李 銳，劉 新，盧來春，王明霞（.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 40006；.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院藥劑科，重慶 40004）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種具有不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展氣流受限特征，可預(yù)防和治療的疾病[1]。導(dǎo)致COPD發(fā)展的關(guān)鍵因素是急性發(fā)作，從而使COPD成為當(dāng)前病死率較高的一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病。目前，使用長效β受體激動藥沙美特羅聯(lián)合糖皮質(zhì)激素丙酸氟替卡松復(fù)方制劑霧化吸入治療COPD急性加重期（AECOPD）的報道較多，但兩者合用是否真正改善了治療效果，特別是對AECOPD的患者是否有效，國內(nèi)尚缺乏此方面的薈萃分析資料。因此，筆者采用Meta 分析的方法，系統(tǒng)評價了沙美特羅替卡松粉吸入劑治療AECOPD 的療效和安全性，以為臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、Cochrane 圖書館、PubMed、EMBase，檢索年限為2002 年1 月－2014 年12 月，同時對COPD相關(guān)的專業(yè)雜志輔以手工和其他檢索。中文檢索詞包括：“沙美特羅替卡松”“舒利迭”“慢性阻塞性肺疾病”“急性”“加重”“重度”；英文檢索詞包括“COPD”“AECOPD”“Salmeterol-fluticasone”“Seretide”“Advair”“Viani”“Acute”“Severe”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗（RCT），語種限定為中文和英文。

1.2.2 研究對象 ①診斷符合《COPD診治指南》（2007年修訂版，以下簡稱《指南》）及《COPD全球倡議》（GOLD），臨床確診為AECOPD 患者；②所有患者基線情況一致，具有可比性；③患者年齡、性別不限。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗組患者在常規(guī)治療（抗感染、止咳、化痰及對癥支持治療）的基礎(chǔ)上，加用沙美特羅替卡松粉吸入劑（50 μg/500 μg）吸入治療；對照組患者僅進(jìn)行常規(guī)治療，或加用其他治療COPD的藥物進(jìn)行治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值的百分比（FEV1%預(yù)計值）；安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；②重復(fù)發(fā)表；③未設(shè)置對照試驗；④試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)；⑤試驗組除給予沙美特羅替卡松粉吸入劑外還聯(lián)用有其他治療AECOPD的藥物。

1.3 資料提取

分別由兩位評價者獨立地檢索文獻(xiàn)，并對符合納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行文題和摘要的全文檢索及評價，意見不一致時通過討論或由第三方?jīng)Q定。最終由一位評價者提取和錄入數(shù)據(jù)資料，另一位評價者核對信息。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版推薦的標(biāo)準(zhǔn)來評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量[2]。評價標(biāo)準(zhǔn)包括：隨機(jī)方法，分配隱藏，采用盲法，數(shù)據(jù)的完整性，選擇性報告研究結(jié)果，失訪與退出。若納入研究完全滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則存在較小的偏倚，質(zhì)量為A 級；若部分滿足，則存在中度的偏倚，質(zhì)量為B 級；若完全不滿足，則存在較大的偏倚，質(zhì)量為C 級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.1統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗。當(dāng)各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%）時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析[3]。同時，采取亞組分析減少異質(zhì)性的影響。計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），計數(shù)資料采用相對危險度（RR），兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義[4]。同時，采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析[5]。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息和方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

初步檢索獲得973 篇文獻(xiàn)，通過閱讀文獻(xiàn)的文題、摘要和全文，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入13 篇文獻(xiàn)[6-18]（中文10篇，英文3 篇），共17 項RCT。兩組患者依從性和基線一致。試驗組患者均給予沙美特羅替卡松治療，對照組患者采用常規(guī)治療[6-7，10-14，17]、硫酸沙丁胺醇單藥治療[8-9，15]、丙酸氟替卡松單藥治療[8]、沙美特羅單藥治療[16]、沙美特羅+氟替卡松聯(lián)合治療[18]；療程為1～24 周；評價指標(biāo)包括FEV1[8-10，12，16，18]、FEV1/FVC[6-12，14]、FEV1%預(yù)計值[6-11，13-14，17-18]、不良反應(yīng)發(fā)生率[11，15-17]。

方法學(xué)方面，除錢源等[8]不清楚隨機(jī)方法外，其他各個文獻(xiàn)均提及“隨機(jī)”；除Kardos P等[16]和Tonne1 AB等[18]分別進(jìn)行了雙盲和非盲法分組外，其他均不清楚是否進(jìn)行了盲法分組；除Kardos P 等[16]、Hagedorn C 等[17]和Tonne1 AB 等[18]報道了失訪和退出外，其他文獻(xiàn)均未報道；雖然所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏，但均具有完整的數(shù)據(jù)且數(shù)據(jù)結(jié)果無選擇性報道。所有納入文獻(xiàn)的質(zhì)量均為B級。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 FEV1FEV1是判斷COPD患者肺功能氣流受限的重復(fù)性較好的客觀指標(biāo)，也是目前臨床最常用的COPD藥物試驗評價指標(biāo)以及COPD患者病情分級的依據(jù)[19]。6篇文獻(xiàn)，共10項研究報道了FEV1[8-10，12，16，18]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.44，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖1。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗組患者FEV1高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝0.47，95%CI（0.41，0.53），P＜0.001]。

圖1 兩組患者FEV1的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of the FEV1in 2 groups

2.2.2 FEV1/FVC FEV1/FVC是衡量肺功能的敏感指標(biāo)，可檢出輕度的氣流受限[8]。8 篇文獻(xiàn)，共11 項研究報道了FEV1/FVC[6-12，14]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝81%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖2。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗組患者FEV1/FVC顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝1.08，95%CI（0.76，1.39），P＜0.001]。

圖2 兩組患者FEV1/FVC的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the FEV1/FVC in 2 groups

2.2.3 FEV1%預(yù)計值 FEV1%預(yù)計值同樣也是衡量肺功能中、重度氣流受限的良好指標(biāo)，其變異小、易于操作[8]。10篇文獻(xiàn)，共14 項研究報道了FEV1%預(yù)計值[6-11，13-14，17-18]。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的FEV1%預(yù)計值顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝0.83，95%CI（0.60，1.06），P＜0.001]。

圖3 兩組患者FEV1%預(yù)計值的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of FEV1percentage of predicted value in 2 groups

2.2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 沙美特羅替卡松粉吸入劑用于AECOPD治療時，也可能引起全身不良反應(yīng)。有4篇文獻(xiàn)報道了不良反應(yīng)發(fā)生率[11，15-17]，按照不良反應(yīng)發(fā)生類型分成5 個亞組進(jìn)行分析，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.06，I2＝48%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果表明，試驗組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.38，95%CI（1.02，1.87），P＝0.03]。各亞組不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果詳見表1。

表1 各亞組不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果Tab 1 Results of Meta-analysis on the incidence of adverse reactions in 2 groups

2.3 發(fā)表性偏倚

在納入的各項研究中，F(xiàn)EV1%預(yù)計值相對于其他指標(biāo)報道較多，為了較全面地反映納入文獻(xiàn)的情況，本文最終采用FEV1%預(yù)計值來進(jìn)行倒漏斗圖分析，詳見圖4。結(jié)果，倒漏斗圖形左右不對稱，提示可能存在發(fā)表性偏倚。

圖4 FEV1%預(yù)計值的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of FEV1percentage of predicted value

3 討論

對于COPD 的治療，藥物治療仍是主要手段。在AECOPD患者中，聯(lián)合應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素和長效β受體激動藥比其單獨應(yīng)用時療效更好，可以有效預(yù)防和控制癥狀，改善患者的肺功能，減少急性發(fā)作，提高生活質(zhì)量。而高劑量的沙美特羅替卡松粉吸入劑（50 μg/500 μg）療效更為顯著[20]。在療效評價方面，本次Meta分析結(jié)果顯示，沙美特羅替卡松粉吸入劑能顯著改善AECOPD 患者的肺功能。根據(jù)FEV1、FEV1/FVC、FEV1%預(yù)計值的各亞組分析結(jié)果來看，沙美特羅替卡松粉吸入劑相較于常規(guī)治療和硫酸沙丁胺醇單藥治療時效果較好，但與沙美特羅單藥及沙美特羅+丙酸氟替卡松聯(lián)合用藥時效果無明顯差異；另外，與丙酸氟替卡松單藥比較時除FEV1%預(yù)計值顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義外，其余2個指標(biāo)均顯示有統(tǒng)計學(xué)意義（即沙美特羅替卡松粉吸入劑療效優(yōu)于丙酸氟替卡松）。安全性方面，本次Meta 結(jié)果表明，試驗組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示臨床醫(yī)師在應(yīng)用該藥時要注意其不良反應(yīng)的發(fā)生，且該藥的安全性有待提高。

本次Meta 分析的局限性包括：（1）納入研究質(zhì)量均為B級，可能產(chǎn)生中度偏倚。（2）FEV1%預(yù)計值的倒漏斗圖呈不對稱，提示納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚，即有限的檢索數(shù)據(jù)庫和部分未發(fā)表的陰性結(jié)果導(dǎo)致檢索結(jié)果不夠全面。（3）在系統(tǒng)評價過程中，根據(jù)療程、對照方法等進(jìn)行亞組分析時，發(fā)現(xiàn)各亞組統(tǒng)計結(jié)果存在一定的差別，提示上述因素可能是導(dǎo)致臨床異質(zhì)性的主要原因。以上原因均有可能影響綜合分析結(jié)果。針對本系統(tǒng)評價納入研究的局限性，筆者建議今后的臨床試驗應(yīng)充分克服目前存在的不足，進(jìn)行大樣本的隨機(jī)盲法研究，且保證足夠長的隨訪期，并采用客觀的、國際認(rèn)可的終點療效指標(biāo)，為二次評價提供高質(zhì)量的研究證據(jù)。此外，如何在提高療效的同時進(jìn)一步減少不良反應(yīng)，也是今后臨床研究需要繼續(xù)探討的問題。

綜上所述，沙美特羅替卡松粉吸入劑治療AECOPD 療效較好，可以更好地改善患者肺功能，但安全性有待提高。受納入研究方法學(xué)的局限性，該結(jié)論有待大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗證。

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