孫嬋 鄭麗麗

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科 河南 鄭州 450001)

孤立性ACTH 缺乏癥(isolated ACTH deficiency，IAD)是一種罕見(jiàn)疾病，由日本的Steinberg 于1954年首次報(bào)道發(fā)現(xiàn)，確切發(fā)病率不詳。自1969年至1994年7月，日本報(bào)道了約300例，根據(jù)日本最近的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，IAD 每年的發(fā)病率是0.09/10 萬(wàn)人，每年的患病率1.91 每10 萬(wàn)人［1］。我國(guó)報(bào)道較少，僅有30 多例［2］，沒(méi)有相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查。但I(xiàn)AD 可能并非罕見(jiàn)，只是由于誤診、漏診率較高，臨床認(rèn)識(shí)不足所致。IAD 的特點(diǎn)是繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全(adrenal insufficiency，AI)，低或無(wú)皮質(zhì)醇產(chǎn)生，除了ACTH 低下，垂體其他激素分泌正?；蚨虝旱目赡嫘陨撸瑳](méi)有其他結(jié)構(gòu)性垂體缺陷［3］，并排除外源性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用以及垂體瘤術(shù)后所致的ACTH 缺乏。臨床分型包括成人孤立性ACTH 缺乏癥(adult isolated ACTH deficiency，AIAD)和先天性孤立性ACTH缺乏(congenital isolated ACTH deficiency，CIAD)。前者常見(jiàn)于中、老年人，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，目前研究顯示其發(fā)病與自身免疫關(guān)系密切，為垂體促腎上腺皮質(zhì)激素生成細(xì)胞選擇性破壞，ACTH 的產(chǎn)生及分泌減少?gòu)亩鴮?dǎo)致慢性繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退［4］。而后者是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，伴有家族遺傳性且病情嚴(yán)重［5］。

1 成人IAD(AIAD)

IAD 的具體發(fā)病機(jī)制并不明確，在成人，可能與垂體ACTH細(xì)胞的特異性自身免疫過(guò)程有關(guān)。

1.1 病變部位 AIAD 屬于繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退(AI)，區(qū)別于原發(fā)性AI，其病損部位位于下丘腦或者垂體，目前的研究結(jié)果傾向于垂體促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞選擇性損傷，導(dǎo)致ACTH 合成和釋放缺陷，有以下證據(jù)支持:①2例AIAD 組織學(xué)研究結(jié)果顯示垂體嗜堿性粒細(xì)胞完全缺乏，后來(lái)通過(guò)免疫染色技術(shù)證明這些是ACTH 及LPHs 來(lái)源的細(xì)胞。②Mori 等［6］也報(bào)道了1例IAD 患者的尸檢結(jié)果，免疫組化顯示在垂體，ACTH樣免疫反應(yīng)選擇性缺失，而對(duì)催乳素(PRL)、生長(zhǎng)激素(GH)、黃體生成素(LH)和促甲狀腺激素(TSH)的免疫反應(yīng)仍存在，而且在下丘腦室旁核也發(fā)現(xiàn)了CRH 免疫反應(yīng)陽(yáng)性細(xì)胞，證明下丘腦(CRH)細(xì)胞及垂體分泌其他激素的細(xì)胞正常。雖然大部分研究支持垂體的病變導(dǎo)致AIAD 發(fā)生，但是Yamamoto［7］在他的一項(xiàng)研究中指出，AIAD 患者對(duì)于CRH 刺激實(shí)驗(yàn)以及ITT實(shí)驗(yàn)(胰島素耐量實(shí)驗(yàn))，ACTH 的反應(yīng)是不同的，這與內(nèi)源性的CRH 缺乏是一致的，CRH 由下丘腦釋放，可直接作用于垂體促進(jìn)ACTH 釋放，而ITT 實(shí)驗(yàn)是以低血糖作為應(yīng)激反應(yīng)的刺激，刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，經(jīng)神經(jīng)途徑作用于下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸，有賴于整個(gè)軸系統(tǒng)功能的完整性。這個(gè)研究的結(jié)果表明下丘腦病變，CRH 釋放缺陷導(dǎo)致ACTH 減少也有可能是AIAD 的發(fā)病原因之一，并且有研究表明，具有調(diào)節(jié)垂體各種促激素功能的下丘腦被局限成許多各自獨(dú)立的區(qū)域，而在垂體許多產(chǎn)生不同促激素的細(xì)胞群的空間間隔卻很小，可以想象，一個(gè)灶性的下丘腦損傷可能比一個(gè)垂體本身的灶性損傷更容易造成某一種孤立的促激素缺乏。

1.2 病變性質(zhì)

1.2.1 自身免疫病因?qū)W 自身免疫病因在病變性質(zhì)中仍占主流，由Richtsmeier 等首先提出，主要是針對(duì)垂體促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞的特異性自身免疫過(guò)程介導(dǎo)了AIAD 的發(fā)生。有以下證據(jù)支持:①AIAD 可合并多種自身免疫性疾病，且在給予糖皮質(zhì)激素替代治療后得以緩解，最常見(jiàn)的為自身免疫性甲狀腺炎，包括橋本氏甲狀腺炎［3，8］、原發(fā)性甲狀腺功能減退、Graves’?。?］，其他的還有特發(fā)性血小板減少性紫癜［10］、全血細(xì)胞減少［11］、克羅恩氏病、重癥肌無(wú)力、1 型糖尿?。?2］、慢性萎縮性胃炎、惡性貧血［9］、局灶性節(jié)段性腎小球硬化［13］、白塞氏病、白癜風(fēng)［14］、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3 型［15］、多腺體自身免疫缺陷［16］，波蘭系列研究了176例不明原因的繼發(fā)性AI 患者，發(fā)現(xiàn)其中63%合并自身免疫性疾?。?7］。②AIAD 可能會(huì)出現(xiàn)在淋巴細(xì)胞性垂體炎(LYH)后，尤其是發(fā)生在圍產(chǎn)期婦女。在AIAD 及LYH 患者中都發(fā)現(xiàn)了抗垂體抗體的存在［18］，有報(bào)道顯示48%的AIAD 患者中抗垂體抗體陽(yáng)性，包括22－KDa 及49－KDa 的抗垂體抗體［12］，同樣，在LYH 以及AIAD 患者中還發(fā)現(xiàn)了類似的自身抗原［18］，說(shuō)明兩者可能都屬于自身免疫性垂體炎，并且AIAD 可能是LYH 的一種呈現(xiàn)方式［9］。

1.2.2 創(chuàng)傷 雖然創(chuàng)傷后ACTH 缺乏通常與其他的垂體激素缺陷相關(guān)聯(lián)，但是持久性［16］或短暫性［19］創(chuàng)傷后AIAD 也已被描述。具體機(jī)制并不明確，但似乎主要是垂體的損傷所致，國(guó)內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為頭顱外傷、自身免疫與空泡蝶鞍之間存在某種關(guān)系，推測(cè)創(chuàng)傷所致的促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞的微損傷以及暴露，觸發(fā)了機(jī)體的自身免疫過(guò)程和自身抗體產(chǎn)生，結(jié)局是促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞的破壞萎縮以及空泡蝶鞍的形成［20］，但是缺乏進(jìn)一步的論證及研究，并且這似乎無(wú)法解釋短暫可逆的創(chuàng)傷后AIAD，Yoshida 等［21］描述了1例繼發(fā)于創(chuàng)傷性腦損傷后的AIAD 患者，其孤立的ACTH 缺乏情況在創(chuàng)傷后9 個(gè)月自發(fā)性恢復(fù)，推測(cè)可能的損傷機(jī)制是繼發(fā)于血腫或水腫的顱內(nèi)壓升高產(chǎn)生壓迫、血管痙攣等原因，而恢復(fù)的機(jī)制可能是損傷的門靜脈再生，或者是顱內(nèi)壓迫解除，血管痙攣緩解等。除此之外，產(chǎn)傷或頭部損傷所造成的下丘腦病變也作為一個(gè)不常見(jiàn)的原因涉及該疾病的發(fā)?。?2］。

1.2.3 垂體缺血 分娩后腦垂體不完全梗死已被列為AIAD的主要病因之一［12］，并且有報(bào)道稱2 型糖尿?。?2］或高血壓［23］患者合并AIAD 后血糖、血壓恢復(fù)正常甚至偏低，糖尿病及高血壓皆為血管病變的高危因素，可能會(huì)影響垂體血流灌注從而引發(fā)AIAD。

1.2.4 放射治療腦腫瘤后 Miyauchi 等［24］描述了用于腦腫瘤的放射療法可能導(dǎo)致AIAD，考慮機(jī)制可能是該放射治療可誘導(dǎo)POMC 基因缺陷或是酶功能異常。

1.2.5 全垂體功能減退的某個(gè)階段 Carosi 等［25］報(bào)告說(shuō)，LYH 患者的垂體高度會(huì)逐漸減低，最終表現(xiàn)為空泡蝶鞍，患者最初的垂體影像學(xué)可能是正常的［9］，因此猜想垂體功能減退是一個(gè)逐漸發(fā)生的過(guò)程，早期的時(shí)候可能并不會(huì)涉及所有激素缺乏，而是孤立的某種激素缺乏，而垂體功能減退的出現(xiàn)也并不總是遵循經(jīng)典的順序(GH →FSH/LH →TSH →ACTH)［26］，因此AIAD 可能只是某種原因引起的垂體功能減退的某個(gè)階段，可發(fā)生在LYH 之后，也可繼發(fā)于垂體缺血，比如非典型性席漢氏綜合征的一部分［16］，最終可能會(huì)發(fā)展為全垂體功能減退［9］。

1.2.6 垂體微腺瘤 近年來(lái)AIAD 合并垂體微腺瘤的病例也有報(bào)道，一項(xiàng)對(duì)260例無(wú)功能垂體微腺瘤(NFPA)患者的研究發(fā)現(xiàn)三分之一的患者至少有一種垂體前葉激素缺乏，其中AIAD 的患病率相對(duì)較高［26］。Müssig 等［27］報(bào)道了1例AIAD與一個(gè)位于垂體中線的微小囊腫有關(guān)，他們考慮到，與生長(zhǎng)激素分泌細(xì)胞，催乳素細(xì)胞，促甲狀腺激素細(xì)胞分散于整個(gè)垂體前葉不同，促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞主要存在于垂體前葉的中心區(qū)域，而接近于那個(gè)區(qū)域的微小囊腫可能是由于一個(gè)未知的可導(dǎo)致AIAD 的遺傳因子所致或者可能僅僅是一個(gè)偶然的疾病伴隨情況。

1.2.7 基因缺陷 雖然目前報(bào)道中強(qiáng)調(diào)基因缺陷與CIAD 關(guān)系較大，而與AIAD 發(fā)病無(wú)關(guān)，但是有研究者認(rèn)為某些Tpit 突變可能在新生兒期并不表現(xiàn)出來(lái)，而是延后到童年才表現(xiàn)出癥狀，并且越來(lái)越多的Tpit 基因失功能性突變被發(fā)現(xiàn)，這都提示我們可能還有更多的突變方式或候選基因是尚未被發(fā)現(xiàn)的，而這些可能會(huì)是介導(dǎo)AIAD 發(fā)生的遺傳學(xué)原因［17］。

1.2.8 其他 酒精或藥物［28］也都被描述可能為AIAD 的發(fā)病原因。

2 先天性IAD(CIAD)

CIAD 主要與遺傳起源有關(guān)，且遺傳上呈現(xiàn)異質(zhì)性。ACTH 的前體，垂體阿黑皮素原(POMC)或其裂解酶，激素原轉(zhuǎn)化酶的缺陷，可導(dǎo)致POMC 衍生的肽缺陷，比如ACTH、黑色素細(xì)胞刺激素(MSH)從而導(dǎo)致CIAD 發(fā)生。因MSH 有調(diào)節(jié)攝食以及毛發(fā)色素的作用，因此上述缺陷的表型相對(duì)較為復(fù)雜，如POMC 基因突變已被確定與紅發(fā)、早發(fā)性嚴(yán)重肥胖和促腎上腺皮質(zhì)激素功能不全有關(guān)［29］。而目前的研究結(jié)果認(rèn)為Tpit 基因突變是CIAD 主要的分子學(xué)原因［29］。POMC 基因向ACTH 轉(zhuǎn)錄是由CRH(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素)控制，后者通過(guò)與促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞的上游轉(zhuǎn)錄元件蛋白結(jié)合來(lái)刺激POMC 向ACTH 轉(zhuǎn)錄，這些轉(zhuǎn)錄因子對(duì)于POMC 基因特異性轉(zhuǎn)錄非常重要，已經(jīng)確定了許多相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，如NEUROD，Dtpx1，Tpit 和Ikaros 基因［17］，這些轉(zhuǎn)錄因子的突變，尤其是Tpit 基因，被認(rèn)為是引起CIAD 的原因。Tpit 為胚胎發(fā)育的垂體轉(zhuǎn)錄因子，選擇性在ACTH 細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，可激活POMC 的特異性轉(zhuǎn)錄，研究表明，Tpit 缺陷的小鼠只有少數(shù)殘留的垂體POMC 表達(dá)細(xì)胞，ACTH 水平非常低，腎上腺發(fā)育不全，皮質(zhì)醇水平難以檢測(cè)［29］。目前已發(fā)現(xiàn)12 種不同的Tpit基因失功能性突變。

IAD 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多種因素可與其發(fā)病相關(guān)，仍需大量的基礎(chǔ)以及臨床研究，本文通過(guò)分析、總結(jié)該病可能的發(fā)病機(jī)制，旨在提高對(duì)本病的了解、認(rèn)識(shí)。

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