周麗娜，詹阿來，吳宗忠，邱陸陣，鄒文，林彩文

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臨床研究

煙霧病合并甲狀腺功能亢進癥患者8例臨床分析

周麗娜，詹阿來，吳宗忠，邱陸陣，鄒文，林彩文

目的 探討煙霧病合并甲狀腺功能亢進癥的臨床、影像特點、發(fā)病機制及治療效果。方法 回顧性分析2005—2012年漳州市醫(yī)院共收治的8例煙霧病合并甲狀腺功能亢進患者的臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)、實驗室檢查、治療及預后。結果 8例患者中，男1例，女7例，中位年齡47.9歲，除1例表現(xiàn)為腦出血外，余7例均為腦梗死，發(fā)病時大多甲狀腺功能異常，心動過速4例，雙側大腦中動脈狹窄或閉塞8例。6例患者通過抗甲狀腺功能亢進藥物治療、腦梗死綜合治療或外科手術治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善，2例因甲狀腺功能亢進控制不佳致病情加重而自動出院。結論MD合并甲狀腺功能亢進易導致中年女性缺血性腦梗死急性發(fā)作，二者在病因及發(fā)病機制上可能存在一定的聯(lián)系，及早行顱腦MRA和甲狀腺功能篩查十分必要，積極控制甲狀腺功能亢進和手術治療是腦梗死恢復的有效手段。

煙霧?。患谞钕俟δ芸哼M癥；煙霧綜合征

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.021

煙霧病(moyamoya disease，MD)是以頸內(nèi)動脈末端(TICA)及大腦前動脈(ACA)、大腦中動脈(MCA)起始段慢性進行性狹窄或閉塞為特征，并繼發(fā)引起特征性的顱底異常血管網(wǎng)形成的缺血性腦血管病[1]。其合并甲狀腺功能亢進癥的報道目前仍較少見，二者之間確切的內(nèi)在聯(lián)系也仍不十分清楚，但其往往易導致成年型缺血性腦卒中，需引起重視?，F(xiàn)回顧分析2005—2012年我院收治的煙霧病合并甲狀腺功能亢進患者8例臨床資料及相關文獻復習，對其發(fā)病機制分析如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2005年1月—2012年12月漳州市醫(yī)院收治確診煙霧病合并甲狀腺功能亢進患者8例。其中男1例，女7例，發(fā)病年齡28～57歲，中位年齡47.9歲；住院時間5～21 d，中位數(shù)10 d；未發(fā)現(xiàn)其他既往史及家族遺傳史。

1.2 選擇標準 入組標準：患者均為既往或入院檢查確診甲狀腺功能亢進的腦血管病患者，并通過腦血管MRA顯示頸內(nèi)動脈末端或大腦前動脈、中動脈起始部狹窄或閉塞，繼發(fā)腦底異常血管網(wǎng)。排除標準：高血壓、糖尿病、冠心病等動脈粥樣硬化危險因素及外傷、鉤端螺旋體感染、顱腦放射史等血管狹窄的常見原因。

1.3 臨床表現(xiàn) (1)甲狀腺功能亢進表現(xiàn)：入院前已確診甲狀腺功能亢進5例，入院時檢查首次發(fā)現(xiàn)3例。8例中僅3例在住院過程中訴頭暈、心悸、煩躁、多汗、氣促、發(fā)熱等不適，3例伴有甲狀腺腫大，余均無甲狀腺功能亢進的自覺癥狀或體征；病程中出現(xiàn)甲狀腺危象1例；出現(xiàn)急性左心衰竭征象(肺部啰音、奔馬律及心尖區(qū)3/6級收縮期雜音) 1例。(2)腦卒中表現(xiàn)：7例臨床和影像表現(xiàn)為腦缺血，其中3例伴有癲癇，1例合并不自主運動，1例出現(xiàn)反復頭暈；另外1例則表現(xiàn)為反復腦出血。

1.4 合并癥 產(chǎn)褥期婦女1例，合并重癥肌無力1例，伴有自身免疫性溶血性貧血(冷抗體型)1例。

1.5 輔助檢查

1.5.1 甲狀腺功能：7例在發(fā)病時均合并甲狀腺功能異常，其中例1既往經(jīng)正規(guī)抗甲狀腺功能亢進藥物治療后甲狀腺功能已基本恢復正常，例8入院檢查甲狀腺功能示亞臨床甲狀腺功能亢進，其余例3、4、5、6、7均存在明顯的甲狀腺功能亢進(FT3、FT4升高，TSH降低)，且例2、3、5、6、7伴有甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)升高。見表1。

1.5.2 心電圖： 8例患者心電圖主要提示有心動過速、房顫或其他異常。見表1。

1.5.3 磁共振血管造影： 8例均有雙側MCA狹窄或閉塞；例2、3、4、5、8有雙側或單側大腦前動脈(ACA)狹窄或閉塞；例2、4、5合并雙側大腦后動脈(PCA)狹窄；例2、5、6、8有頸內(nèi)動脈(ICA)狹窄；其中例2、5、8的同時有頸內(nèi)動脈(TCA)、MCA、ACA的狹窄或閉塞。見圖1。

表1 8例患者的甲狀腺功能檢查和心電圖情況

注：A.雙側大腦中動脈及左側大腦后動脈閉塞或重度狹窄，willis環(huán)周圍見大量細小側枝血管形成。右側大腦后動脈明顯狹窄變細；B.右側頸內(nèi)動脈、雙側大腦中動脈均明顯變細；大腦后動脈節(jié)段性狹窄；C.左大腦中動脈閉塞，右大腦中動脈M1段節(jié)段信號減弱，雙側大腦后動脈增粗；D.左側頸內(nèi)動脈及左側大腦中動脈閉塞，右側大腦中動脈變細，雙側大腦后動脈管徑粗細不均；E.雙側大腦中動脈閉塞，雙側大腦后動脈增粗；F.雙側頸內(nèi)動脈及雙側大腦中動脈主干閉塞；G.右側大腦中動脈閉塞，左側大腦中動脈M1段明顯狹窄。大腦后動脈增粗；H.雙側大腦中動脈閉塞，雙側大腦后動脈明顯增粗

圖1 8例患者顱腦磁共振血管造影

1.6 治療及預后 7例腦梗死患者均予以抗血小板聚集、改善腦循環(huán)、營養(yǎng)腦神經(jīng)、脫水降顱壓等腦梗死綜合治療；例1腦出血患者先后經(jīng)“開顱血腫清除術、去骨瓣減壓術、雙側腦室鉆孔外引流術”等外科治療。例3～7同時予充分抑制甲狀腺激素分泌、控制心室率，合并甲狀腺危象者予激素及對癥支持治療。經(jīng)上述治療，6例患者病情逐漸得到改善，2例(例4及例6患者因分別合并重癥肌無力、甲狀腺功能亢進危象，病情較重無好轉(zhuǎn))自動出院。例1患者雖甲狀腺功能亢進治療后好轉(zhuǎn)，卻仍反復腦出血再入院。例7因出院后甲狀腺功能未控制而再發(fā)腦梗死入院。見表2。

2 討 論

煙霧病并甲狀腺功能亢進是由Kushima等[2]1991年最早報道，至今報道病例數(shù)仍不多，國內(nèi)僅報道過10余例，而國外報道的也僅20余例。有學者將臨床和影像表現(xiàn)類似煙霧病而可能存在血管狹窄致病因素的一組綜合征，定義為煙霧綜合征(MMS)，常見的合并MMS的疾病包括：鐮狀細胞貧血[3]、神經(jīng)纖維瘤病[4]、21-三體綜合征[5]、丘腦下部—垂體—功能障礙[6]、再生障礙性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗心磷脂綜合征、鉤端螺旋體病、結節(jié)性硬化和甲狀腺功能亢進癥等[7]。故本組8例可歸為煙霧綜合征范疇。其確切的發(fā)病機制目前仍不十分清楚，通過本組病例及既往相關報道，推測有以下幾種可能機制。

2.1 病因及發(fā)病機制

2.1.1 甲狀腺激素的作用： 其可增加交感神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性，促使煙霧病患者的動脈壁發(fā)生病理變化[8]。本組中5例患者在發(fā)病時呈明顯的甲狀腺功能亢進狀態(tài)，心電圖呈快速型心律失?；蛐呐K負荷加重的表現(xiàn)，提示過多的甲狀腺激素可增加人體的新陳代謝，腦部能量代謝及氧耗量明顯增加，加之其均有顱底Willis環(huán)附近血管嚴重狹窄和閉塞，更易出現(xiàn)大腦嚴重的低灌注，故腦血管意外發(fā)病率增加。多數(shù)患者經(jīng)積極的抗甲狀腺功能亢進治療后病情改善，例7出院后甲狀腺功能未控制導致再次出現(xiàn)腦梗死，進一步證明甲狀腺激素為MMS的主要發(fā)病機制之一。

表2 8例患者臨床特點、血管病變特征及治療情況

注：R.右側；L.左側；B.雙側；S.狹窄；O.閉塞；PCA：大腦后動脈；

2.1.2 自身免疫異常： 甲狀腺疾病是一種自身免疫功能紊亂的疾病，其中TSH受體是免疫反應的主要目標，T細胞、細胞因子也在甲狀腺功能亢進中發(fā)揮重要作用。而煙霧病的發(fā)病機制被推測是由于血管平滑肌上的沉淀物及相關的慢性炎性反應導致管腔的慢性閉塞[1]，二者可能有相同的免疫學基礎。本組中5例患者發(fā)病時伴有TPO-Ab升高，提示免疫功能異常；第4例合并重癥肌無力、胸腺增生，第8例合并自身免疫性溶血性貧血，這些與煙霧病、甲狀腺功能亢進合并存在，也進一步說明了免疫機制可能是他們共同的發(fā)病機制。Utku等[9]和Malik等[10]就報道過Graves病合并煙霧病患者經(jīng)激素及血漿交換治療后煙霧狀血管逐漸改善，提示免疫因素參與其中。Tendler等[11]也認為T細胞功能失調(diào)是煙霧病血管內(nèi)皮細胞增殖、功能失調(diào)以及出現(xiàn)甲狀腺功能亢進時發(fā)生免疫刺激的一個共同的機制。

2.1.3 遺傳因素： 煙霧病是一種存在遺傳異質(zhì)性的多基因病，其常伴發(fā)甲狀腺功能亢進癥、鐮狀細胞貧血、神經(jīng)纖維瘤病、21-三體綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種有遺傳傾向性的疾病，如本組第4例煙霧病合并甲狀腺功能亢進及重癥肌無力，Suzuki等[12]報道過2例煙霧病合并甲狀腺功能亢進及2型糖尿病，并指出基因可能參與了這三者的發(fā)病機制;Tokimura等[13]亦報道了1對母女均患有煙霧病合并甲狀腺功能亢進，認為遺傳因素可能為二者的發(fā)病機制之一。

2.1.4 血流動力學異常： 甲狀腺毒性作用可引起交感神經(jīng)反應性增加及血液高凝狀態(tài)，進一步引起血流動力學改變，促使煙霧病患者腦缺血事件發(fā)生?？辜谞钕俟δ芸哼M藥物治療后多數(shù)患者癥狀可得到改善，但本組第4、6例患者經(jīng)積極的抗甲狀腺功能亢進治療后病情仍逐步加重，Hsu等[7]、Tendler等[11]、Shen等[14]亦曾發(fā)現(xiàn)過合并甲狀腺功能亢進的煙霧病患者在初接受抗甲狀腺功能亢進治療或增加抗甲狀腺功能亢進的藥物劑量或行放射性131I治療后不久出現(xiàn)卒中，考慮體內(nèi)甲狀腺激素水平的突然變化造成了血流動力學改變繼而引發(fā)腦卒中。

2.1.5 其他： 動脈粥樣硬化、體內(nèi)激素失調(diào)、代謝紊亂、性別等均可能是導致這類患者發(fā)生缺血性腦卒中的病因之一[15]。

3.2 臨床特點與診斷 通過本組8例患者，我們不難發(fā)現(xiàn)該類患者具有一些共同的臨床特點：(1)大多發(fā)生于中年女性，中位年齡47.9歲，這比國外報道的平均年齡偏大；(2)既往均無明顯高血壓、糖尿病、冠心病、下肢靜脈血栓形成或動脈硬化等腦血管病的易患因素；(3)既往多有甲狀腺功能亢進病史且長期未控制或未發(fā)現(xiàn)而于入院后檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常，部分患者伴有TPO-Ab升高；(4)大多數(shù)患者以缺血性腦卒中(如腦梗死、TIA等)或癲癇為首發(fā)癥狀入院，少數(shù)亦可出現(xiàn)腦出血；(5)DSA是診斷煙霧病的金標準，但因價格昂貴而使用受限，而MRA為無創(chuàng)檢查手段，同樣可提示煙霧病的診斷[16]。本院8例使用MRA均提示有TICA或MCA、ACA的狹窄或閉塞等特征，其中發(fā)生在MCA、ACA狹窄或閉塞較多見。

2.3 治療與預后 目前尚無特別有效的方法，大多數(shù)采用抗甲狀腺功能亢進及腦血管病綜合治療后病情可以逐漸改善，而甲狀腺功能未控制者則癥狀易反復或加重，如本組第7例。故認為控制甲狀腺功能亢進是預防腦梗死并促使恢復的關鍵。但開始治療時應避免甲狀腺激素水平的急劇波動，特別是當使用了放射性131I治療后更易造成甲狀腺激素的激增。同時考慮多種可能的發(fā)病機制應進一步完善治療，如抑制免疫、調(diào)節(jié)血流動力學紊亂、抗動脈粥樣硬化等[17]。另外，當甲狀腺功能得到控制，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀仍不穩(wěn)定時，通過外科顱內(nèi)外動脈吻合術治療可在一定程度上改善患者的預后[7，18～20]。

綜上所述，Moyamoya病合并甲狀腺功能亢進癥在病因與發(fā)病機制上存在一定的聯(lián)系。故臨床上若發(fā)現(xiàn)有上述相應特點的腦卒中患者，建議行顱腦MRA和甲狀腺功能檢查，早期合理地調(diào)整甲狀腺激素水平，對此類患者的預后至關重要；必要時外科手術治療也是一種頗具前景的選擇。

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350025 福建醫(yī)科大學孟超肝膽醫(yī)院肝病科(周麗娜原在福建醫(yī)科大學附屬漳州市醫(yī)院工作，鄒文、林彩文)；363000 福建醫(yī)科大學附屬漳州市醫(yī)院(詹阿來、吳宗忠、邱陸陣)

詹阿來，E-mail:zalwz@sohu.com

2014-09-30)