毛維武，張文杰，杜 鵬

甘肅省第二人民醫(yī)院肝病科，甘肅 蘭州730000

慢性丙型病毒性肝炎(chronic hepatitis C，CHC)是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染人體引起的以肝臟損害為主的傳染性疾病，也是引起原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的重要危險(xiǎn)因素［1］。自1989 年美國(guó)Chiton 公司通過RT-PCR 的方法發(fā)現(xiàn)HCV 以來［2-3］，學(xué)者們以HCV5'-UTR 的高度保守區(qū)域，為基礎(chǔ)建立基因分型及HCV 感染診斷的方法［4-5］，目前已發(fā)現(xiàn)了6 個(gè)基因型，80 多個(gè)亞型［6-8］。

自干擾素問世以來，CHC 的治療取得了進(jìn)展，特別在長(zhǎng)效干擾素聚乙二醇化干擾素應(yīng)用于臨床后，CHC 的抗病毒治療取得重大突破，世界范圍內(nèi)總的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率提高到70%以上［9］。然而，基因I 型的HCV 感染患者的抗病毒治療并不理想，此類患者遍布全世界，分布范圍最廣，約占其他基因型HCV 感染患者的70%，即使給予指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)方案聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(sustained virological response，SVR)也在50%左右，特別對(duì)基因I 型HCV 感染高病毒載量的患者抗病毒治療，SVR 率更低［10-11］，因此，本文將主要對(duì)近年來基因型I 型HCV 感染的患者在治療方面的進(jìn)展作一概述。

1 干擾素的應(yīng)用

為了進(jìn)一步提高基因I 型的HCV 感染患者的抗病毒治療SVR 率，學(xué)者們做了大量的研究和努力。2006 年Ferenci 等［12］隨機(jī)、雙盲、安慰劑的研究方法，采用聚乙二醇化干擾素α-2a 聯(lián)合利巴韋林及加用金剛烷胺治療基因I 型的HCV 感染患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，加用金剛烷胺并沒有提高基因I 型的HCV 感染患者抗病毒治療的應(yīng)答率。到2008 年，針對(duì)英國(guó)基因I 型的“難治性”慢性丙肝患者，Tang 等［13］提出了丙肝個(gè)體化的治療方案，將SVR 提高到了50%以上，此方案的特點(diǎn)是通過TaqMan 檢測(cè)方法對(duì)丙肝患者抗病毒治療基線時(shí)血清及肝細(xì)胞內(nèi)HCV RNA 檢測(cè)，并在治療中密切跟蹤監(jiān)測(cè)來評(píng)估指導(dǎo)抗病毒治療效果及預(yù)后，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整用藥、延長(zhǎng)療程，但并未改變其為“難治性丙肝”的地位。因肝病領(lǐng)域的醫(yī)生大都熟知抗HCV 治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，此處不再多列舉敘述。

2 蛋白酶抑制劑的應(yīng)用

蛋白酶抑制劑是目前應(yīng)用于臨床治療“難治性丙肝”更為有效的藥物，較早進(jìn)入臨床使用的代表藥是特拉普韋，這是一種特異性HCV 非結(jié)構(gòu)區(qū)絲氨酸蛋白酶抑制劑，為“難治性丙肝”患者帶來福音，2009 年，McHutchison 等［14］報(bào)道特拉普韋治療基因I 型的HCV感染患者可提高SVR，研究觀察中發(fā)現(xiàn)，T12PR24 組SVR 為61%，T12PR48 組SVR 提高到了67%，顯著高于此前基因I 型HCV 患者抗病毒治療SVR 約為50%的報(bào)道。同年Hézode 等［15］的研究也獲得了類似的結(jié)果:選用特拉普韋治療基因I 型的HCV 感染患者，T12PR24 SVR 為69%，而對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)方案治療48周，SVR 也只有46%。2010 年McHutchison 等［16］再次報(bào)道了新的研究成果:選用特拉普韋治療標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗的基因I 型HCV 感染患者，也獲得較高的SVR，T12PR24 組SVR 為51%，T24PR48 組SVR 為53%，即他們使用蛋白酶抑制劑治愈了50%以上的標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗的基因I 型HCV 感染患者。也有選用特拉普韋治療基因I 型的HCV 感染患者獲得更高SVR 的報(bào)道，2011 年Jacobson 等［17］報(bào)道:T12PR48 組SVR 達(dá)75%。

2011 年Zeuzem 等［18］對(duì)標(biāo)準(zhǔn)方案治療后沒有應(yīng)答、部分應(yīng)答及復(fù)發(fā)的基因I 型患者給予特拉普韋治療，獲得了滿意的結(jié)果，T12PR48 組SVR 為83%，其中聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林治療4 周時(shí)加用特拉普韋再治療12 周，然后停用特拉普韋，繼續(xù)用聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林治療至48 周的第2 組患者，SVR 高達(dá)88%，這與標(biāo)準(zhǔn)方案治療基因Ⅱ、Ⅲ型HCV感染患者的SVR 相當(dāng)，顯著提高了“難治性丙肝”的病毒學(xué)治愈率［19］。日本是較早報(bào)道蛋白酶抑制劑的治療CHC 亞洲國(guó)家，2012 年Kumada 等［20］報(bào)道選用特拉普韋治療基因I 型HCV 感染患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SVR 為73%，顯著高于標(biāo)準(zhǔn)治療方案的對(duì)照組。由于蛋白酶抑制劑治療基因I 型HCV 感染患者，可顯著提高SVR，2012 年英國(guó)將蛋白酶抑制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案治療基因I 型HCV 感染患者作為指南推薦的治療方案［21］。2013 年日本學(xué)者M(jìn)atsuura 等［22］研究發(fā)現(xiàn)γ 干擾素誘導(dǎo)蛋白10 影響標(biāo)準(zhǔn)方案治療CHC 的療效，并且影響特拉普韋聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案抗HCV 治療的早期病毒學(xué)應(yīng)答率(EVR)。2014 年多種蛋白酶抑制劑Simeprevir、daclatasvir、asunaprevir 等應(yīng)用到臨床治療基因I 型HCV 感染患者，并獲得了更大的突破，不僅縮短了療程，而且提高了療效，有報(bào)道SVR 達(dá)到80% ～90%［23-24］。

3 聚合酶抑制劑的應(yīng)用

針對(duì)目前基因I 型HCV 感染的“難治性丙肝”患者，在一些發(fā)達(dá)國(guó)家已使用聚合酶抑制劑抗HCV 治療，聚合酶抑制劑主要分為兩類，一類是非核苷酸聚合酶抑制劑，另一類是核苷酸聚合酶抑制劑，作用為丙肝病毒聚合酶的抑制劑，有明顯的抑制病毒作用，大部分患者治療24 周均有陰轉(zhuǎn)效果。2012 年Larrey 等［25］使用非核心苷類似物NS5B 聚合酶抑制劑BI 207127 對(duì)法國(guó)57 例基因I 型HCV 感染患者進(jìn)行分組后治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BI 207127 為安全有效的抗HCV 藥物，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案時(shí)快速病毒學(xué)應(yīng)答率(rapid virological response，RVR)為64%，其抗HCV 治療時(shí)，600 mg，3 次/d 的劑量為最佳的治療耐受劑量。同年Lalezari等［26］采用肝臟靶向藥物核苷酸聚合酶抑制IDX184 對(duì)美國(guó)41 例基因I 型的HCV 感染患者進(jìn)行單一、短療程治療，結(jié)果表明小劑量的IDX184 即有很強(qiáng)的抗病毒活性。2012 年Lalezari 等［27］報(bào)道R1626 單一治療能有效降低HCV RNA，其下降程度超過了既往同類的多聚酶抑制劑，與蛋白酶抑制劑療效相當(dāng)。法國(guó)學(xué)者Larrey 等［28］在2013 年再次報(bào)道了有關(guān)Deleobuvir (BI 207127)的抗病毒活性及患者對(duì)該藥的耐受性等的研究結(jié)果，結(jié)果表明Deleobuvir (BI 207127)有很強(qiáng)的抗病毒活性，為劑量依賴性抗病毒藥，使用該藥后患者可逐漸耐受。2013 年美國(guó)學(xué)者Lawitz 等［29］報(bào)道了對(duì)核苷酸聚合酶抑制劑GS-9851 治療基因I 型HCV 感染患者的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)GS-9851 治療3 d 后，大多數(shù)患者HCV RNA 降低≥1.0 log，且患者的耐受性也較好，并沒有發(fā)現(xiàn)病毒耐藥的情況。此外，Rose 等［30］報(bào)道Sofosbuvir 的最新研究結(jié)果，Sofosbuvir 與標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)合治療基因I 型HCV 感染患者，SVR ＞90%，Sofosbuvir 聯(lián)用利巴韋林口服治療基因Ⅱ、Ⅲ型HCV 感染患者可獲得更好的療效，因該藥副作用小，患者耐受好，觀察未發(fā)現(xiàn)因不良反應(yīng)停止治療的患者。因此，蛋白酶抑制劑和聚合酶抑制劑的應(yīng)用為基因Ⅰ型的HCV感染的難治性患者帶來了新的病毒學(xué)治愈希望。

4 小分子化合物的應(yīng)用

最新研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)丙型肝炎移植患者進(jìn)行免疫抑制劑環(huán)孢霉素A 與病毒唑干擾素結(jié)合治療時(shí)，患者對(duì)病毒的反應(yīng)表現(xiàn)出持久良好狀況。代表藥物Debio-025 是一個(gè)小分子合成物，是環(huán)孢霉素抑制劑。Debio-025(1 200 mg，2 次/d)治療14 d，可使HCV RNA 明顯下降(-3.6 log10 copies/ml)，部分患者可出現(xiàn)劑量相關(guān)膽紅素血癥。此類藥目前仍處于臨床試驗(yàn)階段，未大規(guī)模應(yīng)用于臨床，本文不作為重點(diǎn)敘述。

5 問題

到目前為止，抗HCV 治療已取得了很大的進(jìn)步，標(biāo)準(zhǔn)方案聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋治愈了大部分的CHC 患者。然而，目前現(xiàn)實(shí)狀況仍不容樂觀，仍有20% ～30%的HCV 感染患者未獲得SVR，據(jù)WHO 報(bào)道，全球有1.7 億感染者，流行率約為3%［31］，從這個(gè)數(shù)據(jù)可以看出，全球仍有數(shù)千萬(wàn)人未能治愈，在這部分患者中，基因I 型HCV 感染患者占大多數(shù)，如果這些“難治性丙肝”患者體內(nèi)的HCV 在人群中傳播，將引起災(zāi)難性的后果。

目前，“難治性丙肝”患者的治療成為了醫(yī)學(xué)家們需要解決的難題，在探索中，醫(yī)學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了蛋白酶抑制劑，NS3 蛋白酶是特異性靶向抗慢性丙型肝炎病毒治療(specifically targeted antiviral therapy for hepatitis C，STAT-C)的主要靶標(biāo)，主要功能是促使病毒復(fù)制周期循環(huán)，蛋白酶抑制劑有很強(qiáng)的抗HCV 活性，在臨床使用以來，SVR 有了顯著提高，特別為基因I 型HCV感染患者帶來了福音。然而，接受單一蛋白酶抑制劑抗病毒治療的患者易產(chǎn)生對(duì)蛋白酶抑制劑耐藥的HCV 變異株，給臨床抗HCV 治療帶來了新的挑戰(zhàn)，目前已檢測(cè)出多種耐藥突變，但研究發(fā)現(xiàn)這些突變點(diǎn)仍對(duì)干擾素敏感，學(xué)者們認(rèn)為蛋白酶抑制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案治療CHC 是進(jìn)一步提高SVR 的優(yōu)秀方案［32］。

繼蛋白酶抑制劑之后出現(xiàn)的聚合酶抑制劑及一些小分子化合物進(jìn)一步提高了“難治性丙肝”患者的SVR。然而，這些新藥所帶來的病毒耐藥突變及其他不良反應(yīng)仍是目前必須關(guān)注的問題，近幾年來，有關(guān)這些新藥誘導(dǎo)病毒耐藥突變的研究報(bào)道確實(shí)不少，但很難預(yù)測(cè)基線時(shí)每種藥引起的突變發(fā)現(xiàn)率的具體情況［33-35］，但這些耐藥突變對(duì)抗HCV 治療所帶來的困難是目前不容忽視的問題。

6 展望

目前抗HCV 治療仍以標(biāo)準(zhǔn)方案聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林為主導(dǎo)治療方案，因該方案治療“難治性丙肝”患者SVR 不理想，醫(yī)學(xué)家們研發(fā)出了蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑等新藥，使一些“難治性丙肝”患者獲得病毒學(xué)治愈，進(jìn)一步提高了SVR。但一些新藥仍處于臨床試驗(yàn)階段，其安全性、有效性及不良反應(yīng)等有待進(jìn)一步考證，同時(shí)越來越多的病毒耐藥突變被發(fā)現(xiàn)，成為了未來丙肝治療需要解決的難點(diǎn)問題，也是研究的熱點(diǎn)。克服病毒耐藥及個(gè)體化的治療方案也許是未來更進(jìn)一步提高“難治性丙肝”治愈率的關(guān)鍵。

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