鄧天明，蔣學(xué)俊

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薈萃分析

Vorapaxar治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病有效性和安全性的Meta分析

鄧天明，蔣學(xué)俊

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)Vorapaxar治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病的安全性和有效性。方法 檢索PubMed、Embase、CochraneCentralRegisterofControlledTrials、CNKI全文數(shù)據(jù)庫(kù)，收集自建庫(kù)以來(lái)至2014年10月公開發(fā)表的有關(guān)Vorapaxar治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。采用RevMan5.1軟件進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析。結(jié)果 共納入5項(xiàng)RCT，Meta分析顯示：Vorapaxar組以心源性死亡(CV)、心肌梗死(MI)和卒中為復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率(OR=0.87，95%CI0.81～0.93，P<0.01)、主要不良心腦血管事件(MACCE)發(fā)生率(OR=0.89，95%CI0.84～0.95，P<0.01)、CV和MI發(fā)生率(OR=0.87，95%CI0.81～0.93，P<0.01)、MI發(fā)生率(OR=0.85，95%CI0.78～0.92，P<0.01)低于安慰劑組，而出血發(fā)生率(OR=1.48，95%CI1.39～1.57，P<0.01)以及顱內(nèi)出血發(fā)生率(OR=2.36，95%CI1.40～3.98，P=0.01)高于安慰劑組。結(jié)論 在治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病時(shí)，Vorapaxar雖然在出血發(fā)生率和顱內(nèi)出血發(fā)生率上顯著高于安慰劑組，但能顯著減少CV、MI和卒中為復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率、MACCE發(fā)生率、CV和MI發(fā)生率及MI發(fā)生率。Vorapaxar可成為治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病的新選擇。

Vorapaxar；動(dòng)脈粥樣硬化疾病；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.04.018

血小板活化是病理性血栓形成的重要原因，故抗血小板治療是當(dāng)前治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病的基石。血小板活化途徑包括血栓素A2(TXA2)途徑、二磷酸腺苷(ADP)途徑、凝血酶途徑、膠原纖維途徑以及腎上腺素途徑等[1]。阿司匹林和氯吡格雷作為預(yù)防和治療動(dòng)脈栓塞疾病的經(jīng)典雙抗血小板藥物，雖然大幅度地減少再發(fā)缺血和動(dòng)脈栓塞事件，但也顯著增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)[2～4]。隨著標(biāo)準(zhǔn)化雙抗血小板在臨床上的推廣，也有相當(dāng)一部分的患者出現(xiàn)了“阿司匹林抵抗”“氯吡格雷抵抗”[5]。因此，有必要尋找新的治療靶點(diǎn)，在不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下更進(jìn)一步減少再發(fā)缺血和動(dòng)脈栓塞事件。Vorapaxar是一種蛋白酶激活受體1(protease-activated receptor 1, PAR-1)拮抗劑，主要是通過(guò)選擇性地拮抗凝血酶介導(dǎo)的血小板活化反應(yīng)。有研究認(rèn)為，PAR-1拮抗劑可產(chǎn)生抗血小板的效應(yīng)，且不影響基本的血管修復(fù)和自身凝血功能[6，7]。由于尚無(wú)系統(tǒng)性地評(píng)價(jià)Vorapaxar治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，且不同研究之間結(jié)果存在差異，故本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)Vorapaxar的臨床療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)類型為所有針對(duì)Vorapaxar治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病療效與安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。且作者單位、發(fā)表時(shí)間等一般資料齊全。研究對(duì)象為動(dòng)脈粥樣硬化疾病血栓形成事件的患者，包括心肌梗死、缺血性腦卒中、外周血管疾病。試驗(yàn)組口服Vorapaxar，對(duì)照組口服安慰劑。排除原始文獻(xiàn)非隨機(jī)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)重復(fù)發(fā)表及數(shù)據(jù)不詳?shù)奈墨I(xiàn)。

1.2 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)包括以心源性死亡(cardiovascular death, CV)、心肌梗死(myocardial infarction, MI)和卒中(stroke)為復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率、不良心腦血管事件(major adverse cerebro-cardiovascular event, MACCE)發(fā)生率、CV和MI發(fā)生率；安全性指標(biāo)包括出血發(fā)生率和顱內(nèi)出血發(fā)生率。MACCE主要包括死亡、心肌梗死、腦血管事件和靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建。

1.3 檢索策略 檢索PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、CNKI全文數(shù)據(jù)庫(kù)，收集自建庫(kù)以來(lái)至2014年10月公開發(fā)表的有關(guān)Vorapaxar治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病的RCTs。英文檢索詞為“Vorapaxar”“SCH 530348”；“protease-activated receptor 1”“Atherosclerosis”。中文檢索詞為“Vorapaxar”“蛋白酶激活受體1”“動(dòng)脈粥樣硬化疾病”。

1.4 資料提取 提取內(nèi)容包括：題目、作者姓名和論文發(fā)表時(shí)間；RCT設(shè)計(jì)方案；納入研究的對(duì)象一般特征、各組患者間的基線可比性和隨訪期限；RCT結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 2名研究者獨(dú)立篩選檢索文獻(xiàn)，先閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，包括原始文獻(xiàn)非隨機(jī)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、重復(fù)發(fā)表及數(shù)據(jù)不詳?shù)奈墨I(xiàn)。篩選出可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，閱讀全文后決定是否納入。2名研究者獨(dú)立完成所有研究質(zhì)量的評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)。對(duì)納入的研究，采用Cochrane Reviewer's Handbook進(jìn)行評(píng)價(jià)：(1)隨機(jī)方法是否正確；(2)是否做到分配隱藏；(3)是否采用盲法；(4)失訪或退出的報(bào)道。全部滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為A級(jí)；部分滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為B級(jí)；全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)為C級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan5.1軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.1，I2<50%，可認(rèn)為多個(gè)研究具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P<0.1，I2≥50%，判斷各組間具有一致性需要進(jìn)行合并時(shí)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型；當(dāng)P>0.1且I2≥50%，由于I2考慮到自由度的因素，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。分類變量采用比值比(OR)作為統(tǒng)計(jì)量，并計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。采用漏斗圖觀察Meta分析結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚，并進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)157篇，通過(guò)閱讀摘要和全文排除152篇，最終納入5篇英文文獻(xiàn)?；颊?0 630例，Vorapaxar組20 627例，安慰劑組20 003例。納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

2.2Meta分析結(jié)果

表1 納入研究的一般情況及方法學(xué)評(píng)價(jià)

注：T/C.試驗(yàn)組/對(duì)照組；R.隨機(jī)；A.描述隨機(jī)方法；B.未描述隨機(jī)方法；結(jié)局指標(biāo)：①以CV、MI和卒中為復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率；②MACCE發(fā)生率；③CV和MI發(fā)生率；④MI發(fā)生率；⑤出血發(fā)生率；⑥顱內(nèi)出血發(fā)生率

2.2.1 以CV、MI和卒中為復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率的比較： 5項(xiàng)研究均報(bào)道了以CV、MI和卒中為復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率，各項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(χ2=5.70，P=0.22，I2=30%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示Vorapaxar組以CV、MI和卒中為復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著低于安慰劑組(OR=0.87，95%CI0.81～0.93，P<0.01)。見圖1。

2.2.2MACCE發(fā)生率的比較： 5項(xiàng)研究均報(bào)道了MACCE發(fā)生率，各項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(χ2=6.40，P=0.17，I2=38%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示Vorapaxar組MACCE發(fā)生率顯著低于安慰劑組(OR=0.89，95%CI0.84～0.95，P<0.01)。見圖2。

2.2.3CV和MI發(fā)生率的比較:4項(xiàng)研究[8,9,11,12]報(bào)道了CV和MI發(fā)生率，各項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(χ2=5.83，P=0.12，I2=49%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示Vorapaxar組CV和MI發(fā)生率顯著低于安慰劑組(OR=0.87，95%CI0.81～0.93，P<0.01)。見圖3。

2.2.4MI發(fā)生率的比較： 4項(xiàng)研究[8,9,11,12]報(bào)道了MI發(fā)生率，各項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(χ2=5.91，P=0.12，I2=49%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示Vorapaxar組MI發(fā)生率顯著低于安慰劑組(OR=0.85，95%CI0.78～0.92，P<0.01)。見圖4。

2.2.5 出血發(fā)生率的比較：5項(xiàng)研究均報(bào)道了6組隊(duì)列的出血發(fā)生率，各項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(χ2=1.49，P=0.91，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示Vorapaxar組出血發(fā)生率顯著高于安慰劑組(OR=1.48，95%CI1.39～1.57，P<0.01)。見圖5。

2.2.6 顱內(nèi)出血發(fā)生率的比較： 2項(xiàng)研究[8，9]報(bào)道了顱內(nèi)出血發(fā)生率，2項(xiàng)研究間有一定的異質(zhì)性(χ2=2.21，P=0.14，I2=55%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示Vorapaxar組顱內(nèi)出血發(fā)生率顯著高于安慰劑組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=2.36，95%CI1.40～

3.98，P=0.001)。見圖6。

2.3 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)和敏感性分析 對(duì)上述6種指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果都呈對(duì)稱的倒置漏斗圖，表明無(wú)顯著發(fā)表偏倚。雖然在上述6種指標(biāo)中Morrow等[8]和Tricoci等[9]研究權(quán)重較高，但對(duì)各項(xiàng)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，逐一刪除這些指標(biāo)中的各項(xiàng)研究重新合并數(shù)據(jù)，結(jié)果并未發(fā)生改變；改用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行再分析，結(jié)局并未發(fā)生改變，表明其結(jié)果穩(wěn)定性好。

3 討 論

納入5項(xiàng)研究均為前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，Morrow等[8]

和Tricoci等[9]研究為大型的III期臨床試驗(yàn)，所占權(quán)重較高，余3項(xiàng)研究為II期臨床試驗(yàn)。在3項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中均觀察到在不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下，服用Vorapaxar會(huì)減少再發(fā)缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)。而在2項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，均發(fā)現(xiàn)服用Vorapaxar會(huì)顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)。且在Tricoci等[8]研究中，未獲得以心源性死亡、心肌梗死、卒中、因再發(fā)缺血而住院、急診冠狀動(dòng)脈重建為復(fù)合事件的主要臨床終點(diǎn)效益(P=0.07)，只獲得以心源性死亡、心肌梗死、卒中為復(fù)合事件的次級(jí)臨床終點(diǎn)的邊際效益。Morrow等[8]研究認(rèn)真分析Tricoci等[9]研究后，重新定義本研究的主要臨床終點(diǎn)(即以心源性死亡、心肌梗死、卒中為復(fù)合事件)和次級(jí)臨床終點(diǎn)(即以心源性死亡、心肌梗死、卒中、急診冠狀動(dòng)脈重建為復(fù)合事件)，且都獲得了主要臨床終點(diǎn)效益和次級(jí)臨床終點(diǎn)效益。本研究對(duì)納入的5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，研究結(jié)果顯示與安慰劑相比，Vorapaxar能顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化疾病血栓形成事件再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但也相應(yīng)增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是顱內(nèi)出血。

凝血酶是人類血小板最強(qiáng)有力的激活劑，它主要是通過(guò)PAR-1來(lái)活化血小板[13，14]。而Vorapaxar是一種口服的高效的高選擇性的PAR-1拮抗劑，主要是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合血小板表面的PAR-1拮抗凝血酶介導(dǎo)的血小板活化反應(yīng)[15]。口服后能迅速被吸收，經(jīng)過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝，2h后可達(dá)到藥物濃度高峰，半衰期可長(zhǎng)達(dá)269h[16，17]。有研究表明即使對(duì)于有輕中度肝臟損傷患者也無(wú)需調(diào)整Vorapaxar劑量[18]。且腎功能不全的患者也可耐受Vorapaxar，同時(shí)不影響其生物利用率和拮抗血小板活化的作用[19]。也有研究表示Vorapaxar對(duì)華法林的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，意味著2種藥甚至2類藥可以合用[20]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)Vorapaxar上市，主要用于有心臟病發(fā)作史的患者以及下肢動(dòng)脈栓塞患者，可有效降低心臟病發(fā)作、卒中、心源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)。在Morrow等[8]研究中隨訪24月(中位數(shù))時(shí)，發(fā)現(xiàn)有卒中病史的患者在服用Vorapaxar后，會(huì)增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，做出了此類患者終止服用Vorapaxar的決定。因此，Vorapaxar不能應(yīng)用于卒中、短暫性腦缺血(TIA)以及腦出血患者[21]。本研究納入了1篇以缺血性卒中患者為研究對(duì)象的II期臨床試驗(yàn)[10]，可能由于納入患者例數(shù)較少、隨訪時(shí)間較短以及有服用小劑量Vorapaxar的試驗(yàn)亞組等原因，未觀察到相關(guān)顱內(nèi)出血的案例，故不影響本研究的相關(guān)結(jié)果。因此，本研究認(rèn)為Vorapaxar可成為治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病的新選擇。

本研究所納入的5項(xiàng)研究中存在研究對(duì)象的基礎(chǔ)狀況、試驗(yàn)基線、觀察時(shí)間等差異，且絕大部分以白種人為研究對(duì)象，故本研究結(jié)果對(duì)國(guó)人的臨床指導(dǎo)意義還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。目前已有學(xué)者做了關(guān)于Vorapaxar在健康的中國(guó)人和西方人群間有關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)的比較研究[22]。但仍需大量開展更多大樣本多中心針對(duì)國(guó)人的高質(zhì)量RCT，進(jìn)一步明確Vorapaxar治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病的作用。

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Systematic review and Meta-analysis of the efficacy and safety of Vorapaxar on atherosclerotic disease

DENGTianming,JIANGXuejun.

DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

JIANGXuejun,E-mail:xjjiang@whu.edu.cn

Objective To system evaluate the safety and efficacy of Vorapaxar in treatment of atherosclerotic disease.Methods Retrieved on PubMed, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, CNKI database, collected randomized controlled trial (RCT) about the Vorapaxar in treatment of atherosclerotic disease since the establishment of the database to October 2014. Systematic review were performed using RevMan5.1 software.Results 5 RCTs were included, Meta-analysis showed that: using cardiac death (CV), myocardial infarction (MI) and stroke as the composite end point event rate, group Vorapaxar’s end point event rate (OR =0.87, 95%CI 0.81-0.93,P<0.01),themajoradversecardiovascularevents(MACCE)incidence(OR=0.89, 95%CI0.84-0.95,P=0.000 2),CVandtheincidenceofMI(OR=0.87, 95%CI0.81-0.93,P<0.01),theincidenceofMI(OR=0.85, 95%CI0.78-0.92,P<0.01)werelowerthanintheplacebogroup,theincidenceofbleeding(OR=1.48, 95%CI1.39-1.57,P<0.01)andtheincidenceofintracranialhemorrhage(OR=2.36, 95%CI1.40-3.98,P=0.001)werehigherthanintheplacebogroup.Conclusion In the treatment of atherosclerotic disease, although the incidence of bleeding and the incidence of intracranial hemorrhage of Vorapaxar group was significantly higher than in the placebo group, but it could significantly decrease CV, MI and stroke as the composite end point event rate, also decrease the incidence of MACCE, incidence of CV and MI and the incidence rate of MI. Vorapaxar can become a new choice in the treatment of atherosclerotic disease.

Vorapaxar; Atherosclerotic disease;System review

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

蔣學(xué)俊，E-mail:xjjiang@whu.edu.cn

2014-11-21)