馬燦燦，閆艷梅，鄭品軒，劉 琪

(遵義醫(yī)學院附屬口腔醫(yī)院牙周科，貴州 遵義 563000)

抵抗素在糖尿病與牙周炎中作用的研究進展

馬燦燦，閆艷梅，鄭品軒，劉 琪

(遵義醫(yī)學院附屬口腔醫(yī)院牙周科，貴州 遵義 563000)

抵抗素是近年來發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細胞因子，由脂肪細胞及免疫炎癥系統(tǒng)中多種細胞大量分泌。抵抗素最初認為能促進胰島素抵抗，越來越多的研究認為抵抗素參與炎癥反應過程，它在胰島素抵抗，牙周炎等炎癥性疾病中起重要作用，并逐漸得到人們的重視。

抵抗素；糖尿??；牙周炎

隨著現(xiàn)代社會的發(fā)展和人們生活水平的提高，人們對生活質量和口腔疾病的關注也越來越多，尤其是糖尿病和牙周炎。糖尿病是由胰島素分泌缺陷，敏感性降低或二者結合導致的慢性高血糖，并且隨后會出現(xiàn)急慢性并發(fā)癥的一類疾病[1]；牙周炎是由牙菌斑生物膜引起的牙周組織感染性疾病，牙周支持組織的破壞在糖尿病患者中普遍存在[2]。糖尿病與牙周炎之間的雙向關系也被人們接受。抵抗素主要由脂肪細胞分泌，在糖尿病與牙周炎等慢性疾病中起作用。本文就抵抗素在糖尿病與牙周炎中的作用做一綜述。

1 糖尿病與牙周炎的雙向關系

糖尿病和牙周炎都是慢性疾病，糖尿病是患牙周炎的危險因素，牙周炎則能大大影響糖尿病患者的血糖控制及糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展。

1.1 糖尿病對牙周炎的影響 Rajhans等[3]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者中86.8%有牙周疾病，并且牙周病的嚴重程度與年齡、糖尿病病程呈正相關。糖尿病延長了炎癥反應，并通過腫瘤壞死因子抑制正常骨調節(jié)分化和修復過程導致破骨細胞產生而引起或加重牙周炎。美國糖尿病協(xié)會報道，未治療的糖尿病患者(連續(xù)三次葡萄糖讀數(shù)在200 mg/dl)易伴有感染、傷口不愈合、恢復時間長等癥狀。最近有學者提出白細胞端粒長度縮短可能代表一種新的生物通路，能夠解釋糖尿病患者牙周炎患病率較高，以及牙周炎作為糖尿病并發(fā)癥的原因[4]。糖尿病的根本危害在于其各種并發(fā)癥，因此，研究糖尿病并發(fā)癥的產生機制具有重要的意義。經典的糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機制包括多元醇途徑、糖基化終末產物(AGEs)途徑和氧化應激途徑。

1.1.1 Polyol pathway多元醇途徑 根據此理論[5]，血糖轉變?yōu)樯嚼娲际怯捎谌┨沁€原酶的激活，而醛糖還原酶在幾乎所有糖尿病并發(fā)癥中都被認為是一種有毒物質。

1.1.2 糖基化終末產物(AGEs)途徑 第二種理論提出血糖與蛋白，脂類，核酸的結合使AGEs水平升高并且改變它們的功能。因此，葡萄糖與血紅蛋白、膠原、白蛋白的結合并且通過組織器官(腎、神經系統(tǒng)、脈管系統(tǒng)或視網膜以及其他組織)中AGEs的沉積導致其并發(fā)癥。AGEs與其細胞受體RAGEs結合，AGEs可以沉積于單核細胞或多形核白細胞中，抑制它們的趨化性和吞噬作用，并使G-厭氧菌增加，可以作為解釋糖尿病患者牙周炎的高流行性和嚴重性的理由[6]。AGEs刺激的巨噬細胞和多形核白細胞對菌斑生物膜形成過程的高反應性，釋放更多可溶性介質和細胞因子造成糖尿病伴牙周炎患者牙連結組織的更大程度的破壞。

1.1.3 氧化應激途徑 糖尿病患者長期處于炎癥及高血糖狀態(tài)引起細胞內活性氧簇(Reactive Oxygen Species，ROS)積累，對牙周局部組織可產生直接損傷作用，同時改變細胞信號通路，引起牙周組織對微生物的免疫炎癥反應級聯(lián)放大，導致牙周軟硬組織的破壞并削弱其修復愈合能力[7-8]。

1.2 牙周炎對糖尿病的影響 牙周炎對糖尿病的代謝狀態(tài)有明顯的影響，患有牙周炎的糖尿病患者的血糖控制風險可增高6倍[9]。炎癥能嚴重破壞糖尿病患者的代謝，對牙周病進行治療并減輕口腔炎癥都對糖尿病的控制有一定幫助。慢性炎癥會降低胰島素敏感，葡萄糖代謝而影響糖尿病的發(fā)展。TNF-α與其受體結合后將以時間依賴和劑量依賴的方式誘導胰島β細胞凋亡[10]。TNF-α及IL-6可增強脂肪細胞溶解釋放游離脂肪酸(Free fatty acid，F(xiàn)FA)，F(xiàn)FA既可導致細胞凋亡，也可影響其功能而降低非糖尿病肥胖者葡萄糖刺激的胰島素分泌[11]。從1990年開始，就已經對糖尿病患者牙周炎治療和改善血糖控制之間聯(lián)系展開調查。Kiran等[12]表明，干預治療組牙周治療后餐后2 h血糖相對于之前有明顯降低。Iwamoto等[13]指出：2型糖尿病患者牙周治療能有效地改善代謝能力。細胞核受體過氧化物酶增殖物激活受體(Peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ)在調節(jié)脂肪細胞功能和維持胰島素敏感性上很重要，IL-6及TNF-α通過下調PPARγ基因在3T3-L1脂肪細胞的表達而導致胰島素抵抗[14]。

2 抵抗素在糖尿病與牙周炎中的作用

2.1 抵抗素的產生及特點 抵抗素是2001年Steppan等[15]在研究胰島素增敏藥物噻唑烷二酮的作用機制時發(fā)現(xiàn)的，由3T3-L1脂肪細胞分泌的細胞因子，且能抑制胰島素信號轉導通路，從而抵抗胰島素作用而得名。它是二硫鍵連接的同型二聚體，其二聚體作用由一個半胱氨酸殘基完成，其余的10個半胱氨酸殘基可能參與分子內的二硫鍵連接，從而形成高度保守的多肽結構。目前為止，抵抗素受體及其信號通路尚未確定，它在人類疾病中的作用是復雜的，因為它的產生來源和蛋白質結構存在顯著的種間差異。人抵抗素主要來自循環(huán)系統(tǒng)和外周單核細胞產生；在嚙齒動物中抵抗素主要來源于白色脂肪組織。此外，人和嚙齒動物抵抗素氨基酸只有59%的同一性[16]。

2.2 抵抗素在糖尿病與牙周炎的關系中的作用

2.2.1 改變宿主的免疫系統(tǒng) 牙周炎導致牙周支持組織破壞，宿主炎癥免疫系統(tǒng)能刺激中性粒細胞，單核細胞和巨噬細胞等各種免疫炎癥細胞滲透牙周組織，從而抵抗感染。免疫炎癥細胞和細胞因子能產生TNF-α、白介素、C反應蛋白、前列腺素和抵抗素等因子，不僅能引起自身組織的破壞，主要表現(xiàn)在牙周附著喪失、牙槽骨吸收；還能影響遠隔系統(tǒng)，并增高動脈粥樣硬化，低體重早產兒風險，增強胰島素抵抗。人體內抵抗素能與脂多糖競爭性的結合Toll樣受體4，進而調節(jié)自身的促炎作用。Devanoorkar等[17]發(fā)現(xiàn)，牙周炎組血清抵抗素水平和總白細胞數(shù)高于對照組，并且抵抗素水平和牙周袋深度密切相關，通過牙周基礎治療后抵抗素水平是降低的；脂聯(lián)素水平則是隨牙周炎嚴重程度降低的，變化沒有抵抗素明顯。雖然抵抗素最初認為能促進胰島素抵抗，但現(xiàn)在越來越多的研究發(fā)現(xiàn)它在炎癥過程中發(fā)揮重要作用。它能被促炎因子上調，但添加重組人抵抗素蛋白到人和鼠巨噬細胞中又反過來能增強TNF-α、IL-12等促炎因子的分泌。血漿抵抗素水平在某些病理、生理條件下與多種炎癥標志物有關。Swati等[18]發(fā)現(xiàn)，肥胖伴牙周炎和牙周炎組齦溝液和血清抵抗素水平相比健康組是明顯升高的，并與牙齦指數(shù)呈正相關，這一發(fā)現(xiàn)與Hiroshima等[19]之前發(fā)現(xiàn)的抵抗素水平在牙周炎患者中增高是一致的。核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3)炎癥體引起IL-1β的成熟和分泌，導致β細胞死亡或功能障礙，進一步加重慢性高血糖，導致糖尿病惡化[20]。抵抗素能誘導外周單核細胞分泌TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子。IL-1β、TNF-α、IL-6、OPG和RANKL因子可能調節(jié)牙周炎進展：IL-1β是具有誘導破骨細胞形成引起骨吸收的生物活性因子之一；RANKL可能與慢性牙周炎牙槽骨吸收相關，RANKL和OPG平衡的變化在慢性牙周炎骨吸收的分子機制中起重要調節(jié)作用。TNF-α、IL-6聯(lián)合去調節(jié)炎癥、胰島素敏感和葡萄糖代謝。IL-6能減少胰島素信號，促進脂肪酸氧化和肝C反應蛋白的釋放；TNF-α能增強IL-6的表達和脂肪細胞的脂解作用，從而聯(lián)合誘導胰島素抵抗。

2.2.2 抵抗素基因啟動子-420位點的GG等位基因 糖尿病和牙周疾病的發(fā)生都認為與遺傳相關[21]。目前為止并沒有研究證明糖尿病和牙周炎與任何特異性基因突變或缺失有關，因此被認為是多基因性遺傳病。抵抗素基因啟動子-420位點的GG等位基因與抵抗素水平升高和牙周炎炎癥明顯相關，而CC等位基因則與牙周健康有關[18]。GG等位基因與糖尿病易感性增高有關，它可能通過活化抵抗素基因轉錄過程而增加抵抗素表達，進而降低胰島素敏感性[22]。GG等位基因組患者血漿抵抗素含量比CC組高，且更易發(fā)生糖耐量異常，進而加重糖尿??；纖維化程度更重；而CC組則有比較高的胰島素分泌能力[23]。因此認為，血清抵抗素水平和抵抗素基因啟動子-420位點的GG等位基因在牙周炎和糖尿病的關系中起到一定作用?；蛞蛩卦谶@兩種疾病的易感性中明顯扮演了重要角色。

2.2.3 誘發(fā)胰島素抵抗，破壞葡萄糖耐受 誘導大鼠肥胖和胰島素抵抗發(fā)現(xiàn)抵抗素在體內表達增加，血糖水平與抵抗素基因表達呈顯著正相關，長期接觸抵抗素會影響葡萄糖進入細胞從而抵消胰島素作用。未治療的2型糖尿病患者抵抗素水平高于治療組，抵抗素通過破壞胰島素作用而對機體代謝產生影響，尤其對肝臟。Pischon等[24]重組鼠體內抵抗素則可以破壞葡萄糖耐受和胰島素作用。在食源性胰島素抵抗的鼠體內降低抵抗素水平則可以完全逆轉肝臟的胰島素抵抗。抵抗素通過調節(jié)腺病毒基因而過度表達導致葡萄糖耐受受損，高胰島素血癥和酯血癥，這些疾病的發(fā)生與骨骼肌，肝臟和脂肪組織中的胰島素信號受損有關。雖然抵抗素的這種作用最初是在鼠身上鑒定出來，但如今在人身上已經發(fā)現(xiàn)。Rajala等[25]通過誘導大鼠產生胰島素抵抗，中和抵抗素作用能增強胰島素敏感性，在大鼠體內切斷抵抗素基因能減少糖異生進而降低空腹血糖水平。當大鼠抵抗素mRNA被抑制，抵抗素水平與胰島素，葡萄糖，脂類水平呈顯著正相關，只有對鼠進行瘦素治療并降低葡萄糖和胰島素水平，抵抗素mRNA和蛋白的表達才會受到抑制。脂肪抵抗素和血清抵抗素表達的升高是機體應對高胰島素血癥，防止機體因高血糖而產生變化。動物實驗中發(fā)現(xiàn)抵抗素始終是促進胰島素抵抗。然而，抵抗素在人體內平衡葡萄糖和調節(jié)胰島素敏感性中的作用是有爭議的。在抵抗素的營養(yǎng)調控和基因表達的改變中，胰島素和葡萄糖在其中起到一定作用。

2.2.4 反饋調節(jié)脂肪的生成 抵抗素抑制脂肪細胞的分化，可能對脂肪的生成起到反饋調節(jié)作用。在肥胖患者的脂肪組織中能觀察到巨噬細胞聚集，高水平的促炎因子和激活的炎癥信號通路，炎性單核細胞通過循環(huán)遷移到脂肪組織，加速巨噬細胞的聚集。肝臟發(fā)生胰島素抵抗時，一方面糖脂代謝異常，糖異生和肝糖輸出增加，肝臟脂質含量升高，引發(fā)高血脂、空腹高血糖和高胰島素血癥，誘發(fā)2型糖尿??；另一方面，胰島素信號通路受阻，胰島素受體底物絲氨酸位點磷酸化增加，而酪氨酸磷酸化下降，影響PI3K/Akt信號通路，降低胰島素對葡萄糖的利用、儲存功能，加重肝胰島素抵抗，進而能加重糖尿病的發(fā)生、發(fā)展，并通過多種途徑影響牙周炎。

3 結語

有人證實糖尿病與牙周炎之間的內在聯(lián)系對糖尿病患者與其專科醫(yī)生，以及牙周病患者與其口腔醫(yī)生之間的交流是十分重要的。兩種疾病間的聯(lián)系已經成為事實，但是仍然需要針對臨床意義進行足夠的調查研究。在糖尿病與牙周炎互相影響的機制中，抵抗素或許起到了一定作用。慢性炎癥會降低胰島素敏感，牙周炎患者中抵抗素是升高的，并且抵抗素在胰島素抵抗中有重要作用，因此能增加發(fā)生糖尿病的風險。Gokhale等[26]用ELISA方法檢測患者齦溝液中抵抗素水平，發(fā)現(xiàn)各組之間抵抗素水平明顯不同：牙周炎伴2型糖尿病組比牙周炎和2型糖尿病組抵抗素水平都是明顯升高的。抵抗素水平與牙齦指數(shù)、牙周袋深度、牙周指數(shù)、隨機血糖指數(shù)和糖化血紅蛋白相關，并且與牙周袋深度和糖化血紅蛋白含量呈正相關。牙周炎患者齦溝液中抵抗素水平的升高可能與齦紫單胞菌脂多糖誘導抵抗素并通過中性粒細胞釋放有關[27]。對抵抗素結構、作用以及在糖尿病和牙周炎的關系中作用的了解，對這兩種疾病的發(fā)展提供新的理論基礎、外源性抵抗素干預，可能對疾病的治療有一定作用。臨床醫(yī)生應當牢記兩種疾病同時存在的可能性，以便對其進行早期診斷、早期治療。對于兩種疾病的高度流行性和潛在嚴重影響，內科醫(yī)生應首先鼓勵他們的患者有規(guī)律的拜訪口腔醫(yī)生，以便控制有害因素。同樣的，應該重視損害的糖代謝控制和糖尿病會影響口腔衛(wèi)生以及牙周疾病的嚴重性。口腔醫(yī)生對牙周炎患者進行牙周治療，則會改善葡萄糖的代謝，緩解糖尿病病情，提高患者的生活質量。

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Research progress of resistin in diabetes mellitus and periodontitis.

MA Can-can,YAN Yan-mei,ZHENG Pin-xuan,LIU Qi.Department of Periodontal Disease,the Affiliated Stomatology Hospital of Zunyi Medical College, Zunyi 563003,Guizhou,CHINA

Resistin is a recently discovered adipocytokines that is mainly produced by adipocytes in abundance by various cells of the immunoinflammatory system.Resistin was firstly postulated to contribute to insulin resistance.Then more and more evidences indicate that it may also be involved in the inflammatory process.Therefore,it plays an important role in insulin resistance,periodontitis and other inflammatory diseases,and thus gradually attracts people's attention.

Resistin;Diabetes mellitus;Periodontitis

R587.1

A

1003—6350（2015）17—2565—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.17.0928

2015-01-26)

國家自然科學基金(編號：81360168)

劉 琪。E-mail：liuqi1964@hotmail.com