李小娜,時小燕

(河南大學(xué)藥學(xué)院,河南開封475000)

砷誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的分子機制研究進展

李小娜,時小燕*

(河南大學(xué)藥學(xué)院,河南開封475000)

摘 要:砷是一種類金屬元素,對人體具有雙重作用。人群長期慢性砷暴露可導(dǎo)致一系列疾病。此外,砷化合物不僅對急性早幼粒細(xì)胞白血病具有明顯療效,其抗癌效應(yīng)也在許多實體腫瘤治療中體現(xiàn)。近期研究表明,砷暴露和砷治療腫瘤過程中均有自噬發(fā)生。因此,回顧砷誘導(dǎo)細(xì)胞自噬分子機制的研究進展,為砷暴露致癌及其疾病治療的研究提供線索。

關(guān)鍵詞:砷;自噬;腫瘤

1　砷的特性及作用

砷是一種類金屬元素,廣泛存在于水、空氣和土壤中。人體主要通過呼吸、飲食及皮膚接觸等途徑攝入砷。作為一種微量元素,砷常存于人體內(nèi)。按其化學(xué)價態(tài)又可分作三價砷和五價砷。其中三價砷毒性較大,易于體內(nèi)蓄積,五價砷毒性相對較低,不易于體內(nèi)蓄積。無機砷在自然界及機體內(nèi)發(fā)生系列化學(xué)反應(yīng),形成不同形態(tài)的有機砷。有機砷無毒或毒性小,無機砷毒性則相對較強。研究表明,砷化合物對人體具有毒性,可引發(fā)全身多組織毒性,如皮膚毒性、心血管毒性、神經(jīng)毒性、肝臟毒性、腎臟毒性等。此外,還可導(dǎo)致生殖毒性、免疫毒性及遺傳毒性等。利用砷具有毒性這一特質(zhì),先人曾用砒霜治療牛皮癬、梅毒、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、食道癌和淋巴瘤等。20世紀(jì)70年代,張亭棟等[1]報道了三氧化二砷用于治療白血病,自此,國內(nèi)外研究者圍繞三氧化二砷抗腫瘤效應(yīng)及安全性開展了研究。研究表明,三氧化二砷對急性早幼粒細(xì)胞白血病等惡性血液病及肝癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌和腦膠質(zhì)瘤等實體腫瘤均具較強的抗腫瘤活性。

砷化合物誘導(dǎo)細(xì)胞增殖,或誘導(dǎo)細(xì)胞自噬和凋亡,取決于砷化合物的不同價態(tài)、暴露劑量及細(xì)胞系。研究發(fā)現(xiàn),低劑量砷暴露可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖,高劑量砷暴露可抑制細(xì)胞生長,誘導(dǎo)細(xì)胞自噬或凋亡,甚至在同一劑量下自噬和凋亡同時發(fā)生。不同細(xì)胞對砷化合物的敏感度也不同,如0.75μM的砷化合物導(dǎo)致小淋巴細(xì)胞死亡,但同劑量的砷暴露卻促進支氣管上皮HBE細(xì)胞增殖[2-5]。Zhang等[6]的研究表明,砷化合物暴露后的BEAS-2B細(xì)胞將發(fā)生自噬或凋亡,此過程中自噬可抵抗砷誘導(dǎo)的細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化,對細(xì)胞起保護作用;另一方面,砷化合物具有抗癌作用,人們已在不同類型的腫瘤治療中對其進行應(yīng)用。作為多靶點、多通路的治療藥物,砷制劑可能通過促進細(xì)胞凋亡,誘導(dǎo)細(xì)胞分化,抑制血管再生,降低耐藥性等幾方面來實現(xiàn)其抗腫瘤效應(yīng)。

＊通訊作者:時小燕(1975―),女,河南靈寶人,博士,副教授,從事腫瘤分子機制的研究工作。

Pucer等[7]應(yīng)用自噬抑制劑減弱了三氧化二砷對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的毒性,這是由于三氧化二砷可顯著降低溶酶體蛋白CatB的表達。Smith和Raffoul[8-9]證實,三氧化二砷可通過調(diào)節(jié)卵巢癌細(xì)胞Sno N/Skil的表達,引起B(yǎng)eclin-1非依賴的細(xì)胞自噬。Chiu等[4]發(fā)現(xiàn),生存素survivin對神經(jīng)膠質(zhì)瘤的自噬與凋亡均有抑制作用,三氧化二砷可抑制PI3K/Akt的產(chǎn)生,激活MAPK信號通路,下調(diào)生存素survivin發(fā)揮藥效。最新研究[10]表明,三氧化二砷能夠上調(diào)腫瘤細(xì)胞中Beclin-1與LC3基因表達,激活自噬,降低抗凋亡蛋白Bcl-2的表達,從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

2　自噬的機制

自噬是正常細(xì)胞和病理狀態(tài)細(xì)胞內(nèi)的一個代謝過程,在此過程中將胞內(nèi)不需要或者喪失功能的蛋白及細(xì)胞器包裹起來,傳遞給溶酶體最終得到降解以被重利用。自噬維持了細(xì)胞內(nèi)的合成和分解平衡,使細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)得以循環(huán)利用。自噬是不同于凋亡的另一種細(xì)胞死亡,又稱為二型程序性細(xì)胞死亡。自噬主要分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬[11]。目前,研究最多的是巨自噬。自噬是一個動態(tài)的過程,根據(jù)自噬發(fā)生的過程,可分為自噬體的形成、延長、成熟和降解四個階段。

目前認(rèn)為,細(xì)胞在應(yīng)激條件下(如饑餓、缺氧、老化以及外界毒素刺激)均發(fā)生自噬[12]。在哺乳動物細(xì)胞中,mTOR信號通路負(fù)調(diào)控多種因素誘導(dǎo)的自噬。除mTOR通路外,Ras-cAMP-PKA也是自噬的負(fù)調(diào)控通路[13]。ERK通路是激活自噬發(fā)生的通路[14],IKK復(fù)合物也可激活自噬,并且IKK激活自噬與其抑制mTOR通路無關(guān)[15]。細(xì)胞內(nèi)有很多信號通路參與自噬發(fā)生,是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。在這個網(wǎng)絡(luò)中,不同的刺激因素激活或抑制不同的信號通路,最終導(dǎo)致自噬發(fā)生。

3　砷介導(dǎo)細(xì)胞自噬的分子機制

3.1抑制自噬的通路

3.1.1m TOR通路及相關(guān)的調(diào)節(jié)分子 m TOR (mammalian target of rapamycin)是哺乳動物雷帕霉素的作用靶點。m TOR在細(xì)胞的生長、增殖和存活過程中都起著重要作用。在腫瘤細(xì)胞中,m TOR通常上調(diào)表達,抑制細(xì)胞自噬。m TOR是細(xì)胞自噬中最主要的抑制性通路[16]。

有研究[17]表明,m TOR通路是目前研究比較成熟的自噬通路。PI3K/AKT通路可負(fù)調(diào)控自噬的發(fā)生,隨著自噬的增加,m TOR、AKT和p70s6k的活化態(tài)蛋白的表達量逐漸減少,同時,Survivin的蛋白量也減少。m TOR的抑制劑可以激活自噬。

3.1.2Beclin-1/FLIP/IL-6 有研究[18]報道,砷暴露后,細(xì)胞內(nèi)LC3-Ⅱ、Beclin-1和p62等蛋白的表達量均有不同程度增加。如在被砷化合物處理的HBE細(xì)胞中,過表達炎性因子IL-6可促使Beclin1-Mcl-1互作用進而抑制自噬,但并非所有細(xì)胞自噬發(fā)生都依賴于Beclin-1。卵巢癌細(xì)胞中自噬是獨立于Beclin-1發(fā)生的,降低Beclin-1的表達量,同時,也降低自噬標(biāo)志物L(fēng)C3-Ⅱ的表達量[8]。此外,FLIP作為一種死亡受體信號的關(guān)鍵抑制蛋白,在NIH3T3細(xì)胞中,過表達FLIP可抑制自噬小體延長進而抑制自噬[19]。在白血病細(xì)胞K562和胃癌細(xì)胞MGC803中,降低FLIP的表達可使兩種細(xì)胞均出現(xiàn)自發(fā)性的凋亡和自噬,還可顯著增加砷誘導(dǎo)的兩種細(xì)胞的自噬。進一步研究[20]發(fā)現(xiàn),在砷誘導(dǎo)K562和MGC803自噬過程中,Cbl-b與FLIP的結(jié)合增強FLIP的泛素化,進而使后者的表達降低。從某種意義上講,FLIP與自噬發(fā)生構(gòu)成互反饋調(diào)節(jié)環(huán)。

3.1.3Nrf2-Keap1和p62 Nrf2-Keap1通路是細(xì)胞抵抗外界過氧化應(yīng)激,維系細(xì)胞正常穩(wěn)態(tài)的重要信號。其中,Nrf2作為重要轉(zhuǎn)錄因子,可通過調(diào)控具有抗氧化反應(yīng)元件(ARE)的基因表達,調(diào)節(jié)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)。生理狀態(tài)下,它與Keap1結(jié)合,通過泛素蛋白酶體通路可促進Nrf2降解,使其活性處于相對抑制狀態(tài)。Keap1為一種相對分子質(zhì)量為69k D的蛋白質(zhì),是Nrf2的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,類似“分子開關(guān)”。當(dāng)細(xì)胞遇到氧化應(yīng)激壓力或某些毒物作用時,分子開關(guān)Keap1表現(xiàn)為“開”,使Nrf2釋放進入核從而與下游靶基因啟動子的ARE結(jié)合,促進靶基因轉(zhuǎn)錄。當(dāng)細(xì)胞恢復(fù)生理平衡后,Keap1再次“關(guān)閉”,其穿至核內(nèi),將Nrf2從其靶基因上的ARE中解離,回到胞質(zhì)后重降解Nrf2,如此往復(fù)循環(huán),實現(xiàn)Nrf2-Keap1的信號傳導(dǎo)。Alexandria等[21]研究發(fā)現(xiàn),砷化合物可通過Keap1半胱氨酸非依賴性途徑活化Nrf2通路,進而上調(diào)Nrf2下游靶基因的表達。實驗中還發(fā)現(xiàn),過表達p62或由于自噬失調(diào)所致的p62增加,可通過p62Keap1互作用將Keap1隔離在自噬小體內(nèi),進而穩(wěn)定Nrf2蛋白,增加其下游靶基因的表達。這也解釋了自噬后期,砷化合物如何通過抑制自噬誘導(dǎo)正常細(xì)胞癌變。

3.2激活自噬的通路

3.2.1MAPK通路及相關(guān)的調(diào)節(jié)分子 Chiu等[22]研究發(fā)現(xiàn),MAPK通路正調(diào)控自噬的發(fā)生。隨著自噬發(fā)生,MAPK通路中的ERK/JNK/P38的活化態(tài)蛋白表達量增加?；罨疎RK1/2蛋白可使Gα結(jié)合蛋白磷酸化,磷酸化的Gα結(jié)合蛋白可通過α結(jié)合位點與三聚體Gi3蛋白結(jié)合進而促進GTP的水解反應(yīng)。GTP的水解反應(yīng)可以調(diào)控自噬溶酶體的分解代謝。此外,Goussetis等[23]的研究也表明,三氧化二砷誘導(dǎo)急性早幼粒白血病細(xì)胞發(fā)生的自噬是由MEK/ERK信號通路所介導(dǎo)。在此過程中,需要MEK/ERK通路活化,并無AKT/m TOR或JNK通路參與,可見ERK在自噬的發(fā)生過程中起著關(guān)鍵的作用。

3.2.2Sno N/Ski L通路及相關(guān)的調(diào)節(jié)分子 正向調(diào)控自噬的蛋白還有Sno N。Smith等[8]研究表明,三氧化二砷處理可降低卵巢癌細(xì)胞中EVI1、TAK1、SMAD2/3和TGFβRII蛋白表達,并增加Sno N/ SkiL表達。Sno N隨著自噬的增加,其表達量也隨之增加;降低SnoN的表達后,與對照組細(xì)胞相比,用砷處理的卵巢癌細(xì)胞中自噬標(biāo)志蛋白LC3-Ⅱ的表達減少。用siRNA干擾ATG5,ATG7和h Vps34表達可顯著降低三氧化二砷誘導(dǎo)的卵巢癌自噬。進一步研究發(fā)現(xiàn),三氧化二砷誘導(dǎo)卵巢癌的自噬是依賴于h Vps34而非依賴Beclin-1,在此過程中,Sno N促進三氧化二砷介導(dǎo)的自噬性細(xì)胞生存。由Sno N介導(dǎo)的三氧化二砷誘導(dǎo)細(xì)胞自噬性保護的特點具有治療潛能。Sno N是通過那些通路來調(diào)控自噬的,是否通過調(diào)控m TOR等蛋白來調(diào)控自噬的,目前仍不清楚。3.2.3 S100A8/BNIP3和ROS S100A8是S100鈣結(jié)合蛋白家族中的一員,它在髓細(xì)胞樣白血病細(xì)胞中對自噬的形成起到關(guān)鍵的調(diào)控作用。S100A8可以直接與自噬蛋白Beclin-1結(jié)合以避免其與Bcl-2的結(jié)合而促使自噬發(fā)生。另外,促凋亡線粒體蛋白BNIP3在自噬的發(fā)生中也起關(guān)鍵作用。Kanzawa等[24]報道,砷化合物可誘導(dǎo)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞自噬性死亡而非凋亡,其中線粒體細(xì)胞死亡蛋白BNIP3的上調(diào)可能參與此過程。在用砷處理的腫瘤細(xì)胞中, BNIP3隨著自噬的發(fā)生表達量也增加。外源轉(zhuǎn)入BNIP3蛋白就可引起腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬;抑制BNIP3蛋白的活性,砷誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的自噬也受

到抑制。此外,有研究報道,砷誘導(dǎo)自噬發(fā)生的同時常伴隨內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、未折疊蛋白反應(yīng)和ROS的產(chǎn)生,隨后,這些反應(yīng)所產(chǎn)生的蛋白聚集物又將通過自噬進行胞內(nèi)降解和再利用,也可以說是砷誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)毒性引發(fā)自噬[6,17]。隨著自噬的進行又可抑制ROS的產(chǎn)生。同時,ROS可通過上調(diào)Beclin-1表達、氧化Atg4和線粒體功能障礙等來調(diào)控自噬。

3.3自噬引起相關(guān)基因表達的改變

3.3.1自噬直接相關(guān)基因的改變 砷誘導(dǎo)的自噬發(fā)生過程中,作為自噬標(biāo)志的蛋白LC3/P62/Beclin-1表達量增加[12],同時,激活自噬通路的ERK/Sno N/ S100A8/BNIP3的蛋白表達量也增加,抑制自噬發(fā)生的m TOR信號通路中的相關(guān)蛋白如AKT/m TOR/ P70S6活化態(tài)蛋白表達量降低[19],FILP表達量也降低[24]。

3.3.2其他基因表達的改變 砷暴露后,細(xì)胞將發(fā)生自噬。此時參與細(xì)胞生理功能的相關(guān)分子也發(fā)生相應(yīng)改變。Bolt[5]研究發(fā)現(xiàn),砷誘導(dǎo)LCL細(xì)胞發(fā)生自噬時,與溶酶體蛋白和組織蛋白酶D活性相關(guān)的蛋白酶基因的表達量均增加。砷處理小鼠白血病細(xì)胞可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬,這可能與砷化合物引起PML/ RARA融合蛋白降解,進而抑制癌基因表達有關(guān)。另有研究[25]表明,砷化合物可誘導(dǎo)P62與腫瘤蛋白BCR-ABL的結(jié)合,通過P62的運輸作用使其易與泛素蛋白結(jié)合最終降解。在人膀胱上皮細(xì)胞SV-40中,隨著自噬的發(fā)生,死亡相關(guān)蛋白DAPK啟動區(qū)高度甲基化[26]。在一些腫瘤細(xì)胞中DAPK的啟動區(qū)也是高甲基化的[27]。

4　砷介導(dǎo)的細(xì)胞自噬與凋亡關(guān)系

Clarke等[28]將細(xì)胞死亡分為:凋亡性程序性細(xì)胞死亡、自噬性程序性細(xì)胞死亡、非溶酶體降解和細(xì)胞質(zhì)型降解四種。自噬作為細(xì)胞死亡的一種新形式,越來越引起人們的重視。

同樣的環(huán)境中細(xì)胞既可以發(fā)生自噬也可以轉(zhuǎn)換發(fā)生凋亡[29],在多種環(huán)境因素的影響下細(xì)胞甚至可以同時發(fā)生多種程序性死亡[30]。在細(xì)胞受到外界損害或壓力下,自噬發(fā)生以保護細(xì)胞的生存能力,當(dāng)細(xì)胞持續(xù)受損時,凋亡發(fā)生。有文獻[31]表明,處于線粒體膜表面的Atg3-Atg12復(fù)合物可能調(diào)控線粒體介導(dǎo)的凋亡,但并不調(diào)控死亡受體介導(dǎo)的凋亡。細(xì)胞受損,線粒體通透性增加,處于線粒體表面的凋亡前蛋白與外出的損傷蛋白結(jié)合激活下游的凋亡蛋白,從而引發(fā)凋亡。

隨著對自噬機制研究的深入,人們發(fā)現(xiàn)自噬與凋亡的機制間存在許多重疊的部分。它們共同參與細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的維持及疾病發(fā)生。目前,對自噬與凋亡關(guān)系的研究主要有以下幾方面:①自噬和凋亡兩者互相促進。Gorski等[32]發(fā)現(xiàn),甾類物質(zhì)誘導(dǎo)果蠅細(xì)胞凋亡時,自噬基因和凋亡基因表達同時上調(diào)。②自噬為凋亡所必需。抑制自噬將延緩凋亡發(fā)生[33]。Wang等[34-35]研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞凋亡能被自噬抑制劑如3-MA抑制,但不能被凋亡抑制劑所抑制。③自噬與凋亡相互拮抗。3-MA為自噬抑制劑,硫化舒磷酸可促使細(xì)胞發(fā)生凋亡。Bauvy等[35]研究發(fā)現(xiàn),3-MA和硫化舒磷酸共處理人宮頸癌HT-29細(xì)胞,可增強其對硫化舒磷酸的凋亡敏感性。當(dāng)自噬受抑制,部分去極化線粒體不能及時被自噬降解,從而使這些去極化線粒體釋放凋亡因子,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡敏感性增強。某些情況下自噬可以保護細(xì)胞避免凋亡的發(fā)生。如毒性化合物等刺激下,細(xì)胞啟動自噬以清除受損的線粒體,并提高細(xì)胞耐受力,避免細(xì)胞發(fā)生凋亡。④細(xì)胞凋亡和自噬可能作為相互的后備機制從而執(zhí)行細(xì)胞死亡信號。

砷暴露使細(xì)胞自身產(chǎn)生自噬的保護機制,在一定范圍內(nèi)自噬使損傷的蛋白及細(xì)胞器得以更新以維持細(xì)胞生命活動,超過某種程度損傷的細(xì)胞則發(fā)生凋亡,可以說自噬是凋亡發(fā)生的前一階段。在用砷處理的腫瘤細(xì)胞中,隨著自噬的發(fā)生,溶酶體組織蛋白L和B也在不斷增加,線粒體的通透性不斷增加,凋亡也隨之發(fā)生。用自噬抑制劑處理后,細(xì)胞中溶酶體蛋白B的表達量減少,與其結(jié)合的蛋白也降低,但溶酶體蛋白L的含量卻沒有改變。抑制溶酶體蛋白L的表達,增加了砷誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的發(fā)生。在自噬轉(zhuǎn)向凋亡發(fā)生的過程中與溶酶體蛋白B/L的抑制有關(guān)[7]。隨著砷誘導(dǎo)的自噬的發(fā)生,細(xì)胞中凋亡抑制基因Bcl-2的表達量降低。在砷誘導(dǎo)的自噬與凋亡之間有一種復(fù)雜的關(guān)系,其機制仍未十分清楚。

5　結(jié)語

砷化合物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡使其作為抗癌試劑,現(xiàn)已有效用于治療某些腫瘤疾病。在此過程中,發(fā)生自噬可阻礙腫瘤治療,所以,自噬是把雙刃劍,清楚了解自噬的發(fā)生機制,掌控自噬對正常細(xì)胞的保護和自噬與凋亡相互作用的機制,把握好砷的用量和暴露時間使其向有利人類健康的方向應(yīng)用,對人類疾病的預(yù)防和治療都將起到重要的作用。通過梳理近年來研究砷誘導(dǎo)的自噬機制相關(guān)文獻,發(fā)現(xiàn)很多蛋白分子都參與砷誘導(dǎo)的自噬,至于這些分子是如何相互協(xié)調(diào)來調(diào)控自噬過程的,仍須進一步研究。

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[責(zé)任編輯時 紅]

The advances in molecular mechanisms of arsenite-induced autophagy

LI Xiaona，SHI Xiaoyan*
（Pharmaceutical college，Henan University，Henan，Kaifeng 475000，China）

Abstract：Arsenite，as a type of metal element，has a dual role to humans.Long-term and chronic exposure to arsenite is associated with a series of diseases.In addition，Arsenite has obviously curative effects on treating not only acute myelocytic leukemia，but also many other solid tumors.Recently，many researches have showed that autophagy occurs in tumor formation and therapies by arsenite.Therefore，it is necessary to review the advance in the molecular mechanism of arsenite-induced autophagy.

Key words：arsenite；autophagy；tumor

作者簡介:李小娜(1987―),女,河南安陽人,碩士研究生,從事腫瘤分子機制的研究工作。

基金項目:中國博士后科學(xué)基金(2013M542496);河南省教育廳科學(xué)技術(shù)研究重點項目(13A310094)。

收稿日期:2015-02-12

中圖分類號:R730.2

文獻標(biāo)識碼:A

文章編號:1672―7606(2015)02―0077―05