杜義敏 程月紅

·綜述與講座·

雙相情感障礙復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

杜義敏 程月紅

雙相情感障礙;復(fù)發(fā);風(fēng)險(xiǎn)因素

雙相情感障礙(bipolar disorder，BPD)是以情感或心境異常改變?yōu)橹饕卣鞯囊唤M精神障礙，伴有與異常心境相適應(yīng)的認(rèn)知、行為、心理生理以及人際關(guān)系方面的改變或紊亂，一般分為雙相Ⅰ型、雙相Ⅱ型、混合型、快速循環(huán)型等。其終生患病率為2.6%～7.8%［1］，約占精神科情感障礙的50%。雙相障礙病程復(fù)雜，社會(huì)功能殘疾和自殘、自殺率相對(duì)較高，復(fù)發(fā)率高達(dá)90%［1］，不僅患者痛苦，也給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。因此，預(yù)防或延緩雙相障礙的復(fù)發(fā)是我們研究的焦點(diǎn)。本文就雙相情感障礙復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素研究進(jìn)展加以綜述。

1 藥物影響因素

1.1 藥物選擇治療雙相障礙的藥物大致可分為心境穩(wěn)定劑、非典型抗精神病藥物和抗抑郁藥物，無論雙相障礙屬于哪種臨床亞型，心境穩(wěn)定劑是核心的治療藥物。該類藥物對(duì)躁狂或抑郁發(fā)作具有治療和預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，且減少躁狂或抑郁轉(zhuǎn)相，從而降低循環(huán)發(fā)作。目前，公認(rèn)的心境穩(wěn)定劑有鋰鹽、丙戊酸鹽和卡馬西平等［2］。另外，拉莫三嗪、加巴噴丁等一些抗癲癇藥，以及氯氮平、利培酮、奧氮平和喹硫平等非典型抗精神病藥也具有心境穩(wěn)定劑的作用［3］。有研究認(rèn)為非典型抗精神病藥物是潛在的心境穩(wěn)定劑，對(duì)躁狂和抑郁均有效，一般認(rèn)為氯氮平、奧氮平抗躁狂作用優(yōu)于抗抑郁作用［4］。通過研究表明，長期應(yīng)用非典型抗精神病藥物可有效的防止這類疾病復(fù)發(fā)［2-4］。

1.2 藥物聯(lián)合治療一項(xiàng)處方調(diào)查的結(jié)果顯示，許多雙相障礙的患者都采用了長期而規(guī)律的聯(lián)合治療方案，方案中最常見的是鋰鹽聯(lián)用抗精神病藥物［5］。另一項(xiàng)長期使用鋰鹽的研究中，76%的雙相障礙患者在鋰鹽治療之前，曾使用過抗精神病藥物;30%的患者在鋰鹽維持治療期合并了抗精神病藥物。同樣的研究者發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定至少1年以上的雙相障礙門診患者，70%的患者一直維持抗精神病藥治療［5］。在雙相障礙的維持治療中，抗精神病藥物使用如此普遍，其效果尚無充足的證據(jù)。Peselow等［5］對(duì)無對(duì)照組的臨床個(gè)案報(bào)道作了回顧性分析，評(píng)價(jià)聯(lián)合治療和單用鋰鹽治療雙相障礙患者的預(yù)防作用有無差異。應(yīng)用鋰鹽預(yù)防治療出現(xiàn)躁狂復(fù)發(fā)的患者，分別合用了抗精神病藥、卡馬西平或苯二氮類藥物?？咕癫∷幬锖喜圎}治療組預(yù)防躁狂復(fù)發(fā)優(yōu)于另外2組，前者復(fù)發(fā)率為6.3%，而后2組分別為23.1%、28.6%。但前者抑郁的復(fù)發(fā)率為37.5%，后兩組分別為7.7%、14.5%。3組治療期間，5年總體緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);單用鋰鹽治療出現(xiàn)抑郁復(fù)發(fā)的患者分別合用了三環(huán)類抗抑郁劑、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)或氟西汀等藥物;單胺氧化酶抑制劑合并鋰鹽治療組，5年緩解率最高(46.2%);單用鋰鹽維持治療組的患者，1年內(nèi)的緩解率為83%，第3年則減至52%，5年后只有37%的患者免于復(fù)發(fā)。丙戊酸鹽作為心境穩(wěn)定劑在雙相障礙的維持期應(yīng)用也非常廣泛，Paholpak［6］等對(duì)符合雙相Ⅰ型的患者進(jìn)行了回顧性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示雙相Ⅰ型無論單用丙戊酸鈉還是聯(lián)合其他抗精神病藥物維持治療，在33個(gè)月里依然每年有21%的患者或者2.2次·100人-1·月-1無論何種形式的復(fù)發(fā)。Suppes等［7］研究了喹硫平合并鋰鹽或雙丙戊酸對(duì)雙相Ⅰ型復(fù)發(fā)的影響，結(jié)果顯示喹硫平合并鋰鹽或雙丙戊酸對(duì)于復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著性差異，不論是躁狂或抑郁發(fā)作。對(duì)于躁狂發(fā)作來說，安慰劑合并鋰鹽比合并雙丙戊酸復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)要明顯增高。

Littlejohn等［8］采用生活事件評(píng)定量表(life chart)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，18例雙相障礙患者在長效抗精神病藥維持治療期間，躁狂或抑郁復(fù)發(fā)次數(shù)均減少，而且躁狂、抑郁及混合型雙相障礙患者的住院治療時(shí)間均顯著縮短。在本項(xiàng)研究中，最常使用的長效針劑是氟奮乃靜癸酸酯，依次為氟哌啶醇癸酸酯、哌普嗪棕櫚酸酯、氯哌噻噸(zuclopenthix ol)癸酸酯。

1.3 藥物療程雙相障礙是一種以循環(huán)性反復(fù)發(fā)作的慢性疾?。?］，在臨床實(shí)踐中，維持治療的療程不足和劑量不足問題較為普遍，往往導(dǎo)致患者反復(fù)發(fā)作，病情遷延而影響痊愈。我們的治療目標(biāo)是在解決急性期癥狀以外，還必須長期維持治療，防止疾病復(fù)發(fā)，恢復(fù)社會(huì)功能［10］。Baldessarini等［11］采用對(duì)照研究來分析迅速停藥者(界定時(shí)間為1～7 d)及逐步停藥者(界定為連續(xù)用藥時(shí)間≥14 d)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其隨訪平均時(shí)間為2.8年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者癥狀消失后迅速中斷藥物與早期疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是一致的。Altshuler等［12］的研究亦支持這一觀點(diǎn)。Yazici等［13］研究了32例應(yīng)用鋰鹽至少5年而且療效非常明確的雙相障礙患者，根據(jù)協(xié)議停用鋰鹽，結(jié)果第1周復(fù)發(fā)率7%，1個(gè)月復(fù)發(fā)率32%，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率62%，在隨訪9年內(nèi)復(fù)發(fā)率為81%。即使達(dá)到痊愈的雙相障礙患者在終止鋰鹽治療后仍有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

在84例雙相障礙受試者的研究中，通過應(yīng)用抗抑郁藥物雙相抑郁緩解，并且在隨后的1年中應(yīng)用心境穩(wěn)定劑治療。研究者將他們分為2組，一組患者(43例)在癥狀緩解6個(gè)月后停用抗抑郁藥物(Ⅰ組)，繼續(xù)應(yīng)用心境穩(wěn)定劑;另一組(41例)患者在6個(gè)月后持續(xù)應(yīng)用抗抑郁藥物(Ⅱ組)，比較2組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在隨后的1年中Ⅰ組患者從情緒穩(wěn)定到再次抑郁發(fā)作較對(duì)照組明顯縮短。經(jīng)過1年的評(píng)估，停用抗抑郁藥物70%的患者經(jīng)歷了1次抑郁復(fù)發(fā)，而對(duì)照組為僅為36%。在84例受試者中15例(18%)經(jīng)歷了1次躁狂發(fā)作，僅有6例受試者在躁狂復(fù)發(fā)時(shí)應(yīng)用了抗抑郁藥物。此項(xiàng)研究表明，在雙相障礙抑郁的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與癥狀緩解后不久停用抗抑郁劑密切相關(guān)，而躁狂發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)與應(yīng)用抗抑郁藥物的關(guān)系則不明顯。因此，維持抗抑郁藥物治療聯(lián)合心境穩(wěn)定劑可以使部分患者保持情緒穩(wěn)定。由此可見，選擇何種藥物治療以及堅(jiān)持服藥和服藥的依從性對(duì)疾病的復(fù)發(fā)均有重要的影響。

2 初次發(fā)病年齡和前期診斷

2.1 初次發(fā)病年齡雙相障礙初次發(fā)病年齡多在13～19歲，為青春前期或成年早期。在一些小樣本的回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)就診的成年人中，其初次發(fā)病年齡越小，疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)就越高。Post等［14］通過對(duì)529例符合DSM-Ⅳ的門診患者進(jìn)行1年的隨訪發(fā)現(xiàn):其中50%的患者其發(fā)病年齡處于兒童期(＜13歲)或青春期。相對(duì)于成年人發(fā)病來說，早年發(fā)病的抑郁和躁狂嚴(yán)重程度、發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間等方面明顯高于成年人。雙相障礙反復(fù)發(fā)作形成慢性期后，患者的社會(huì)功能損害逐漸加重。有研究認(rèn)為初次發(fā)病年齡是預(yù)測(cè)雙相障礙復(fù)發(fā)因素中重要變量，這有待于進(jìn)一步研究［14］。

2.2 前期診斷Goossens等［10］研究發(fā)現(xiàn)有28%的患者不能從前驅(qū)癥狀識(shí)別躁狂的復(fù)發(fā)，同樣也有28%的患者不能通過前驅(qū)癥狀識(shí)別抑郁發(fā)作，有10%的患者對(duì)二者均不能識(shí)別。這就提示前驅(qū)癥狀與疾病復(fù)發(fā)有顯著相關(guān)性，應(yīng)當(dāng)早期識(shí)別雙相障礙的前驅(qū)癥狀。

3 睡眠障礙

研究表明，睡眠節(jié)律的改變與雙相障礙的復(fù)發(fā)有著顯著的相關(guān)性［10］?？赡苁撬吆陀X醒的神經(jīng)生化調(diào)節(jié)與情感障礙發(fā)病機(jī)制的眾多假說之間神經(jīng)遞質(zhì)相互聯(lián)系。如降低動(dòng)物腦內(nèi)去甲腎上腺素會(huì)出現(xiàn)REM睡眠增加，提高腦內(nèi)去甲腎上腺素會(huì)出現(xiàn)REM睡眠減少。5-羥色胺是產(chǎn)生睡眠的重要遞質(zhì)，并與REM睡眠的發(fā)生有關(guān)。在臨床上雙相抑郁患者常出現(xiàn)過度睡眠，雖然增加了睡眠時(shí)間，但患者仍抱怨精力不能恢復(fù)，白天可能出現(xiàn)過度思睡或頻繁打盹。而在躁狂發(fā)作時(shí)出現(xiàn)入睡困難，每天晚上只睡2～3 h，但患者仍感到精力充沛。雙相障礙抑郁和躁狂交替發(fā)作時(shí)，失眠和白天睡眠增多也可以交替出現(xiàn)。Goossens等［10］通過對(duì)荷蘭5個(gè)精神科門診的111例診斷為雙相障礙的門診患者的研究發(fā)現(xiàn)，躁狂狀態(tài)時(shí)首先被識(shí)別的癥狀依次是精力水平(21%)、睡眠(17%)和社會(huì)功能(16%);而抑郁狀態(tài)時(shí)依次為思維(15%)、情緒穩(wěn)定性(12%)、精力水平(12%)、社會(huì)功能(11%)和睡眠(10%)。Sierra等［15］研究與該研究結(jié)果類似。通過對(duì)MEDLINE和EMBASE資料庫(1965～2006)的檢索顯示，抑郁最普遍的前驅(qū)癥狀為情緒變化、精神運(yùn)動(dòng)性癥狀和焦慮增加;躁狂時(shí)最頻繁的前驅(qū)癥狀分別為睡眠紊亂、精神病性癥狀和情緒波動(dòng)。睡眠障礙作為雙相障礙復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，還是發(fā)病的誘因值得探討。

4 物質(zhì)濫用

雙相障礙共病酒精濫用與疾病發(fā)展和預(yù)后往往呈正相關(guān)。Kessing［16］回顧20 350例雙相障礙研究發(fā)現(xiàn)，酒精對(duì)雙相障礙患者的病程和復(fù)發(fā)有一定風(fēng)險(xiǎn)。而Van Zaane等［17］采用前瞻性研究，評(píng)估雙相障礙患者應(yīng)用酒精(分為不飲酒、中度飲酒和過量飲酒)對(duì)疾病過程和結(jié)局的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)社會(huì)統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床參數(shù)方面3組無明顯差異。Perlis等［9］對(duì)1365例雙相障礙受試者應(yīng)用苯二氮類藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)會(huì)增加雙相障礙Ⅰ型和Ⅱ型患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

5 性別

據(jù)報(bào)道，雙相情感障礙發(fā)生率的性別比例接近1，女性因情感障礙尋求和接受治療的更為常見［18，19］。另外，在未使用心境穩(wěn)定劑的情況下過量使用抗抑郁劑治療，使一些女性患者發(fā)生了快速循環(huán)型障礙。近期發(fā)現(xiàn)，女性在快速循環(huán)型存在較高的患病率，在鋰鹽維持治療前和治療中，兩性的循環(huán)頻率相似［20］。女性存在妊娠期和產(chǎn)后這一特定時(shí)期，雙相障礙的復(fù)發(fā)幾率不同。研究顯示妊娠期雙相障礙的復(fù)發(fā)或惡化風(fēng)險(xiǎn)非常高。Viguera等［18］對(duì)84例符合DSM-Ⅳ的雙相障礙的孕婦進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)停藥治療與否其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是不同的?？偟膩碚f，71%的女性在孕期會(huì)復(fù)發(fā)1次，因此，對(duì)于這些女性來說，停藥治療比繼續(xù)應(yīng)用心境穩(wěn)定劑的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高2倍，而第1次復(fù)發(fā)的平均時(shí)間縮短4倍，突然停藥與緩慢停藥者的平均復(fù)發(fā)潛伏期縮短11倍，大多數(shù)復(fù)發(fā)為抑郁或混合發(fā)作(74%)，而且復(fù)發(fā)47%的人發(fā)生在前3個(gè)月內(nèi)。停止應(yīng)用心境穩(wěn)定劑，尤其是驟然停藥，在孕期會(huì)給雙相障礙帶來較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Marangell等［19］的研究則不支持這一觀點(diǎn)。他們發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)在妊娠女性與非妊娠女性之間是相同的，而產(chǎn)后的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與其他觀點(diǎn)一致。在美國，單相或雙相障礙成為主要的致殘?jiān)?。女性的圍絕經(jīng)期也會(huì)增加雙相障礙的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在女性，鋰鹽對(duì)快速循環(huán)患者效果不佳，輔助抗抑郁藥物可能需要聯(lián)用丙戊酸鹽或拉莫三嗪更有效［20］。

6 其他因素

還有研究顯示雙相障礙復(fù)發(fā)與季節(jié)［21］、家族史、生活事件家庭環(huán)境等多種因素有關(guān)。

綜上所述，雙相情感障礙復(fù)發(fā)與初次發(fā)病年齡、治療的充分性和依從性、物質(zhì)濫用、睡眠、性別、季節(jié)、家族史、生活事件、延誤首次治療及軀體疾病等風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)。此外，雙相情感障的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素與神經(jīng)生物因素，神經(jīng)內(nèi)分泌，神經(jīng)生理等方面也可能有關(guān)。

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050308河北省石家莊市第八醫(yī)院