逯琴

臨汾市人民醫(yī)院神經內科

鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊干預肥胖型腦梗死患者的臨床研究

逯琴

臨汾市人民醫(yī)院神經內科

The Clnical Research on the Metfomin Intervention in the Treatment of Patients with Obesity and Cerebral Infarction

目的觀察二甲雙胍干預治療肥胖型腦梗死患者的療效。方法選取我院2013年7月～2015年5月收治的肥胖型腦梗死患者112例，隨機分為二甲雙胍干預組和對照組，對照組給予控制飲食+適量鍛煉，拜阿司匹林抗血小板聚集、阿托伐他汀鈣調脂穩(wěn)定斑塊，調控血壓、改善腦供血、對癥支持治療；干預組在對照組的基礎上加用二甲雙胍干預治療。治療前及治療后24周分別測定患者體重（BW）、體重指數（BMI）、腰圍（WC）、收縮壓/舒張壓(SBP/DBP)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、同型半胱氨酸（HCY）、高敏C反應蛋白（hs-CRP）、頸動脈內膜中層厚度(IMT)的變化。結果治療后兩組的BW、BMI、WC、SBP/DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、IMT均明顯降低(P＜O.05)，干預組治療效果優(yōu)于對照組，有統計學差異(P＜0.05)。治療后兩組HCY較治療前明顯下降(P＜O.05)，兩組之間無差異（P＞O.05）。結論二甲雙胍干預治療肥胖型腦梗死患者，有明顯的協同降低BW、BMI、WC、SBP/DBP、hs-CRP作用，同時又能降低TC、TG、LDL-C和升高HDL-C，降低腦血管病的多個危險因素。

二甲雙胍；腦梗死；肥胖

隨著經濟發(fā)展、生活方式及飲食結構的變化，成人及兒童肥胖發(fā)病率迅猛增加，我國部分地區(qū)肥胖發(fā)生率超過40%。肥胖癥與高血壓、糖尿病、高血脂、高尿酸血癥等內分泌代謝性疾病密切相關，同時肥胖已成為腦血管病的新危險因素。腦血管病因其高發(fā)病率、高致殘率、高復發(fā)率、高死亡率及低齡化趨勢，給家庭和社會帶來沉重的負擔，其中腦梗死占腦血管病的75%。二甲雙胍對肥胖有較好的干預調節(jié)作用，本研究旨在通過二甲雙胍干預肥胖型腦梗死患者的療效觀察，探討二甲雙胍對肥胖型腦梗死防治的機制，為其臨床應用提供參考。

1 方法與資料

1.1 一般資料

選取我院2013年7月～2015年5月收治的112例肥胖型腦梗死患者為研究對象，將其隨機分為干預組（56例）與對照組（56例），干預組男37例，女19例，年齡35～72歲，平均（51.6±3.4）歲；對照組男33例，女23例，年齡37～69歲，平均（52.3±2.2）歲。兩組患者性別構成比、年齡、病程、合并疾病比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。所有患者及家屬均被告知治療方法, 知悉本組研究目的, 自愿參與本組研究并簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

所有患者均符合1996年第四屆全國腦血管學術會議修訂的腦梗死統一標準[1]。肥胖標準根據WHO在2000年西太平洋地區(qū)肥胖特別工作會議提出亞洲成人體重分組的建議（正常組：BMI＜23.0kg/m2，超重組：BMI 23.0～24.9kg/m2，肥胖組：BMI≥25.0kg/m2）。體重指數(BMI)=體重(千克)/身高(米)2(kg/m2)；頸動脈內膜中層厚度(IMT)：取左右兩側測量所有IMT的平均值為平均頸總動脈IMT。

1.3 排除標準

出血性腦血管病，內分泌代謝性疾病、風濕性疾病、應用免疫調節(jié)藥物，近期有手術或外傷史，感染，腫瘤，血液病，嚴重的心、肝、腎功能損害，自身免疫性疾病；研究期間隨訪失訪者；研究期間再次出現腦卒中者；由于經濟、藥物不良反應等各種原因未能完全配合的治療者；拒絕簽署知情同意書或參加其他臨床試驗的患者。

1.4 方法

研究對象均給予拜阿司匹林抗血小板聚集，阿托伐他汀鈣調脂穩(wěn)定斑塊，改善腦供血、調控血壓、對癥支持治療；指導患者控制飲食、適量鍛煉。對照組執(zhí)行以上醫(yī)囑。干預組在以上治療基礎上，給予早、晚餐前半小時0.5g（1粒）鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊（北京圣永制藥有限公司）干預治療。兩組療程均為24周。

1.5 觀察指標

監(jiān)測兩組患者治療前及治療后24周體重（BW）、體重指數（BMI）、腰圍（WC）、收縮壓/舒張壓(SBP/DBP)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、同型半胱氨酸（HCY）、高敏C反應蛋白（hs-CRP）、頸動脈內膜中層厚度(IMT)的數值。治療過程中每月隨訪1次，監(jiān)測血常規(guī)、肝、腎功能，血糖、肌酶譜、心率及服藥的不良反應。

1.6 統計學處理

采用SPSS 10.0軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（± s）表示，治療前后各數據比較，采用t檢驗，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

治療前兩組各項指標比較無統計學差異 (P＞0.05)，具有可比性；治療后兩組的BW、BMI、WC、SBP/DBP、TC、TG、LDL-C、hs-CRP、IMT均明顯降低(P＜0.05)，HDL-C明顯升高（P＜0.05），干預組療效優(yōu)于對照組，有統計學差異 (P＜0.05)。治療后兩組HCY較治療前明顯下降(P＜0.05)，但兩組間比較無統計學差異（P＞0.05）。

兩組治療前后在血常規(guī)、肝、腎功能，血糖、肌酶譜、心率方面比較無統計學差異。不良反應：全程研究組有3例患者服藥后出現惡心、腹脹癥狀，經囑患者進食時同時服藥并加服嗎丁啉后，癥狀緩解。全程未見低血糖發(fā)生，無頭痛、面部潮紅、踝部水腫等不良反應。

3 討論

目前，腦血管病已成為我國致死、致殘的首要原因，且發(fā)病率逐年升高，流行病學研究表明，中國每年有150萬～200萬新發(fā)卒中病例，現存腦血管病患者700余萬例。目前研究認為肥胖是高血壓、糖尿病、血脂異常、冠心病、心肌梗死、腦卒中、癌癥等發(fā)病的重要危險因素，可引發(fā)一系列健康、社會和心理問題，肥胖已成為缺血性卒中的獨立危險因素，二甲雙胍因其獨立于降糖外的心血管保護作用已成為2型糖尿病(T2DM)治療唯一的一線口服藥物，此外，二甲雙胍是目前唯一被2013年AACE指南推薦有心血管獲益證據的降糖藥物[2]。因此，本文通過二甲雙胍干預肥胖型腦梗死治療，分析二甲雙胍干預治療肥胖型腦梗死的作用。

研究發(fā)現體重指數≥27kg/m2是缺血性卒中的獨立危險因素，將體重指數控制在＜24kg/m2明顯減少缺血性卒中的發(fā)生率。肥胖對急性腦梗死患者肢體功能的恢復具有重要影響，一方面增加了護理人員輔助康復的難度，減少康復的時間；另一方面增加了患者鍛煉的難度，使患者易產生畏懼情緒，主動減少鍛煉的強度與時間。肥胖人群中大多為腹型肥胖，腹型肥胖是腦梗死危險因素之一，腰臀比的增大明顯增加腦梗死的危險性，并與腦梗死病情的嚴重程度呈正相關［3］，控制和治療腹型肥胖與腦梗死治療和預防密切相關。Tasak等發(fā)現大多數肥胖癥患者血漿瘦素(1etin)和游離脂肪酸(FFA)水平升高，而兩者也是胰島素抵抗的重要病因，二甲雙胍能降低瘦素、FFA、TG等水平，改善IR及脂肪代謝(調脂)；抑制食欲，減少攝食，降低體重，尤其是可以減少腹部脂肪。目前，國外已將二甲雙胍聯合控制飲食作為一種新的減肥方法。本組實驗通過二甲雙胍口服干預發(fā)現能降低患者BW、BMI及WC，且患者沒出現低血糖等不良反應，支持二甲雙胍可降低體重。

表1 兩組患者治療前后指標變化（±δ）

表1 兩組患者治療前后指標變化（±δ）

a，與治療前比較，P＜O.05；b，與對照組治療后比較，P＜O.05。

組別 例數 BW（kg） BMI(kg/m2) WC（cm） HCY（μmol/L） 收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）干預組對照組治療前 56 66.01±8.96 26.75±1.51 86.3±2.4 28.9±6.2 152.3±16.4 90.1±6.5治療后 56 62.57±7.12ab24.53±1.24ab79.6±2.6ab17.5±4.2 127.6±15.7ab80.4±6.3ab治療前 56 65.93±9.12 26.31±1.72 86.7±1.9 29.4±5.9 154.7±13.2 85.6±7.4治療后 56 65.14±6.07a25.89±1.12a83.9±2.1a18.2±5.7 129.5±16.63a79.1±6.9a組別 例數 TC（mmol/L） TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L） Hs-CRP IMT(mm)干預組對照組治療前 56 6.44±0.43 3.41±0.95 4.12±0.95 0.73±0.21 11.13±0.78 1.67±0.43治療后 56 3.94±0.36ab1.86±0.46ab1.89±0.64ab1.68±0.62ab6.29±1.01ab0.72±0.58ab治療前 56 6.29±0.49 3.26±1.04 3.97±0.86 0.88±0.42 10.97±0.93 1.55±0.64治療后 56 4.47±0.56a2.33±0.38a2.93±0.78a1.25±0.34a7.85±1.37a0.91±0.25a

血脂異常作為動脈粥樣硬化的主要基礎病變之一，已被公認為心腦血管病的危險因素。LDL-C的升高與HDL-C的降低對動脈粥樣硬化性心血管病影響較大，有研究顯示TG值越高，腦梗死預后越差；LDL-C/ HDL-C比值越大，發(fā)病時病情越嚴重，預后越差［4］。調整血脂水平主要通過改變生活方式和應用他汀類藥物治療。動脈硬化(AS)目前被認為是血管壁的慢性炎癥增殖性疾病，多種炎癥因子參與了AS的發(fā)生發(fā)展，血管壁內膜厚度增加是動脈粥樣硬化的早期征象，IMT是心血管事件的獨立預測因子[5]，hs-CRP作為炎癥的標志物，已經被證明是動脈粥樣硬化的預測因子之一，而且通過多種途徑直接參與了AS的進程。肥胖癥也被認為是一種低度的慢性炎癥狀態(tài)，肥胖可明顯加重動脈粥樣硬化的發(fā)生和進展，有研究報道表明，中、重度單純性肥胖癥兒童已經不同程度地出現了動脈硬化的早期改變。研究己證實，二甲雙胍通過增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用發(fā)揮降糖作用，降低肝糖輸出，改善胰島素抵抗及增強胰島素敏感性，促進胰島素受體結合，參與糖脂代謝，阻止肝脂肪變，降低肝糖輸出，抑制腸道對葡萄糖攝取并增加其利用，改善脂代謝，降低低密度脂蛋白，抑制膽固醇生成與儲存，改善血脂譜，同時還具有抗血小板聚集、恢復血小板功能、降低纖溶蛋白酶原激活抑制物-1活性及血漿纖維蛋白原的作用，減少動脈粥樣硬化的危險[6]。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)也發(fā)現二甲雙胍具有獨立于其降糖作用以外的降低2型糖尿病患者大血管病變(主要是AS)發(fā)生率和死亡率的作用。本研究結果表明，使用二甲雙胍聯合他汀類藥物治療對肥胖型腦梗死患者減少IMT厚度，降低血清hs-CRP水平，降低TC、LDL-C、TG水平和升高HDL-C水平療效顯著，提示二甲雙胍在調控血脂及減緩動脈粥樣硬化病變方面有顯著作用。

中國高血壓防治指南提出，血壓與卒中發(fā)病風險呈對數線性關系，基線收縮壓每增高10mmHg，卒中發(fā)病風險增高49%；舒張壓每增高5mmHg，卒中發(fā)病風險增高46%。目前認為肥胖是高血壓的獨立危險因素[7]，胰島素抵抗是高血壓的致病因素之一，原因是胰島素抵抗造成血管收縮因子內皮素分泌水平上升，從而刺激醛固酮釋放，導致水鈉潴留，增加血管阻力，造成高血壓。因此，針對肥胖型高血壓患者的治療，不但要關注血壓的改善，還要著重于降脂以及胰島素抵抗改善的效果[8]。二甲雙胍作為降血糖藥物，通過降低腸吸收及肝糖的生成，以及對外周糖的高利用率增加胰島素敏感性；另一方面，二甲雙胍通過對患者糖脂代謝的調節(jié)，使體內游離Ca2+濃度降低，通過刺激外周組織吸收葡萄糖，降低腎小管Na+-Ca2+交換率，舒張血管平滑肌，有效改善胰島素抵抗，起到控制血壓的作用[9]。也有專家認為：二甲雙胍通過抑制a受體舒張血管，可減輕血管平滑肌細胞對鈣離子的應答，使血壓和周圍血管阻力降低，改善微動脈的順應性，增加局部血液供應和營養(yǎng)交換，從而發(fā)揮降壓作用。本研究結果顯示，二甲雙胍干預組可有效降低肥胖型腦梗死患者的血壓水平，提示肥胖型高血壓患者的降壓治療除生活方式干預和標準降壓藥物之外，可考慮聯合使用二甲雙胍治療。

近年來研究顯示血漿同型半胱氨酸水平升高是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，同型半胱氨酸作為一種反應性血管損傷性氨基酸，推測隨著二甲雙胍應用的綜合效應，使胰島素抵抗減輕，高血糖、高血脂和高血粘度改善，同型半胱氨酸水平會隨之下降，同時也有文獻指出，長期服用二甲雙胍可以使維生素B12及葉酸的水平下降[10]，從而升高同型半胱氨酸的水平，但通過本次研究顯示治療后兩組HCY較治療前明顯下降(P＜0.05)，但兩組之間無統計學意義（P＞0.05）,提示二甲雙胍的使用并未升高同型半胱氨酸水平。分析由于本研究入選病例數有限，因此二甲雙胍對同型半胱氨酸的作用尚需擴大樣本量，同時嚴格設立對照組進一步研究。

綜上所述，二甲雙胍干預治療肥胖型腦梗死患者，有明顯的協同降體重、血壓、hs-CRP作用，同時又能降低TC、LDL-C、TG和升高HDL-C水平，減輕了腦血管病的多個危險因素，對肥胖型腦梗死患者起到了綜合治療的效果，為二甲雙胍的臨床應用提供了更為廣闊的前景。

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10.3969/j.issn.1672-7851.2015.07.012