周璐 陳浩 孫建方

酪氨酸激酶抑制劑在惡性黑素瘤分子靶向治療中的進(jìn)展

周璐 陳浩 孫建方

惡性黑素瘤是一種異質(zhì)性腫瘤，不同發(fā)病部位或不同組織學(xué)類(lèi)型，可能存在不同的基因和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的異常。因此，針對(duì)異?；?、信號(hào)通路的靶向治療藥物的發(fā)明和臨床應(yīng)用為晚期黑素瘤患者的個(gè)性化治療提供了新的選擇。中國(guó)人最常見(jiàn)的黑素瘤是肢端型，該型黑素瘤中最常見(jiàn)的異?；蚴莄-kit基因。針對(duì)c-kit基因的靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑在治療晚期黑素瘤方面已有較多體外研究及臨床觀察。主要介紹酪氨酸激酶抑制劑中的受體酪氨酸激酶抑制劑、多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑和非受體酪氨酸激酶抑制劑3類(lèi)藥物的藥理作用機(jī)制及國(guó)內(nèi)外治療黑素瘤的研究進(jìn)展，以及酪氨酸激酶抑制劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)。

黑色素瘤；酪氨酸磷酸化抑制劑；分子靶向治療

惡性黑素瘤是一種高度惡性的腫瘤，在過(guò)去的40年中，全球發(fā)病率以每年5%的增長(zhǎng)率遞增［1］。由于黑素瘤惡性程度高，容易轉(zhuǎn)移，各種治療療效不佳，死亡率高，自1970年以來(lái)，美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）先后批準(zhǔn)了達(dá)卡巴嗪（dacarbazine）和白細(xì)胞介素（IL）2用于治療晚期黑素瘤，但兩者在臨床治療的總有效率較低，分別為10%～20%和0%～8%，并不能延長(zhǎng)患者的總生存期。2011年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)威羅菲尼（vemurafenib）選擇性用于治療含有BRAF V600E突變的黑素瘤的一線藥物，且使患者獲得良好的無(wú)病生存期和總生存期，標(biāo)志著分子靶向治療漸成為黑素瘤治療的新趨勢(shì)。

目前對(duì)于黑素瘤發(fā)病機(jī)制和治療方法的研究已成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，惡性黑素瘤是一種異質(zhì)性腫瘤，即不同人種、不同發(fā)病部位、甚至不同組織學(xué)類(lèi)型，都可能存在完全不同的基因和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常，其中主要包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑、c-kit途徑、P13K-Akt途徑等［2］；其中c-kit基因異常在肢端和黏膜部位黑素瘤中最常見(jiàn)［3］。因此，靶向治療藥物的發(fā)明和臨床應(yīng)用為晚期黑素瘤患者的個(gè)性化治療提供了新的選擇，患者也可能會(huì)從中獲益。目前，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療晚期黑素瘤已有較多體外研究及臨床藥物觀察研究，經(jīng)典藥物如伊馬替尼（imatinib）、索拉非尼（sorafenib）等。

1 酪氨酸激酶

酪氨酸激酶蛋白是一組蛋白超家族，在腫瘤的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，依據(jù)其結(jié)構(gòu)、功能和位置可分為兩類(lèi)，受體酪氨酸激酶（RTK）和非受體酪氨酸激酶（NRTK）。這兩類(lèi)蛋白均參與了多種類(lèi)型腫瘤的發(fā)展過(guò)程，如白血病、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤、黑素瘤等［4］。

2 RTK和RTK抑制劑

RTK參與多種涉及細(xì)胞的增殖、分化、代謝、遷移、血管形成等方面的細(xì)胞信號(hào)通路，發(fā)揮重要作用，如參與Ras-MAPK途徑、P13K-Akt途徑等；RTK異?；罨蓪?dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)異常及腫瘤的發(fā)生。因其具有一定的致癌潛能，針對(duì)RTK這一靶點(diǎn)可為腫瘤的治療提供較好的方向。

RTK抑制劑作為一類(lèi)新的小分子蛋白，靶向作用于RTK，RTK抑制劑不同于單克隆抗體，其優(yōu)點(diǎn)在于可穿過(guò)細(xì)胞膜，與細(xì)胞膜表面受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，從而發(fā)揮生物學(xué)作用，且該藥物可口服給藥，易于胃腸吸收［4］。

第一代RTK抑制劑主要作用于人表皮生長(zhǎng)因子受體（HER），HER基因的過(guò)表達(dá)在實(shí)體瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其可通過(guò)調(diào)節(jié)和激活MAPK途徑、PI3K-Akt途徑、JAK-STAT途徑等，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生存等一系列生物學(xué)功能。HER2基因過(guò)表達(dá)可見(jiàn)于25%的乳腺癌患者，且與該腫瘤的侵襲性相關(guān)，可顯著縮短患者的無(wú)病生存期和總生存期。經(jīng)典的RTK抑制劑主要包括吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）、拉帕替尼（lapatinib）、卡奈替尼（canertinib）等藥物。

目前，二期臨床研究中使用吉非替尼治療52例轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者，患者處于腫瘤Ⅳ期或無(wú)手術(shù)指征的Ⅲ期，Zubrod體力狀態(tài)（zubrod performance status）評(píng)分≤2。給予患者吉非替尼口服，每次250mg，每日1次，每6周評(píng)價(jià)一次臨床療效。治療后，13例（27%）患者進(jìn)入穩(wěn)定期，中位時(shí)間為1.4個(gè)月，總生存期中位時(shí)間為9.7個(gè)月；2例（4%）患者病情部分緩解，中位時(shí)間為10.9個(gè)月。吉非替尼在臨床應(yīng)用中具有較好的耐受性，但作為轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者單一療法時(shí)，其臨床療效不佳［5］。

研究發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼可以抑制PI3K-Akt途徑，但在體外實(shí)驗(yàn)中，單獨(dú)應(yīng)用厄洛替尼或貝伐單抗（bevacizumab）并不能抑制黑素瘤細(xì)胞的增殖及侵襲。采用厄洛替尼與貝伐單抗聯(lián)合治療移植黑素瘤的裸鼠，與對(duì)照組比較，治療后黑素瘤細(xì)胞增殖減弱、凋亡增加、血管生成減少。提示厄洛替尼與貝伐單抗聯(lián)合治療黑素瘤有協(xié)同作用，臨床療效尚待觀察［6］。

目前拉帕替尼被批準(zhǔn)臨床用于HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。拉帕替尼分別作用于含/不含有ErbB4突變的黑素瘤細(xì)胞株，結(jié)果顯示，其對(duì)含ErbB4突變的瘤株抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用更明顯。提示拉帕替尼可作為治療含有ErbB4突變黑素瘤的靶向藥物［7］。

卡奈替尼可在體外顯著抑制黑素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制程度與藥物濃度呈正相關(guān)；也可抑制ErbB1-3受體磷酸化，降低Akt、Erk活性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；其可抑制小鼠黑素瘤模型中瘤組織生長(zhǎng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。研究提示，卡奈替尼可用于轉(zhuǎn)移性黑素瘤治療［8］。

3 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（MTKI）

MTKI屬于小分子蛋白，能抑制多種RTK及相關(guān)信號(hào)通路。多激酶血管生成抑制劑屬于MTKI的一種，與多種腫瘤臨床活動(dòng)度相關(guān)。調(diào)節(jié)健康人體新生血管的形成和維持過(guò)程，對(duì)許多炎癥、血管或腫瘤相關(guān)疾病具有重要作用。病理性血管形成可促使腫瘤細(xì)胞存活，促進(jìn)腫瘤局部浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、黏附分子、轉(zhuǎn)錄因子（如缺氧誘導(dǎo)因子）、信號(hào)傳導(dǎo)分子（如Akt）等均能誘導(dǎo)血管形成。VEGF受體家族包括3種RTK，主要通過(guò)激活MAPK途徑和PI3K-Akt途徑等細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑，與VEGF結(jié)合引起細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)結(jié)構(gòu)域的磷酸化和激活。目前認(rèn)為，VEGF受體2為調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂、血管形成、加強(qiáng)VEGF滲透性的主要受體。因此，抑制VEGF介導(dǎo)的血管形成，可抑制腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等。經(jīng)典的MTKI藥物有舒尼替尼（sunitinib）和索拉非尼（sorafenib）等［4］。

舒尼替尼是一種口服MTKI藥物，具有抗腫瘤和抗血管形成的作用，可選擇性抑制腫瘤細(xì)胞膜表面結(jié)合的VEGF受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體、kit等，從而抑制腫瘤新生血管的形成。一項(xiàng)臨床研究中，給予Ⅲ或Ⅳ期黑素瘤患者舒尼替尼口服，4例含kit基因突變的患者中1例獲得15個(gè)月完全緩解，2例分別獲得1個(gè)月、7個(gè)月部分緩解；6例含kit基因拷貝數(shù)增加或kit蛋白過(guò)表達(dá)的患者中，僅1 例獲得部分緩解［9］。

索拉非尼也是一種口服MTKI藥物，可抑制腫瘤增生，目前此藥物治療黑素瘤仍在Ⅰ～Ⅲ期臨床觀察中。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，予37例晚期黑素瘤患者索拉非尼口服，每次400 mg，每天2次，其中有7例進(jìn)入穩(wěn)定期，27例獲得部分緩解，無(wú)進(jìn)展生存期中位時(shí)間為 11 周［10］。Ott等［11］在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，給予轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者索拉非尼口服，每次400 mg，每天2次，治療后，沒(méi)有患者獲得完全緩解，僅有11%的患者獲得部分緩解或病情穩(wěn)定。研究均提示，索拉非尼單獨(dú)治療黑素瘤療效欠佳。

在一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)雙盲對(duì)照的臨床試驗(yàn)中［12］，選取101例未經(jīng)化療治療的晚期黑素瘤患者，試驗(yàn)組用達(dá)卡巴嗪（第1天1 000 mg/m2，每21天為1個(gè)療程，最多治療16個(gè)療程）聯(lián)合索拉非尼（每次400 mg，每天2次）治療，對(duì)照組用達(dá)卡巴嗪（劑量同前）聯(lián)合安慰劑治療。結(jié)果顯示，無(wú)進(jìn)展生存期中位時(shí)間試驗(yàn)組為21.1周，對(duì)照組為11.7周；部分緩解率試驗(yàn)組為24%，對(duì)照組為12%；總反應(yīng)率及部分緩解期兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療過(guò)程中，血液系統(tǒng)并發(fā)癥試驗(yàn)組較對(duì)照組多，發(fā)生率分別為51%和35%；4例試驗(yàn)組患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。但研究者認(rèn)為，其中3例是由于疾病進(jìn)展引起出血，并非藥物所致。

亦有文獻(xiàn)報(bào)道，索拉非尼聯(lián)合替莫唑胺（temozolomide）治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤，聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療晚期黑素瘤，可獲更好療效［10］。

4 NRTK和NRTK抑制劑

NRTK屬于一大組細(xì)胞溶質(zhì)蛋白，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、代謝、遷移及生存等。NRTK催化ATP磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)化為酪氨酸殘基，啟動(dòng)下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起細(xì)胞增殖、分化等。NRTK參與多種腫瘤病理生理過(guò)程，為腫瘤靶向治療提供新方向。經(jīng)典的NRTK抑制劑包括甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesilate），達(dá)沙替尼（dasatinib）等。

甲磺酸伊馬替尼，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制ATP結(jié)合位點(diǎn)，選擇性阻斷c-kit、PDGFR等基因表達(dá)。甲磺酸伊馬替尼主要針對(duì)含kit基因突變或拷貝數(shù)增加的黑素瘤患者。

一項(xiàng)Ⅱ期單組開(kāi)放性臨床試驗(yàn)中［13］，給予43例含c-kit基因異常的轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者伊馬替尼治療，每次400 mg，每天1次，其中15例患者后加量至每天800 mg，隨訪中位時(shí)間為12個(gè)月。經(jīng)治療，無(wú)進(jìn)展生存期中位時(shí)間為3.5個(gè)月，其中36.6%的患者達(dá)到6個(gè)月；53.5%的患者疾病得到控制。值得注意的是，10例獲得部分緩解的患者中9例存在kit基因11號(hào)或13號(hào)外顯子突變。結(jié)果顯示，伊馬替尼在治療c-kit基因異常的轉(zhuǎn)移性黑素瘤療效尚可，總有效率達(dá)到23.3%；針對(duì)存在kit基因11號(hào)或13號(hào)外顯子突變的患者，可能會(huì)獲得更大臨床收益。

另一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)［14］，選擇含c-kit基因突變或拷貝數(shù)增加的黏膜、肢端等黑素瘤患者24例，予伊馬替尼口服，每天400 mg或800 mg（無(wú)其他藥物治療史）。隨訪中位時(shí)間為10.6個(gè)月，總有效率為29%，不同類(lèi)型黑素瘤對(duì)治療反應(yīng)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；疾病總控制率為50%，含基因突變患者的疾病控制率顯著高于基因拷貝數(shù)增加的患者。研究提示，伊馬替尼對(duì)含c-kit基因突變的患者可能更有效。

達(dá)沙替尼參與多種實(shí)體瘤的血管形成及維持過(guò)程，可使腫瘤血管形成模式正?；?，改善腫瘤間質(zhì)內(nèi)缺氧、酸中毒等內(nèi)環(huán)境［4］。一項(xiàng)Ⅱ期多中心單組臨床試驗(yàn)，選擇Ⅲ～Ⅳ期黑素瘤患者39例，給予達(dá)沙替尼口服，每次100 mg，每天2次，因藥物不良反應(yīng)，后減量至每天2次，每次70 mg；每8周評(píng)估1次療效。結(jié)果顯示，2例患者分別獲得64周和24周的部分緩解；3例患者分別獲得136周、64周和28周的輕度緩解。治療后，無(wú)進(jìn)展生存期中位時(shí)間為8周，13%患者無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)6個(gè)月。1例含c-kit基因13號(hào)外顯子突變患者，治療后獲得部分緩解；然而，1例含11號(hào)外顯子突變患者，治療后腫瘤仍有進(jìn)展［15］。研究提示，達(dá)沙替尼在治療晚期黑素瘤中療效欠佳，無(wú)進(jìn)展生存期較短，不良反應(yīng)較常見(jiàn)；療效是否與c-kit突變類(lèi)型相關(guān)尚待進(jìn)一步研究。

一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)用達(dá)沙替尼聯(lián)合達(dá)卡巴嗪治療29例轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者，因藥物不良反應(yīng)，達(dá)沙替尼予每次70 mg，每天2次，達(dá)卡巴嗪予每天1 000 mg/m2。治療后總有效率13.8%，臨床獲益率72.4%；20.7%患者無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)6個(gè)月，12個(gè)月總生存期為34.5%。較既往研究結(jié)果，沙替尼聯(lián)合達(dá)卡巴嗪治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤療效較滿意［16］。

5 TKI的不良反應(yīng)

臨床中，TKI常見(jiàn)不良的反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、骨骼關(guān)節(jié)不適、疲勞、出血、水腫、手足綜合征、脫發(fā)、脫毛、黏膜炎、高血壓、心臟毒性、甲狀腺功能減退、肝轉(zhuǎn)氨酶升高、血液系統(tǒng)毒性等。降低劑量可緩解部分不良反應(yīng)。如出現(xiàn)手足綜合征、疲勞、肝毒性、心臟毒性等癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)依據(jù)患者個(gè)體情況減藥甚至停藥［17］。

6 結(jié)語(yǔ)

TKI在黑素瘤治療中應(yīng)用較廣，尚處于Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，主要針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者，且療效各有不同；單獨(dú)用藥療效欠佳，部分TKI聯(lián)合其他化療藥物可獲得較滿意的療效。隨著黑素瘤發(fā)病分子機(jī)制的深入研究，會(huì)有更多的TKI應(yīng)用于黑素瘤的臨床治療，為靶向藥物的研究和臨床應(yīng)用提供經(jīng)驗(yàn)。

［1］Dahl C,Guldberg P.The genome and epigenome of malignant melanoma［J］.APMIS,2007,115（10）:1161-1176.

［2］Curtin JA,Fridlyand J,Kageshita T,et al.Distinct sets of genetic alterations in melanoma ［J］.N Engl J Med,2005,353 （20）:2135-2147.

［3］Yun J,Lee J,Jang J,et al.KIT amplification and gene mutations in acral/mucosal melanoma in Korea ［J］.APMIS,2011,119（6）:330-335.

［4］Natoli C,Perrucci B,Perrotti F,et al.Tyrosine kinase inhibitors［J］.Curr Cancer Drug Targets,2010,10（5）:462-483.

［5］Patel SP,Kim KB,Papadopoulos NE,et al.A phase II study of gefitinib in patients with metastatic melanoma ［J］.Melanoma Res,2011,21（4）:357-363.

［6］Schicher N,Paulitschke V,Swoboda A,et al.Erlotinib and bevacizumab have synergistic activity against melanoma［J］.Clin Cancer Res,2009,15（10）:3495-3502.

［7］Settleman J.A therapeutic opportunity in melanoma:ErbB4 makes a mark on skin［J］.Cancer Cell,2009,16（4）:278-279.

［8］Djerf Severinsson EA,Trinks C,Gréen H,et al.The pan-ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor canertinib promotes apoptosis of malignant melanomain vitroand displays anti-tumor activity in vivo［J］.Biochem Biophys Res Commun,2011,414（3）:563-568.

［9］Minor DR,Kashani-Sabet M,Garrido M,et al.Sunitinib therapy for melanoma patients with KIT mutations ［J］.Clin Cancer Res,2012,18（5）:1457-1463.

［10］Mangana J,Levesque MP,Karpova MB,et al.Sorafenib in melanoma ［J］.Expert Opin Investig Drugs,2012,21 （4）:557-568.

［11］Ott PA,Hamilton A,Min C,et al.A phase II trial of sorafenib in metastatic melanoma with tissue correlates ［J/OL］.PLoS One,2010,5 （12）:e15588 ［2010-12-29］.http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0015588.

［12］McDermott DF,Sosman JA,Gonzalez R,et al.Double-blind randomized phaseⅡstudy of the combination of sorafenib and dacarbazine in patients with advanced melanoma:a report from the 11715 Study Group［J］.J Clin Oncol,2008,26（13）:2178-2185.

［13］Guo J,Si L,Kong Y,et al.Phase II,open-label,single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification［J］.J Clin Oncol,2011,29（21）:2904-2909.

［14］Hodi FS,Corless CL,Giobbie-Hurder A,et al.Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal,acral,and chronically sun-damaged skin［J］.J Clin Oncol,2013,31（26）:3182-3190.

［15］Kluger HM,Dudek AZ,McCann C,et al.A phase 2 trial of dasatinib in advanced melanoma ［J］.Cancer,2011,117 （10）:2202-2208.

［16］Algazi AP,Weber JS,Andrews SC,et al.Phase I clinical trial of theSrcinhibitordasatinib with dacarbazine in metastatic melanoma［J］.Br J Cancer,2012,106（1）:85-91.

［17］Joensuu H,Trent JC,Reichardt P.Practical management of tyrosine kinase inhibitor-associated side effects in GIST ［J］.Cancer Treat Rev,2011,37（1）:75-88.

《中國(guó)皮膚科學(xué)史》出版暨籌建“中國(guó)皮膚科博物館”啟事

一、《中國(guó)皮膚科學(xué)史》2014年出版發(fā)行。該書(shū)由陳洪鐸、廖萬(wàn)清、張學(xué)軍策劃，馬振友、張建中、鄭懷林主編，國(guó)內(nèi)外200余名知名專(zhuān)家共同編輯完成，文圖并茂，史料翔實(shí)，是大型皮膚科史書(shū)。定價(jià)800元。

二、籌建集皮膚科史、科研、教學(xué)、書(shū)庫(kù)于一體的“中國(guó)皮膚科博物館”。這是一項(xiàng)功在當(dāng)代、利在千秋的系統(tǒng)工程。為保護(hù)中國(guó)皮膚科珍貴文物，特向全國(guó)征集皮膚科文獻(xiàn)、儀器、器械、教具、蠟?zāi)?、影像等文物，?duì)捐獻(xiàn)、聯(lián)展的人士將贈(zèng)送《中國(guó)皮膚科學(xué)史》，對(duì)重大貢獻(xiàn)者勒石記功。

三、郵購(gòu)《皮膚美容化妝品制劑手冊(cè)》二版（78元），《國(guó)際皮膚病分類(lèi)與名稱(chēng)》（766元），《最新皮膚科藥物手冊(cè)》（88元）。舉辦全國(guó)皮膚美容化妝品制劑班。

四、發(fā)布皮膚科、美容原料藥、圖書(shū)郵購(gòu)信息，資料備索。轉(zhuǎn)讓馬振友發(fā)明的生發(fā)和養(yǎng)發(fā)外用藥國(guó)家專(zhuān)利（201210387061.9）。聯(lián)系單位及人員：馬振友皮膚病研究所馬振友、蘇榮彪，QQ386966727；手機(jī)13379033002；電話：029-62682729，4000981899，0435-4222180。

Tyrosine kinase inhibitors in molecular targeted therapy of malignant melanoma

Zhou Lu,Chen Hao*,Sun Jianfang.*Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College;Jiangsu Key Laboratory of Molecular Biology for Skin Diseases and STIs,Nanjing 210042,China

Malignant melanoma is a heterologous tumor,and abnormalities in different genes and signal transduction pathways may result in malignant melanoma at different body sites and of different histopathological types.Development and clinical application of drugs targeting abnormal genes and signaling pathways provide new options for individualized treatment of patients with advanced melanoma.Acral melanoma is the most common type of melanoma in Chinese population,and c-kit gene is the most common abnormal gene in acral melanoma.There have been manyin vitrostudies and clinical observations on tyrosine kinase inhibitors （TKIs） targeting the c-kit gene for the treatment of patients with advanced melanoma.This review mainly introduces pharmacologic actions of 3 types of TKIs,including receptor TKIs,multitargeted TKIs and nonreceptor TKIs,as well as domestic and international advances in melanoma therapy and common adverse reactions to TKIs.

Melanoma;Tyrphostins;Molecular targeted therapy

s:Chen Hao,Email:ch76ch@163.com;Sun Jianfang,Email:sunjf57@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.03.011

國(guó)家自然科學(xué)基金（81102067）；江蘇省自然科學(xué)基金（BK20131063）

210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所，江蘇省皮膚病與性病分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室［周璐（現(xiàn)在青島大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，266000）、陳浩、孫建方］

陳浩，Email：ch76ch@163.com；孫建方，Email：sunjf57@163.com

本文主要縮寫(xiě)：MAPK：絲裂原活化蛋白激酶，TKI：酪氨酸激酶抑制劑，RTK：受體酪氨酸激酶，NRTK：非受體酪氨酸激酶，HER：人表皮生長(zhǎng)因子受體，MTKI：多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

2014-04-29）