孫婧 弓娟琴 姚煦

特應(yīng)性皮炎自身免疫發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

孫婧 弓娟琴 姚煦

特應(yīng)性皮炎主要表現(xiàn)為皮膚廣泛紅斑、丘疹、脫屑和頑固的瘙癢和皮膚干燥。在過(guò)去的30年中，世界多數(shù)國(guó)家特應(yīng)性皮炎的患病率大幅度增加。皮膚屏障破壞、免疫功能異常、皮膚菌群改變是其發(fā)病的主要原因。近期研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體針對(duì)自身抗原的免疫反應(yīng)可能是其頑固遷延的一個(gè)重要原因。自身抗原既可以通過(guò)與環(huán)境過(guò)敏原特異性IgE的交叉反應(yīng)致病，也可通過(guò)直接激活T細(xì)胞發(fā)生自身免疫反應(yīng)而致病。

皮炎，特應(yīng)性；自身抗原；自身免疫疾病；交叉反應(yīng)；T淋巴細(xì)胞；環(huán)境

特應(yīng)性皮炎（AD）是一種常見(jiàn)的慢性復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，主要表現(xiàn)為濕疹樣皮炎和頑固的瘙癢及皮膚干燥。本病通常于嬰幼兒期發(fā)病，不同年齡階段有不同的特征性表現(xiàn)，病程中常伴有哮喘和（或）過(guò)敏性鼻炎。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在過(guò)去的30年中，許多國(guó)家AD的患病率大幅度增加，兒童發(fā)病率達(dá)17%，成人發(fā)病率為2%～10%，并以每年以＞1%的速度增長(zhǎng)［1］。

AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是遺傳、免疫、環(huán)境、生理病理等多種因素相互作用的結(jié)果，其中皮膚屏障功能的異常、免疫異常和皮膚菌群改變是發(fā)病的主要機(jī)制［2］。由于AD患者普遍存在皮膚屏障功能的破壞，加之嚴(yán)重瘙癢經(jīng)常搔抓致角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)自身抗原暴露，機(jī)體針對(duì)自身抗原的免疫反應(yīng)可能是AD頑固遷延的一個(gè)重要原因。

1 自身抗原與AD

正常情況下，機(jī)體的免疫系統(tǒng)對(duì)自身的細(xì)胞或分子形成免疫耐受而不發(fā)生病理學(xué)免疫應(yīng)答，但當(dāng)機(jī)體受到外傷或感染等刺激時(shí)，就會(huì)使隱蔽的自身抗原暴露或改變自身的抗原結(jié)構(gòu)，亦可通過(guò)交叉反應(yīng)而誘發(fā)免疫反應(yīng)。針對(duì)自身抗原的免疫反應(yīng)可引起AD的持續(xù)炎癥，有兩種現(xiàn)象支持這種觀點(diǎn)［3］：第一，AD的長(zhǎng)期“復(fù)發(fā)-緩解”模式類(lèi)似于多發(fā)性硬化、銀屑病等自身免疫性疾病，如角質(zhì)形成細(xì)胞中的K17在銀屑病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，因此推測(cè)，可能存在類(lèi)似的針對(duì)自身抗原的免疫反應(yīng)參與AD的持續(xù)性炎癥過(guò)程；第二，在AD皮損處，自身抗原可引起Ⅰ型超敏反應(yīng)。在慢性皮損中?？蓹z測(cè)到由Th2為主的急性期反應(yīng)向以Th1為主的慢性期反應(yīng)轉(zhuǎn)化的細(xì)胞因子，如干擾素（IFN）γ、白細(xì)胞介素（IL）12等。這種轉(zhuǎn)變可導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，從而通過(guò)表位擴(kuò)展引發(fā)炎癥反應(yīng)，表明自身免疫機(jī)制在AD的發(fā)病過(guò)程中可能起作用。Altrichter等［4］對(duì)192例AD患者進(jìn)行了上皮細(xì)胞系A(chǔ)431的IgE反應(yīng)性研究顯示，28%AD患者血清中含有針對(duì)上皮細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜相關(guān)蛋白等多種自身抗原蛋白的IgE。在這種情況下，即使AD患者沒(méi)有接觸外界過(guò)敏原也仍然可以產(chǎn)生慢性自身免疫性反應(yīng)，從而誘發(fā)和加重AD病情。

盡管環(huán)境過(guò)敏原在AD的發(fā)病中起著重要作用，但研究發(fā)現(xiàn)，約2/3的兒童AD患者并沒(méi)檢測(cè)到外源性過(guò)敏原特異性IgE抗體［5］。研究表明，慢性感染是促使炎癥持續(xù)存在的一個(gè)重要因素，＞90%AD患者皮損表面有金黃色葡萄球菌定植，其通過(guò)刺激T細(xì)胞的活化而產(chǎn)生持續(xù)炎癥反應(yīng)［2］。然而，一項(xiàng)對(duì)AD患者抗金黃色葡萄球菌治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，抗金黃色葡萄球菌治療并未明顯改善患者慢性炎癥的癥狀，表明在未接觸外源性過(guò)敏原或去除感染因素后，自身抗原有可能在AD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮作用。

研究發(fā)現(xiàn)，與環(huán)境中外源性過(guò)敏原有同源序列的自身抗原，如超氧化物歧化酶（MnSOD）、核糖體P2蛋白、硫氧還原蛋白等可與AD患者血清中的IgE結(jié)合，并引發(fā)皮膚的Ⅰ型超敏反應(yīng)［6］。在特應(yīng)性斑貼試驗(yàn)中，人MnSOD可引發(fā)濕疹反應(yīng)，并在AD患者的皮損中表達(dá)上調(diào)［7］。另一部分自身抗原，如Homs1、2、3、5雖不具有與已知環(huán)境過(guò)敏原的同源序列，但仍可引發(fā)皮膚的Ⅰ型超敏反應(yīng)［8］。而且，Homs2還可刺激過(guò)敏或非過(guò)敏個(gè)體的外周血單個(gè)核細(xì)胞分泌IFN-γ，進(jìn)而引起表皮細(xì)胞損傷和角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡［9］。

2 自身抗原交叉反應(yīng)機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境過(guò)敏原與人體許多自身抗原有結(jié)構(gòu)和免疫的相似之處，它們具有同源序列。例如，對(duì)戶塵螨的cDNA進(jìn)行克隆擴(kuò)增、測(cè)序、重組蛋白、免疫印跡和質(zhì)譜分析等發(fā)現(xiàn)的新克隆，展示了與原肌球蛋白的同源性，被命名為L(zhǎng)ep d10。Schmid-Grendelmeier等［7］研究發(fā)現(xiàn)，煙曲霉或馬拉色菌的MnSOD與人MnSOD的化學(xué)結(jié)構(gòu)幾乎相同，已被證實(shí)，可引起AD患者陽(yáng)性皮膚反應(yīng)和特異性T細(xì)胞增殖，并可以與馬拉色菌的MnSOD競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IgE。對(duì)馬拉色菌過(guò)敏的29例AD患者中，馬拉色菌的特異性IgE抗體同樣可以與人MnSOD反應(yīng)。同時(shí)，作者還應(yīng)用免疫組化方法證實(shí)，對(duì)煙曲霉或馬拉色菌過(guò)敏的AD患者中，其正常皮膚上的人MnSOD的表達(dá)也上調(diào)。自身抗原既可通過(guò)交叉反應(yīng)與特異性IgE結(jié)合，也可激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞，進(jìn)而引起炎癥因子或促炎癥因子的釋放，引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)［10］。

有研究表明，血清中自身反應(yīng)性IgE抗體的水平與AD患者的皮損炎癥程度相關(guān)［8］。具有IgE自身抗體的AD患者病情往往比未檢測(cè)到的患者更為嚴(yán)重，某些AD患者病情發(fā)作時(shí)，常可檢測(cè)到自身反應(yīng)性IgE的升高。AD患者在出現(xiàn)皮膚癥狀后血清中可檢測(cè)到針對(duì)自身抗原α-NAC的IgE抗體水平增高，而環(huán)孢素A治療好轉(zhuǎn)的AD患者自身抗原α-NAC的 IgE 抗體則減少［11］。

針對(duì)自身抗原的克隆序列分析顯示，一部分抗原（如Hom1）優(yōu)先表達(dá)在過(guò)敏性疾病的靶器官（皮膚、肺和胃腸道），而另一部分（如Homs2～5）則廣泛分布于各個(gè)組織和器官。推測(cè)可能有以下3種機(jī)制導(dǎo)致自身抗原的釋放：①皮膚接觸外源性過(guò)敏原后誘發(fā)炎癥反應(yīng)和組織損傷；②搔抓可能導(dǎo)致對(duì)皮膚的機(jī)械性刺激進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白的釋放；③部分AD患者皮損處存在細(xì)菌感染，可導(dǎo)致慢性炎癥和組織損傷致使自身抗原釋放［12］。

3 自身抗原直接刺激活化T細(xì)胞

T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)在AD發(fā)病中發(fā)揮作用。研究表明，與環(huán)境過(guò)敏原有高度同源序列的重組人自身抗原，如錳MnSOD、Homs2可以刺激外周血單個(gè)核細(xì)胞分泌IFN-β，介導(dǎo)上皮細(xì)胞損傷和角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，并增加T細(xì)胞型別相關(guān)細(xì)胞因子 IL4 和 IL13 的釋放［12］。Zeller等［6］的研究表明，α微管蛋白等重組自身蛋白不僅可以與血清特異性IgE結(jié)合，激活嗜堿性粒細(xì)胞，還可誘導(dǎo)致敏個(gè)體的外周血單個(gè)核細(xì)胞增殖。

α-NAC是細(xì)胞內(nèi)一種異二聚體，由α/β蛋白組成，參與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，目前認(rèn)為，其可作為一種自身抗原，可以激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞，參與AD的發(fā)病過(guò)程。用α-NAC刺激AD患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)CLA+T細(xì)胞較CTL-T細(xì)胞顯著增殖（P＜0.05）。α-NAC特異性T細(xì)胞的增殖依賴(lài)于抗原提呈的機(jī)制，將α-NAC與抗原提呈細(xì)胞共同培養(yǎng)后，再刺激分離出的T細(xì)胞，可觀察到T細(xì)胞的增殖，并產(chǎn)生 IFN-γ、IL-4 等細(xì)胞因子［11］。

對(duì)馬拉色菌的硫氧還原蛋白Mala S過(guò)敏的AD患者進(jìn)行特應(yīng)性斑貼試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［8］，Mala S和人硫氧還原蛋白rhTrx均可以引起患者正常皮膚發(fā)生濕疹樣皮炎改變。從患者外周血分離出來(lái)的T細(xì)胞經(jīng)與抗原提呈細(xì)胞共培養(yǎng)后的Mala S和rhTrx刺激后均可增殖，且大多數(shù)為CD4+的T細(xì)胞，而對(duì)馬拉色菌不過(guò)敏的AD患者及健康人群和銀屑病患者中則觀察不到刺激后的T細(xì)胞增殖。現(xiàn)已從對(duì)馬拉色菌過(guò)敏的AD患者外周血中分離并克隆出65個(gè)T細(xì)胞克隆，在進(jìn)行抗原再刺激實(shí)驗(yàn)中44個(gè)T細(xì)胞克隆特異性針對(duì)Mala S，且44個(gè)中的43個(gè)對(duì)rhTrx存在交叉反應(yīng)。將這44個(gè)T細(xì)胞克隆與rhTrx共培養(yǎng)5 d后，ELISA檢測(cè)其上清液中發(fā)現(xiàn)有大量Th1型別相關(guān)的細(xì)胞因子，少量Th2、Th17和Th22型別相關(guān)的細(xì)胞因子［13］。

綜上所述，AD的自身免疫發(fā)病機(jī)制可能在其慢性病程持續(xù)炎癥中發(fā)揮重要作用，為治療AD提供了新的治療思路，除了避免接觸外界過(guò)敏原，修護(hù)皮膚屏障，消炎抗感染治療外，亦應(yīng)該重視自身抗原引發(fā)自身免疫反應(yīng)。

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第二屆皮膚疾病超聲影像診斷新技術(shù)研討學(xué)習(xí)班通知

為提高皮膚醫(yī)師超聲診療技能，普及并推動(dòng)甚高頻超聲影像技術(shù)在皮膚病超聲影像診斷應(yīng)用。我們定于2015年6月5-7日在北京舉辦第二屆皮膚疾病超聲影像新技術(shù)研討學(xué)習(xí)班。本項(xiàng)目由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科主辦，北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科、北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科、武漢第一醫(yī)院皮膚科、河北省中醫(yī)院皮膚科聯(lián)合協(xié)辦，天津邁達(dá)醫(yī)學(xué)科技股份有限公司承辦，授予Ⅰ類(lèi)6學(xué)分［2015-09-02-141（國(guó)）］。屆時(shí)邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)知名的超聲醫(yī)學(xué)、皮膚病學(xué)、超聲工程學(xué)的教授聯(lián)合授課。學(xué)習(xí)期間提供皮膚超聲影像診斷系統(tǒng)的操作、實(shí)踐、指導(dǎo)、答疑。歡迎廣大的皮膚科醫(yī)師于2015年5月20日前報(bào)名參加。聯(lián)系人：許葵、王曦曦；電話010-67080517、010-58268057；郵件:xukui@meda.com.cn、wangxixi1215@qq.com。網(wǎng)站：meda.com.cn。

“中國(guó)中藥杯”全國(guó)皮膚鏡攝影賽暨病例征集賽征稿通知

為了促進(jìn)皮膚鏡在我國(guó)的應(yīng)用，提高臨床診斷水平，促進(jìn)中國(guó)皮膚科事業(yè)發(fā)展，中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)皮膚病數(shù)字化診斷亞學(xué)組與中國(guó)中藥有限公司共同舉辦以“鏡善鏡美”為主題的“中國(guó)中藥杯”全國(guó)皮膚鏡攝影賽暨病例征集賽。

一、征集內(nèi)容：包含皮膚鏡照片（臨床皮膚病照片、皮膚鏡照片各1張）及配套病例。

二、作品要求：個(gè)人原創(chuàng)作品；內(nèi)容圍繞皮膚科病例的主旨，主題明確，內(nèi)容健康。

三、投稿郵箱和截止時(shí)間：投稿郵箱pifujing@163.com，截止時(shí)間：2015年6月30日。

四、獎(jiǎng)品設(shè)置：一等獎(jiǎng)：1名，便攜式皮膚鏡1臺(tái)（價(jià)值10 000元）；二等獎(jiǎng)：2名，便攜式皮膚鏡1臺(tái)（價(jià)值6 500元）；三等獎(jiǎng)：3名，皮膚放大鏡1臺(tái)（價(jià)值2 500元）。所有參賽人員均可獲得紀(jì)念禮品，決賽于2015年7月中華醫(yī)學(xué)會(huì)第二十一次皮膚性病學(xué)術(shù)年會(huì)期間舉行，優(yōu)秀作品可在年會(huì)展出。

詳細(xì)投稿須知及賽程安排可登陸中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)網(wǎng)站http://csd.cma.org.cn/查詢。

Autoimmune pathogenesis of atopic dermatitis

Sun Jing,Gong Juanqin,Yao Xu.Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Atopic dermatitis （AD） is mainly characterized by generalized erythema,papules,desquamation,obstinate itching and skin xerosis.In the past 30 years,the prevalence of AD has been greatly increasing in most countries in the world.The occurrence of AD is mainly associated with destruction of the skin barrier,abnormality of immune function and changes of bacterial skin flora.Latest research has found that immune responses to autoantigens may be an important reason for the persistence of AD.Autoantigens cause AD not only by cross reactions with environmental allergen-specific IgEs,but also through direct activation of T cells followed by the occurrence of autoimmune reactions.

Dermatitis,atopic;Autoantigens;Autoimmune diseases;Cross reactions;T-lymphocytes;Environment

Yao Xu,Email:dryao_xu@126.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.03.013

國(guó)家自然科學(xué)基金（81371735）

210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所

姚煦，Email：dryao_xu@126.com

本文主要縮寫(xiě)：AD：特應(yīng)性皮炎，IFN：干擾素，IL：白細(xì)胞介素，MnSOD：超氧化物歧化酶，CLA：皮膚T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原

2014-08-06）