞凋亡［18］。ECS目標因子AEA可通過CNR2增強脂多糖/干擾素（IFN）γ誘導的小鼠小膠質(zhì)細胞中細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2和氨基末端激酶的激活［19］。

2 ECS與皮膚

近年來，隨著ECS研究的深入，發(fā)現(xiàn)ECS參與皮膚細胞增殖，存活和分化的調(diào)控，是維持皮膚穩(wěn)態(tài)的關鍵決定因素。

2.1 表皮：Petrosino等［20］已證實，在皮膚角質(zhì)形成細胞中存在ECS的目標因子AEA。有研究用培養(yǎng)的人體角質(zhì)形成細胞和皮膚器官培養(yǎng)模型通過使用藥理學和分子生物學方法，證實AEA無論在體外模型還是細胞中均明顯抑制角質(zhì)形成細胞增殖并誘導其凋亡。而AEA作用途徑最可能是通過非選擇性高濃度Ca2+激活離子通道瞬時受體電位香草酸亞型1，并伴隨Ca2+內(nèi)流。這一系列細胞活動可能是由涉及代謝型大麻素受體CNR1的活化和“離子型大麻素受體”離子通道瞬時受體電位香草酸亞型1的連續(xù)接合組成的信號轉(zhuǎn)導機制介導的［21］。Wilkinson 等［22］的研究亦證實，大麻素受體可抑制KC增殖，因此，大麻素受體激動劑可作為銀屑病治療的藥物之一。

2.2 皮膚附屬器：有研究表明，CNR1拮抗劑有誘導小鼠毛發(fā)生長的作用［23］。在人源性皮脂腺細胞SZ95中觀察到依賴CNR2調(diào)控的內(nèi)源性大麻素AEA和2-花生四烯酰甘油［24］。提示CNR2主要是表達于人類未分化的上皮細胞。AEA和2-花生四烯酰甘油可增強脂質(zhì)代謝和誘導細胞凋亡（主要是凋亡驅(qū)動），是皮脂腺細胞分化的標志。此外，內(nèi)源性大麻素也上調(diào)參與脂類合成關鍵基因（如過氧化物酶體增生物激活受體轉(zhuǎn)錄因子及其靶基因）的表達。上述研究表明，人類皮脂腺細胞可能通過CNR2介導的內(nèi)源性大麻素信號傳導系統(tǒng)，正調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和細胞凋亡。提示ECS的脂質(zhì)介質(zhì)是人類毛囊皮脂腺單位生長控制的關鍵因素之一。由于大麻素可經(jīng)皮滲透，可探索這類化合物用于痤瘡、脂溢性皮炎等相關皮膚疾病局部治療的可能性。

2.3 皮膚免疫相關疾病：Dobrosi等［24］在人類和小鼠皮膚細胞中觀察到大量CNR1和CNR2調(diào)節(jié)介導的免疫反應，包括皮膚神經(jīng)纖維細胞、肥大細胞、KC和皮膚附屬器細胞。在小鼠模型IgE誘導的皮膚過敏反應中，合成的非選擇性大麻素受體激動劑及其衍生物表現(xiàn)出明顯的抗炎活性［25］。

2.4 皮膚瘙癢：十六酰胺乙醇與潤膚乳膏合用可緩解濕疹等多種疾病引起的瘙癢。研究證明，十六酰胺乙醇緩解瘙癢與其下調(diào)神經(jīng)性P物質(zhì)或免疫介導的肥大細胞脫顆粒有關［26］。大麻素受體激動劑可以通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素在皮膚各層的分布數(shù)量有效緩解不同程度疼痛和瘙癢［27］，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)有可能成為止癢靶位。

3 結語

ECS廣泛分布于人體中樞神經(jīng)和外周的各種組織和器官，內(nèi)源性和外源性的大麻素物質(zhì)通過受體介導在鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)、心血管、能量代謝等多方面發(fā)揮作用。兩種類型大麻素受體在組織分布上的差異性以及與配體結合的系統(tǒng)性提示，內(nèi)源性大麻素在神經(jīng)-免疫軸之間可能起著單向或雙向調(diào)節(jié)作用。皮膚ECS的主要生理功能可能是適當控制和均衡皮膚細胞增殖、分化、存活以及調(diào)節(jié)其免疫能力和（或）耐受性。皮膚ECS的功能改變可能與一些皮膚病的發(fā)生發(fā)展相關。因此，恢復ECS正常功能將有助于對這些皮膚疾病防治。

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Endocannabinoid system in dermatoses

Yang Jing,Li Zhaojun.Institute of Dermatology and Venereology,Affiliated Hospital of Guangdong Medical College,Zhanjiang 524000,Guangdong,China

Endocannabinoid system has a broad spectrum of physiological effects in human body,is associated with analgesia,immune regulation and energy metabolism,plays an important role in the regulation of pruritus,and affects the occurrence and development of pruritus.Endocannabinoid receptors,a kind of G protein-coupled receptor,can protect nerves,counteract inflammation and inhibit tumor cell growth.Recent research has found that the endocannabinoid system is involved in the regulation of survival,proliferation and differentiation of skin cells,and is a key factor for maintaining skin homeostasis.More and more studies have also demonstrated that the endocannabinoid system is closely related to the occurrence and development of numerous dermatoses,and targeted regulation of the system may benefit the treatment of related dermatoses.

Endocannabinoids;Receptors,cannabinoid;Skin diseases;Analgesia;Immunomodulation;Pruritus

Li Zhaojun,Email:skindoctor@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.03.017

524000湛江，廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院皮膚性病研究所

黎兆軍，Email:skindoctor@163.com

本文主要縮寫：ECS：內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)，CNR：大麻素受體，AEA：N-花生四烯酰乙醇胺

2014-06-19）