王杏芹　馬瀟瀟　蔣鳳軍　黃澤俊　王長華　任瑞鋒

HE4檢測對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值

王杏芹馬瀟瀟蔣鳳軍黃澤俊王長華任瑞鋒

【摘要】目的研究血清人附睪分泌蛋白4(HE4)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值 。方法術(shù)前經(jīng)子宮內(nèi)膜活檢證實(shí)為子宮內(nèi)膜癌的105例患者為研究組，同期107例良性子宮疾病患者為對(duì)照組，留取血清樣本檢測HE4和CA125水平。CA125的正常值界定為<35 kU/L。HE4設(shè)定兩個(gè)界值點(diǎn)分別為：70 pmol/L和150 pmol/L。結(jié)果CA125對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷靈敏度為20.0%，而HE4以70 pmol/L和150 pmol/L作為界值點(diǎn)的敏感度分別為58.1%和35.2%。HE4特異性100%(陽性預(yù)測值為100%，兩個(gè)界值點(diǎn)的陰性預(yù)測值分別為74.3%和61.2%)，而CA125特異性為63.6%(陽性預(yù)測值為35.0%，陰性預(yù)測值為44.7%)。結(jié)論HE4可作為術(shù)前評(píng)估子宮內(nèi)膜癌危險(xiǎn)分層的新指標(biāo)。HE4設(shè)定70 pmol/L為界值點(diǎn)時(shí)敏感性和特異性最佳。

【關(guān)鍵詞】人附睪分泌蛋白4；糖類抗原-125；子宮內(nèi)膜癌

Diagnostic Value of Serum Human Epididymal Secretory Protein 4 in the

Endometrial Cancer

WANGXingqin，MAXiaoxiao，JIANGFengjun，etal.GeneralHospitalofNorthChinaPetroleumAdministrationBureau,Renqiu,062552

【Abstract】ObjectiveTo explore the diagnostic value of serum human epididymis secretory protein E4(HE4)in endometrial carcinoma.MethodsHE4 and carbohydrate antigen 125(CA125)in serum specimens from 105 cases of endometrial carcinoma(study group)and 107 cases of uterus benign disease(control group)were detected.The normal value of CA125 was considered less than 35 KU/L.The 2 HE4 cutoff were 70 pmol/L and less than 150 pmol/L.ResultsThe sensitivity of CA125 in detecting endometrial cancer was 20.0%,whereas the sensitivity of HE4 were 58.1 and 35.2 % in 70 pmol/L and 150 pmol/L cutoff,respectively.Thus the specificity of HE4 was 100 %(positive predictive value=100 %,negative predictive value=74.3 and 61.2 % in the 2 HE4 cutoff,respectively),whereas the specificity of CA125 was 63.6 %(positive predictive value=35.0 %,negative predictive value=44.7 %)in the detection of endometrial cancer.ConclusionHE4 may be a new indicator in preoperative evaluation of endometrial cancer patients.HE4 has the best sensitivity and specificity at cutoff of 70 pmol/L.

【Key words】Human epididymis protein 4(HE4);Carbohydrate antigen 125(CA125);Endometrial cancer

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:0329～0332)

子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科腫瘤[1]。如能早期診斷可以達(dá)到5年生存率80%～85%[2]。更年期后子宮異常出血是其最常見的早期癥狀，但是，近15%的早期子宮內(nèi)膜癌患者無陰道出血[3]。

利用腫瘤標(biāo)志物早期診斷子宮內(nèi)膜癌的作用仍有爭議。既往研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌患者血清中僅有36%CA15-3和24.6%CA125水平升高[4]。因此，臨床需要一個(gè)血清標(biāo)志物可以術(shù)前對(duì)子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行診斷和分期。人附睪分泌蛋白4(HE4)是一種新型腫瘤標(biāo)志物在漿液性和子宮內(nèi)膜樣上皮性卵巢癌以及卵巢癌復(fù)發(fā)患者中升高[5-6]。但是，目前僅有少數(shù)幾項(xiàng)針對(duì)HE4在子宮內(nèi)膜癌患者血清中表達(dá)的研究，且結(jié)果不一致[7-8]。

本研究旨在評(píng)估HE4診斷子宮內(nèi)膜癌(包括各種組織類型)的敏感度和特異度;初步探討HE4診斷子宮內(nèi)膜癌的最佳界值點(diǎn)

1材料與方法

1.1　資料來源

從2010年1月至2013年8月，前瞻性連續(xù)入選在華北石油管理局總醫(yī)院婦科就診的術(shù)前經(jīng)子宮內(nèi)膜活檢證實(shí)為子宮內(nèi)膜癌的患者，本研究經(jīng)倫理委員會(huì)同意。入選標(biāo)準(zhǔn)如下：①年齡18～80歲;②符合2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)標(biāo)準(zhǔn)；③取得患者的知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①心臟、血液、腎臟、呼吸和(或)肝功能異常;②存在其他惡性腫瘤;③伴有良性和(或)惡性附件病變。

所有患者均行盆腔超聲檢查。所有診斷為子宮內(nèi)膜癌的患者術(shù)前均經(jīng)子宮內(nèi)膜活檢。手術(shù)：包括子宮及雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)的完整分期手術(shù)。分期手術(shù)還包括盆腔沖洗，雙側(cè)盆腔和(或)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)。只有完整的分期手術(shù)及病理證實(shí)的子宮內(nèi)膜癌患者才入選本研究。對(duì)照組為患良性子宮疾病的患者，接受經(jīng)陰道、腹腔鏡或開腹行子宮切除術(shù)的患者。

1.2　儀器與方法

DENLEY DRAGON Wellscan MK 3 全自動(dòng)酶標(biāo)儀：芬蘭Thermo 公司生產(chǎn);Alisei 全自動(dòng)酶免疫分析儀：意大利 SEAC 公司生產(chǎn),HE4試劑盒和質(zhì)控品由瑞典CanAg公司提供；CA125試劑盒和質(zhì)控品由瑞士Roche公司提供。HE4使用ELISA 雙抗體夾心法;CA125水平的測定采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法。血清HE4 參考值為 0～150 pmol/L，HE4>150 pmol/L 判斷為 HE4 陽性。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析首先進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)。經(jīng)檢驗(yàn)CA125和HE4數(shù)據(jù)均不符合正態(tài)分布，HE4和CA125水平以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示；以病理診斷為“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行四格表分析，計(jì)算敏感度和特異度；統(tǒng)計(jì)學(xué)意義水平設(shè)定為P<0.05。使用受試者工作特征(ROC)曲線對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者(研究組)與良性子宮病變(對(duì)照組)診斷準(zhǔn)確率進(jìn)行對(duì)比。

2結(jié)果

2.1　兩組患者CA125和HE4水平

105例子宮內(nèi)膜癌患者(研究組)和107例良性子宮疾病患者(對(duì)照組),年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究組術(shù)前CA125血清濃度平均為61 (18～87)kU/L，研究組術(shù)前HE4血清濃度平均為89 (44～186)pmol/L。研究組中CA125水平在界值點(diǎn)以上的20%(21/105)，HE4水平在70 pmol/L以上的58.1%(61/105)，而HE4水平在150pmol/L以上的35.2%(37/105)。

對(duì)照組術(shù)前CA125水平平均為24 (13～171)kU/L，對(duì)照組HE4水平為33(22～50)pmol/L。對(duì)照組中CA125水平在界值點(diǎn)以上39例(36.45%);未檢測到HE4水平高于70或150 pmol/L的病例。

CA125的靈敏度為20.0%，而HE4以70和150 pmol/L作為界值點(diǎn)靈敏度分別是58.1%和35.2%。在這兩種情況下HE4的特異性為100%，而CA125的特異性為63.6%，陽性預(yù)測值為35.0%，見表1。

表1　CA125和HE4診斷子宮內(nèi)膜癌的準(zhǔn)確性/%

2.2　兩組患者CA125和HE4水平比較

兩組CA125水平比較無顯著差異(P=0.453)，而兩組HE4水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.0001)，所有對(duì)照組患者血清HE4水平均低于70 pmol/L。HE4 ROC曲線下面積為0.81(95%CI：0.74～0.86)，見圖1。CA125 ROC曲線下面積為0.53(95%CI：0.45～0.61)，見圖2。兩者比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.0001)。

2.3　HE4水平與腫瘤分期的關(guān)系

不同分期的105例子宮內(nèi)膜癌患者，其中Ⅰ期52例(49.5%)，Ⅱ期13例(12.4%)，Ⅲ期38例(36.2%)和Ⅳ期2例(1.9%)。兩組手術(shù)情況見表2。

圖1　HE4 ROC曲線

圖2　CA125 ROC曲線

項(xiàng)目 子宮內(nèi)膜癌組(n=105)對(duì)照組(n=107)年齡/歲66(35~84)64(32~79)FIGO分期 Ⅰ期52(49.5)- Ⅱ期13(12.4)- Ⅲ期38(36.2)- Ⅳ期2(1.9)-腫瘤類型 子宮內(nèi)膜腺癌G13(2.9)- 子宮內(nèi)膜腺癌G251(48.6)- 子宮內(nèi)膜腺癌G343(40.9)- 非子宮內(nèi)膜腺癌8(7.6)- 良性子宮疾病-107(100.0)手術(shù)方式 盆腔淋巴結(jié)清掃105(100.0)- 主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除54(51.4)- 經(jīng)陰道子宮切除術(shù)-40(37.4) 開腹子宮切除術(shù)76(72.3)42(39.3) 腹腔鏡子宮切除術(shù)30(28.6)25(23.4)子宮肌層侵犯深度 <1/254(51.4)- >1/251(48.6)-子宮頸受累 無67(63.8)- 有38(36.2)-附件轉(zhuǎn)移 無94(89.5)- 有11(10.5)-

不同分期患者HE4水平分別為82.7 pmol / L(Ⅰ期)，138.2 pmol / L(Ⅱ期)，139.2 pmol / L(Ⅲ期)和537.3 pmol / L(Ⅳ期)。

ⅠA期(<50%肌層浸潤)患者HE4水平明顯低于ⅠB期(>50%肌層浸潤)(63.4 vs.108.7 pmol/L，P=0.012);此外研究結(jié)果顯示Ⅰ期患者的HE4血清水平明顯低于Ⅱ期患者(64.3 vs.147.8 pmol/L和 108.7vs.147.8 pmol/L，P=0.0011)；Ⅲ期患者的HE4水平低于Ⅳ期患者(140.3 vs.588.3 pmol/L，P<0.0001)。

子宮內(nèi)膜癌患者HE4的水平明顯高于非子宮內(nèi)膜樣癌患者(129.7 vs.55.8pmol/L，P<0.001)。

3討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：①HE4是檢測子宮內(nèi)膜癌的一種準(zhǔn)確、靈敏的血清標(biāo)志物，比CA125診斷性能更好。特別是HE4界值點(diǎn)定為70 pmol/L可以獲得最佳的敏感性和特異性；②血清HE4可在術(shù)前對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行初步的危險(xiǎn)分層。

既往一些學(xué)者對(duì)不同血清標(biāo)記物診斷子宮內(nèi)膜癌的作用進(jìn)行了研究，例如CEA、CA72-4、CA19-9、CA15-3和M-CSF，結(jié)果顯示只有20%~30%的患者上述標(biāo)志物升高[9-15]。目前診斷子宮內(nèi)膜癌最常用的腫瘤標(biāo)志物是CA125。研究證明術(shù)前CA125水平與疾病的分期、肌層浸潤深度、腹腔細(xì)胞學(xué)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[12-13]。然而，另一項(xiàng)研究顯示Ⅰ期和Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者中只有10%CA125水平升高[11]，此外，Beck等的研究結(jié)果顯示只有15%的Ⅰ期子宮癌患者，Ⅱ期33%，Ⅲ期62%的患者CA125水平升高[16]。此外，曾接受腹部放射治療而目前病情穩(wěn)定的子宮內(nèi)膜癌患者血清CA125水平往往也升高[17]。本研究顯示，CA125檢測子宮內(nèi)膜癌(包括所有期別)的敏感性和特異性均較低，不能滿足臨床需要。

HE4是1種新型腫瘤標(biāo)志物，在漿液性和子宮內(nèi)膜樣上皮性卵巢癌患者血清中升高[5]。目前為止僅有兩項(xiàng)對(duì)HE4診斷子宮內(nèi)膜癌的研究。Moore發(fā)現(xiàn)，HE4診斷子宮內(nèi)膜腺癌敏感性46%，特異性95%[7]。Bignotti等發(fā)現(xiàn)HE4診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感性為67%，特異性為95%[8]。Moore和Bignotti的研究只入選子宮內(nèi)膜癌一種病理分型患者而且選用健康絕經(jīng)后婦女作為對(duì)照組。本研究的研究組包括所有子宮內(nèi)膜癌病理分型，并選取手術(shù)患者作為對(duì)照組。

目前為止HE4的診斷界值仍存在爭論，在本研究中，使用70 pmol/L為界值點(diǎn)檢測子宮內(nèi)膜癌的敏感性為59.4%，特異性為100%，取得了滿意的結(jié)果。關(guān)于HE4與子宮內(nèi)膜癌分期關(guān)系的研究，Moore等[18]發(fā)現(xiàn)，HE4鑒別ⅠA期和ⅠB期子宮內(nèi)膜癌的敏感性為94%，陰性預(yù)測值為97%。Kalogera等發(fā)現(xiàn)，血清HE4在子宮內(nèi)膜癌患者中升高且與肌層浸潤程度關(guān)聯(lián)(P<0.001)[19]。本研究的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)Moore和Kalogera的研究結(jié)果。本研究結(jié)果顯示血清HE4水平與腫瘤期別呈正相關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)HE4值與淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移相關(guān)聯(lián)。Ⅰ期與Ⅲ期比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)。這些結(jié)果表明，HE4可以作為術(shù)前的指標(biāo)，以確定適合盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者。

總之，HE4可作為術(shù)前評(píng)估子宮內(nèi)膜癌危險(xiǎn)分層的新方法。血清HE4設(shè)定70 pmol/L為界值點(diǎn)可以獲得最佳的敏感性和特異性。此結(jié)果需要更大規(guī)模的前瞻性臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證，并評(píng)估HE4作為術(shù)前評(píng)估和術(shù)后監(jiān)測指標(biāo)的潛力。

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(編輯：吳小紅)

(收稿日期2014-10-20修回日期 2015-02-06)

中圖分類號(hào)：R73-36

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-5930(2015)03-0329-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.03.005

通訊作者：馬瀟瀟

基金項(xiàng)目：華北油田礦區(qū)臨床醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目(2013-HB-G-19-3)
作者單位:062552 華北石油管理局總醫(yī)院婦產(chǎn)科