吳淑娟，潘建春（.溫州醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院腦科學(xué)研究所，浙江 溫州 325035；2.瑞安市人民醫(yī)院，浙江 溫州 325200）

·綜 述·

腸易激綜合征發(fā)病機制研究進展

吳淑娟1，2，潘建春1
（1.溫州醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院腦科學(xué)研究所，浙江 溫州 325035；2.瑞安市人民醫(yī)院，浙江 溫州 325200）

腸易激綜合征（IBS）的病因和發(fā)病機制尚不十分明確，目前認為是由多種因素共同作用的結(jié)果，本文從基因因素、性別、感染和炎癥、腦腸軸、神經(jīng)遞質(zhì)等方面較完整地對IBS發(fā)病機制的研究進展作一綜述。

腸易激綜合征；發(fā)病機制；研究進展；綜述

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）主要是以腹痛或腹部不適、大便習(xí)慣、大便性狀的改變等為主要臨床表現(xiàn)，伴有焦慮、抑郁等植物神經(jīng)功能失調(diào)癥狀的一組腸功能障礙性綜合 征[1-2]。該疾病具有慢性、反復(fù)發(fā)作并且經(jīng)常與其他功能性腸道疾病有癥狀重疊[3-4]的特點，對患者的生活質(zhì)量影響較大并且導(dǎo)致大量的醫(yī)療相關(guān)費用。目前該病的病因和發(fā)病機制尚未明確，可能與遺傳、性別、胃腸道炎癥、腦腸軸和腦腸肽、腸道動力、內(nèi)臟敏感性、應(yīng)激、飲食習(xí)慣等有關(guān)。筆者將全面闡述與IBS發(fā)病機制相關(guān)的最新研究進展。

1 基因因素與IBS

研究表明IBS具有家族聚集現(xiàn)象，在弗吉尼亞雙胞胎基因研究中，單卵生的IBS患病率（為17.2%）比雙卵生（為8.4%）的高，說明IBS患者存在基因易感性[5]。近來，與IBS類似的克羅恩病基因研究表明在患病情況下至少有30個基因多態(tài)性產(chǎn)生變化，具有1.2個平均影響因子，其變化范圍為1.02～3.9[6]。部分學(xué)者認為IBS的發(fā)生與特定基因位點DNA序列的變異以及β3亞型G蛋白、自身細胞因子、膽囊收縮素受體等基因的多態(tài)性密切相關(guān)[7]。文獻[8] 報道，具有不同程度IBS癥狀的父母可能存在身心紊亂，并且會傳遞給下一代。因此推測IBS的發(fā)生可能與基因遺傳存在一定的相關(guān)性。

2 性別與IBS

在大部分調(diào)查中女性更容易患IBS，男女發(fā)病率之比約為1:2，且女性患者主要以便秘型IBS為主，男性以腹瀉型IBS為主。調(diào)查發(fā)現(xiàn)IBS患病年齡基本在25～50歲之間，有50.8%的女性患者認為月經(jīng)期時癥狀加重[9]。也有研究[10]表明老年女性的IBS患病率低于男性。由于年齡影響人體內(nèi)性激素的變化，絕經(jīng)期婦女的雌激素水平下降，IBS患病率也下降，因此女性IBS患病率高可能是受體內(nèi)雌激素水平的影響。研究[11]表明雌二醇能抑制人結(jié)腸平滑肌的收縮運動，延遲大鼠結(jié)腸擴張和胃排空。另有研究[12]發(fā)現(xiàn)大鼠卵巢切除可以顯著降低大鼠內(nèi)臟運動反射強度和脊髓神經(jīng)元放電，可見雌激素水平的減少會降低內(nèi)臟敏感性。

3 炎癥與IBS

1962年，Chaudhary和Truelove首次提出痢疾后IBS的概念。1994年在一位英國護士家里發(fā)現(xiàn)沙門氏菌感染后引起的一種腸道疾病，此后臨床上提出一個新的名詞即感染后腸易激綜合征（post-infection IBS，PI-IBS）。Marshall等[13]認為在急性感染后有1/7患者出現(xiàn)IBS癥狀并且持續(xù)至少8年，其主要表現(xiàn)為腹瀉、腸道蠕動次數(shù)增加、稀便和腹部疼痛。研究表明，患有炎癥性腸疾?。╥nflammatory bowel disease，IBD）的患者中有25%～46%患有IBS[14]，IBS患者也更容易患IBD，說明IBS患者可能存在著腸道低度炎癥[15]，其主要表現(xiàn)為結(jié)腸黏膜炎性細胞包括上皮內(nèi)淋巴細胞（IELs）、腸嗜鉻細胞、自然殺傷細胞、CD3活性細胞以及肥大細胞等多種內(nèi)分泌細胞和免疫細胞的增多和活化，另外，炎癥因子亦參與IBS的發(fā)病，IBS患者存在促炎和炎癥抑制細胞因子的失衡。在調(diào)節(jié)腸道炎癥時白介素-1β起著關(guān)鍵的作用，當(dāng)發(fā)生炎癥時腸黏膜中白介素-1β 的表達持續(xù)升高，其表達水平和組織炎癥活動程度一致[16]。Scully等[17]研究發(fā)現(xiàn)IBS患者血漿IL-6 和IL-8升高，TNFα與IL-1β的表達水平也增高。據(jù)報道[18]PI-IBS發(fā)病的致病原主要是彎曲桿菌屬、埃希氏菌屬和沙門菌屬，它們都能產(chǎn)生細胞致死腫脹毒素（CDT），該毒素引起G2/M期停滯，導(dǎo)致細胞死亡。研究[18]表明彎曲桿菌屬急性感染后大鼠的十二指腸、空腸和回腸的腸黏膜形態(tài)都發(fā)生了變化，并且產(chǎn)生CDT。相關(guān)研究[19]表明，結(jié)直腸傳入神經(jīng)長期致敏，可能會增加腸道感染或致敏傳入的活性，最終引起腸道局部炎癥。

4 腦腸軸、腦腸肽與IBS

4.1 腦腸軸的概念 神經(jīng)胃腸病學(xué)的研究表明，胃腸道功能會受到自主神經(jīng)-腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）的調(diào)節(jié)。腸自主神經(jīng)系統(tǒng)可以自主調(diào)節(jié)、自我控制，不受大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）與脊髓神經(jīng)元的直接控制，但是腸自主神經(jīng)系統(tǒng)和CNS會通過交感和副交感神經(jīng)徑路連接。ENS是一個分布在胃腸道中的巨大網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，主要包括感覺神經(jīng)元、中間神經(jīng)元和運動（包括興奮性和運動性）神經(jīng)元，它可能含有CNS與胃腸道互動的傳入和傳出神經(jīng)纖維，并且有可能通過各種神經(jīng)遞質(zhì)（腦-腸肽）的釋放、傳遞，把胃腸道與CNS聯(lián)系起來，這樣組成的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)稱為腦腸軸。其一方面外源性信息（如聽覺、嗅覺等）和內(nèi)源性信息（如情感）通過腸神經(jīng)鏈影響胃腸激素的分泌，從而調(diào)控胃腸感覺和運動；另一方面胃腸道本身的不適（如腹瀉、疼痛）作用于腸神經(jīng)系統(tǒng)，然后反作用于CNS，從而影響中樞的情緒和行為。這種腦腸軸之間的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)雙向環(huán)路調(diào)節(jié)稱為腦腸互動。

4.2 主要相關(guān)腦腸肽 腦腸肽是雙重分布于腸神經(jīng)系統(tǒng)和CNS的肽類物質(zhì)，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有60多種，包括胃動素、胃泌素、膽囊收縮素、P-物質(zhì)、血管活性相關(guān)腸肽、生長抑素、神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺（5-HT）等[20]。在人體內(nèi)腦腸肽的作用方式主要有自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌、神經(jīng)遞質(zhì)（由肽能神經(jīng)末梢釋放出來的神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)過軸-樹突或者突觸前軸來實現(xiàn)神經(jīng)細胞間的傳遞）以及神經(jīng)內(nèi)分泌。

4.2.1 5-HT：5-HT是一種非常重要的腦腸神經(jīng)遞質(zhì)，在CNS中具有內(nèi)源性鎮(zhèn)痛作用，同時它廣泛分布在胃腸道平滑肌、腸神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道傳入感覺系統(tǒng)中，通過激動腸道的受體來調(diào)節(jié)腸道動力和腸道的敏感性，此外它在內(nèi)臟敏感性疼痛傳遞中起著重要的作用。5-HT合成、釋放、與相應(yīng)受體結(jié)合以及重攝取等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中任何環(huán)節(jié)的異常都可能導(dǎo)致胃腸道動力、分泌功能異常和內(nèi)臟高敏感性的情況。腸嗜鉻細胞中釋放的5-HT首先激活黏膜下層和腸肌層傳入神經(jīng)中的5-HT3和5-HT4受體，從而對CNS表達出相應(yīng)的感覺效應(yīng)；此時副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)通過傳入和傳出神經(jīng)來調(diào)節(jié)ENS，這樣達到相應(yīng)的腦腸雙向調(diào)節(jié)。

IBS的發(fā)生與5-HT表達水平密切相關(guān)。研究[21]發(fā)現(xiàn)IBS大鼠模型組空腸、回腸、近端結(jié)腸、遠端結(jié)腸5-HT的表達水平均明顯增加。閆興麗等[22]通過慢性應(yīng)激加孤養(yǎng)的方法制備IBS模型，觀察蜘蛛香環(huán)烯醚萜對結(jié)腸血清和下丘腦中5-HT和5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）含量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組結(jié)腸血清5-HT含量均顯著上升，而下丘腦5-HT含量顯著下降，5-HIAA和5-HT/5-HIAA變化則不太明顯，得出蜘蛛香環(huán)烯醚萜改善IBS癥狀的機制可能與調(diào)節(jié)從胃腸到中樞的5-HT水平有關(guān)。研究[23]報道痛瀉藥方能夠降低內(nèi)臟高敏性大鼠的腸道敏感性，它的作用機制和降低結(jié)腸5-HT表達，增強5-HT4受體蛋白表達，從而提高內(nèi)臟痛閾值，降低腸道敏感性有關(guān)。

4.2.2 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）：BDNF是一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在CNS和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中促進神經(jīng)元的分化、發(fā)育，并參與維持成熟神經(jīng)元的功能。

BDNF在慢性內(nèi)臟疼痛中扮演著重要的角色，研究[24-25]報道結(jié)腸炎后BDNF含量明顯增加，從而增加內(nèi)臟敏感性。Yu等[26]研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者腸黏膜BDNF的表達水平明顯升高，且BDNF水平與IBS患者的腹部疼痛程度呈正相關(guān)，因此BDNF上調(diào)可能引起IBS患者內(nèi)臟敏感性的增加。研究[27]報道BDNF與炎癥引起的內(nèi)臟高敏感性相關(guān)，并能增加腸道動力。賴華梅等[28]發(fā)現(xiàn)，IBS模型大鼠中回腸和結(jié)腸的BDNF表達量均升高，腹腔注射BDNF抗體可以改善IBS大鼠腸道動力和內(nèi)臟敏感性，說明BDNF參與了IBS的發(fā)生。

4.2.3 cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）：cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白是屬于機體中一種非常重要的核轉(zhuǎn)錄因子。CREB調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的功能受到本身磷酸化作用的調(diào)節(jié)，并且這種作用具有區(qū)域依賴性。磷酸化CREB在神經(jīng)病理性疼痛和炎性疼痛過程中發(fā)揮一定的作用。研究[29]報道切割疼痛大鼠脊髓背角內(nèi)p-CREB增加，嗎啡對切割疼痛的鎮(zhèn)痛作用機制與抑制脊髓背角內(nèi)CREB的磷酸化增加有關(guān)；Hang等[30]發(fā)現(xiàn)骨癌疼痛大鼠脊髓背角中p-CREB表達水平也明顯增加；研究[31]發(fā)現(xiàn)靜止性潰瘍結(jié)腸炎中的p-CREB表達水平增加；Yu等[24]報道IBS大鼠結(jié)腸中p-CREB的表達含量明顯增加。以上研究均說明p-CREB可能與胃腸道炎癥和腹部疼痛相關(guān)，可能參與IBS的發(fā)生。

4.2.4 去甲腎上腺素（NE）：NE是作用于NE受體的交感神經(jīng)遞質(zhì)，對腸道功能具有一定的調(diào)節(jié)作用。在腸道中NE受體以α2腎上腺素能受體為主，主要分為A、B、C三個亞型。研究[32]報道結(jié)腸黏膜和結(jié)腸肌肉組織中有大量的α-2A受體表達，并且表明α-2A受體多態(tài)性與腸功能障礙患者的便秘和高軀體癥狀緊密聯(lián)系。臨床上α-2A受體激動劑可樂定可以通過激動受體來增加結(jié)直腸順應(yīng)性、延長結(jié)腸傳輸時間從而改善IBS[33]。而去甲丙咪嗪和阿米替林可以用于治療IBS疼痛癥狀，可能與其抑制NE的水平有關(guān)[34]。

部分IBS發(fā)病與腎上腺素能交感神經(jīng)失調(diào)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)慢急性聯(lián)合應(yīng)激大鼠結(jié)腸中去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體（NET）蛋白和α-2A受體表達水平均下降[33]。此外，IBS女性患者的下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA） 功能失調(diào)，腦脊液中去甲腎上腺素水平升高[35]。IBS患者基礎(chǔ)腎上腺素促皮質(zhì)激素（ACTH）和NE水平均明顯增加，但應(yīng)激后NE水平不升高[36]。以上均表明 NE參與IBS的發(fā)生。

5 腸道動力與IBS

IBS的主要癥狀之一是排便異?；虼蟊阈誀町惓！Ｑ芯縖37]發(fā)現(xiàn)，腸動力異常具有廣泛性和高反應(yīng)性，涉及到食管、胃、小腸、結(jié)腸乃至全消化道，同時對各種生理刺激（如炎癥、過敏等）和非生理刺激動力反應(yīng)增強，因此，腸動力異常一直被認為是IBS癥狀發(fā)生的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)。vander Voort等[38]通過胃電圖觀察IBS患者的餐后胃排空情況，發(fā)現(xiàn)IBS患者具有胃排空延遲的現(xiàn)象。但較多文獻報道IBS模型大鼠腸道動力表現(xiàn)為增強。賴華梅等[28]給予大鼠活性炭懸液灌胃，30 min后處死大鼠，迅速打開腹腔，取出小腸測量活性炭通過的長度和小腸的總長度，發(fā)現(xiàn)IBS模型大鼠小腸活性炭推進率明顯增高。李冬華等[39]通過觀察IBS模型大鼠直腸的玻璃小球排出時間以及小腸墨汁推進率來檢測腸道動力，發(fā)現(xiàn)IBS模型大鼠直腸玻璃小球排出時間增加，小腸墨汁推進率明顯增加。

6 內(nèi)臟敏感性與IBS

目前的研究認為，IBS的主要病理生理學(xué)機制是內(nèi)臟敏感性異常[40]，其發(fā)生涉及腸道局部、腦腸軸等多個層面。內(nèi)臟的感覺可以通過腸神經(jīng)系統(tǒng)傳遞至CNS，影響扣帶皮質(zhì)、前額葉皮質(zhì)、下丘腦等腦內(nèi)痛覺中樞。文獻報道在結(jié)直腸擴張實驗（CRD）球囊擴張的時候，與正常對照者相比，IBS患者的初始感覺閾值和痛覺閾值明顯降低[41]，直腸刺激后IBS患者的腹部皮膚反射區(qū)明顯增大，大腦活動反射區(qū)域和范圍也顯著增強[42]，從而說明IBS患者同時存在中樞和外周的敏感性增高。其機制可能為：①內(nèi)臟初級傳入神經(jīng)纖維致敏；②脊髓背角神經(jīng)元的興奮性增加；③中樞對感覺的調(diào)節(jié)改變。這些研究結(jié)果可以為內(nèi)臟高敏感的IBS患者提供新的治療靶點。也有研究[43]提示心理因素、食物和藥物的應(yīng)激事件行為因素等都可能與IBS患者產(chǎn)生內(nèi)臟高敏感性有關(guān)，它們均可能對結(jié)腸感受和中樞神經(jīng)的調(diào)控異常有一定的作用。

7 其他相關(guān)因素

腸應(yīng)激綜合征的發(fā)病機制除了以上幾種因素，還受其他多方面因素的影響，如神經(jīng)免疫、精神心理因素、飲食等。

綜上所述，IBS發(fā)病機制并非單一，基因、性別、炎癥、腦腸肽、腸動力和內(nèi)臟敏感性等多重因素互相影響最終導(dǎo)致IBS臨床癥狀發(fā)生。

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（本文編輯：丁敏嬌）

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10.3969/j.issn.2095-9400.2015.05.017

2014-06-03

吳淑娟（1990-），女，浙江溫州人，初級藥師，碩士。

潘建春，教授，碩士生導(dǎo)師，Email：wenzhoupan2003@ 163.com。