潘素榮，王孝良，呂金英

（1．河北省隆化縣中醫(yī)院，河北 承德 068150； 2．河北省隆化縣韓麻營(yíng)中心衛(wèi)生院，河北 承德 068000）

坤泰膠囊聯(lián)合人工周期療法治療卵巢早衰53例

潘素榮1，王孝良1，呂金英2

（1．河北省隆化縣中醫(yī)院，河北 承德 068150； 2．河北省隆化縣韓麻營(yíng)中心衛(wèi)生院，河北 承德 068000）

目的觀察坤泰膠囊聯(lián)合人工周期激素療法治療卵巢早衰（POF）的臨床療效，并探討其安全性。方法將2012年至2013年收治的105例POF患者隨機(jī)分為觀察組53例和對(duì)照組52例，對(duì)照組予乙烯雌酚+安宮黃體酮片人工周期療法，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服坤泰膠囊，30 d為1個(gè)治療周期，連續(xù)治療6個(gè)周期，觀察并比較兩組患者孕激素與促性腺激素水平、臨床療效與不良反應(yīng)。結(jié)果治療6個(gè)周期后，兩組患者的促卵泡激素（FSH）、促黃體生成素（LH）水平均顯著下降，雌二醇（E2）水平顯著升高（P＜0．05）；觀察組治療后E2水平為（90．2±19．5）pmol／L，明顯高于對(duì)照組的（80．6±17．7）pmol／L（u=2．642，P=0．010），F(xiàn)SH和 LH水平均無(wú)明顯差異（P＞0．05）；觀察組治療后卵巢體積為（3．16±0．67）cm3，略大于對(duì)照組的（3．00±0．63）cm3（u=1．261，P=0．210）；觀察組總有效率為88．68%，高于對(duì)照組的78．85%（2=1．870，P=0．171）；觀察組與對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16．98%和19．23%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=0．090，P=0．765）。結(jié)論在對(duì)POF患者實(shí)施人工激素周期療法基礎(chǔ)上聯(lián)合服用坤泰膠囊，能進(jìn)一步改善雌激素水平，改善臨床癥狀，提高療效，無(wú)明顯不良反應(yīng)。

卵巢早衰；坤泰膠囊；人工激素周期療法；雌激素；藥品不良反應(yīng)

卵巢早衰（POF）是指婦女在40歲前由于卵巢功能衰退而引起閉經(jīng)、性功能降低、第二性征退化等圍絕經(jīng)期綜合征等一系列癥狀的疾病。POF以促雌激素水平降低、促性腺激素水平升高為基本病理特征，常伴有超熱、出汗、心煩易怒、心悸失眠等圍絕經(jīng)期癥狀。POF發(fā)病機(jī)制尚不明確，西醫(yī)對(duì)POF主要以雌激素人工周期替代療法為主，但長(zhǎng)期使用雌激素有增加子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)[1]。Meta分析顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療POF較之單純?nèi)斯ぶ芷诩に丿煼ň哂忻黠@的優(yōu)勢(shì)[OR=3．13,95%CI(2．32～4．22）][2]。坤泰膠囊是純中藥制劑，常用于圍絕經(jīng)期綜合征的治療。筆者將其與人工周期激素療法結(jié)合用于POF的治療，效果良好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選取我院婦產(chǎn)科2012年至2013年收治的POF患者105例，均依據(jù)《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[3]閉經(jīng)和卵巢早衰診斷標(biāo)準(zhǔn)確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于40歲；閉經(jīng)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月；伴潮熱、出汗、易怒、失眠、性欲減退、畏寒怕冷、生殖器萎縮等圍絕經(jīng)期綜合征癥狀；B超示卵巢萎縮且未見(jiàn)卵泡激素，雌二醇（E2）＜73．2 pmol／L，促卵泡激素（FSH）＞40 U／L或促黃體生成素（LH）＞30 U／L。排除標(biāo)準(zhǔn)：多囊卵巢綜合征、高催乳素血癥；盆腔結(jié)核、腫瘤；子宮切除或卵巢手術(shù)；先天性腺發(fā)育異常及采用藥物治療3個(gè)月?；颊吣挲g 30～39歲，平均（34．6±3．3）歲；閉經(jīng)時(shí)間 6～23個(gè)月，平均（14．2±3．6）個(gè)月；月經(jīng)初潮年齡（13．7±1．8）歲；B超顯示卵巢體積（2．50±0．58）cm3。按隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者分為觀察組53例和對(duì)照組52例。兩組患者的年齡、閉經(jīng)時(shí)間、卵巢體積等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1．2 治療方法

治療方案均獲得患者本人知情同意。兩組患者均給予人工周期治療方案：口服乙烯雌酚（合肥久聯(lián)制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H24021250，規(guī)格為每片 0．5 mg），每天 1次，每次 1．0 mg，連續(xù)23 d；于第17天每晚睡前加服安宮黃體酮片（仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H33020715，規(guī)格為每片2 mg），每天1次，每次10 mg，連續(xù)7 d，停藥7 d；在人工周期激素療法30 d后，不論是否有撤退性出血，序貫進(jìn)行第2周期治療，共治療6個(gè)周期。觀察組在上述基礎(chǔ)上加服坤泰膠囊（貴陽(yáng)新天藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 Z20000083，規(guī)格為每粒 0．5 g），每天3次，每次 4粒，30 d為1個(gè)周期，連續(xù)治療6個(gè)周期。

表1 兩組患者一般資料比較

1．3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

激素水平檢測(cè)：患者治療前與治療6個(gè)周期后取空腹靜脈血4 mL，采用羅氏E170電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀（電化學(xué)發(fā)光免疫法）檢測(cè) LH，F(xiàn)SH，E2水平，試劑盒購(gòu)自羅氏公司。療效判定參照文獻(xiàn)[4]。治愈：連續(xù)3個(gè)月月經(jīng)來(lái)潮，月經(jīng)周期、經(jīng)量恢復(fù)規(guī)律，臨床癥狀基本消失，激素水平恢復(fù)正常；顯效：連續(xù)3個(gè)月月經(jīng)來(lái)潮，月經(jīng)周期35～38 d，月經(jīng)量基本規(guī)律，臨床癥狀、體征改善，激素水平接近正常；有效：月經(jīng)來(lái)潮不足 3個(gè)月，月經(jīng)量少，激素水平有所改善；無(wú)效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。以前三項(xiàng)合計(jì)為總有效。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2和表3。治療6個(gè)周期后，兩組患者的FSH和LH水平均顯著下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），E2水平顯著升高，觀察組升高程度明顯高于對(duì)照組（P＜0．05）。治療6個(gè)周期后，患者潮熱、出汗、腰膝酸痛、畏寒怕冷、性欲減退、失眠等癥狀均有不同程度改善；復(fù)查B超，卵巢與子宮體有所增大，卵巢體積觀察組為（3．16±0．67）cm3,對(duì)照組為（3．00±0．63）cm3，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=1．261，P=0．210），兩組患者子宮內(nèi)膜未見(jiàn)明顯不良增生。觀察組治療期間出現(xiàn)惡心、腹脹等消化道癥狀6例，對(duì)照組出現(xiàn)消化道癥狀8例，多發(fā)生在治療前5周，均未經(jīng)特殊干預(yù)自行耐受并消失；治療期間肝腎功能監(jiān)測(cè)，觀察組與對(duì)照組分別有3例和2例丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）輕度升高（＜60 U／L）,其余未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為 16．98%和 19．23%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0．090，P= 0．765）。

表2 兩組患者治療6個(gè)周期后激素水平比較（）

表2 兩組患者治療6個(gè)周期后激素水平比較（）

指標(biāo)LH（U／L）u值P值時(shí)間治療前治療后u值P治療前治療后u值P治療前治療后u值P觀察組（n=53）52．4±15．7 24．9±11．3 14．113＜0．01 65．8±18．2 37．4±12．2 9．436＜0．01 47．9±8．9 90．2±19．5 14．367＜0．01對(duì)照組（n=52）54．1±13．4 26．5±10．8 11．564＜0．01 62．6±16．4 39．2±11．5 8．424＜0．01 49．3±10．2 80．6±17．7 11．049＜0．01 0．597 0．927 0．552 0．356 FSH（U／L）0．947 0．865 0．346 0．389 E2（pmol／L）0．749 2．642 0．456 0．010

表3 兩組患者治療6個(gè)周期后臨床療效比較[例（%）]

3 討論

POF患者由于卵巢功能衰退，體內(nèi)呈低雌激素水平和高促性腺激素水平狀態(tài)，人體會(huì)出現(xiàn)一系列植物神經(jīng)功能紊亂及雌激素靶器官萎縮和生理功能障礙[5]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)POF的治療主要采用人工激素周期替代療法，主要原理是通過(guò)口服外源性雌激素來(lái)降低血清中內(nèi)源性促性腺激素水平，解除高促性腺激素對(duì)卵泡促性腺激素受體的降調(diào)節(jié)作用，使卵巢中少數(shù)殘存卵泡恢復(fù)對(duì)促性腺激素的敏感性，使卵泡復(fù)蘇并排卵[6]。人工激素周期療法通常以28～30 d為1個(gè)治療周期，前21～23 d服用雌激素，治療14～16 d服用孕酮，然后停藥7 d，讓月經(jīng)復(fù)潮。人工周期療法具有服藥方便、促進(jìn)月經(jīng)復(fù)潮效果明顯等特點(diǎn)，但長(zhǎng)期使用外源性激素尤其是雌激素可誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、糖尿病等，且停藥后易復(fù)發(fā)[7]。

近年來(lái)，諸多研究顯示，對(duì)卵巢早衰行滋補(bǔ)肝腎[8]、溫腎壯陽(yáng)[9]、調(diào)理氣血[10]等療法能明顯改善臨床癥狀，增進(jìn)療效。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)籍中無(wú)“卵巢早衰”名詞，從癥狀角度可歸屬于“閉經(jīng)”“早發(fā)絕經(jīng)”“天癸早枯”“經(jīng)斷前后諸癥”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為，腎藏精、主生殖，為沖任之本，天癸之源，腎和沖任二脈的盛衰與月經(jīng)的關(guān)系密切[11]，月經(jīng)全借腎水施化，腎氣盛、任通沖盛，則月經(jīng)至，腎精匱乏，沖任虛衰，則胞宮失養(yǎng)，經(jīng)水漸斷，無(wú)血以下；腎虛致沖任虧虛、精血不足，出現(xiàn)潮熱、盜汗、頭暈耳鳴、失眠等癥，故腎虛是POF的主要病機(jī)。同時(shí)，POF又與肝有關(guān)，肝藏血，主疏泄，性喜條達(dá)而惡抑郁，對(duì)月經(jīng)排泄具有重要調(diào)節(jié)作用。因此，POF的治療應(yīng)以補(bǔ)腎養(yǎng)血、疏肝調(diào)經(jīng)為原則。

坤泰膠囊組方為熟地、黃連、白芍、阿膠、黃芩、茯苓白芍等，熟地味甘，性溫，歸肝、腎經(jīng)，為滋陰益腎、填精益髓之要藥；黃芩、黃連味苦，性寒，歸肺、膽、大腸、小腸經(jīng)，清熱燥濕、瀉火解毒，黃連中的黃連素、黃連堿有解熱、鎮(zhèn)靜、降壓、抗利尿等作用，黃芩中的苷類(lèi)提取物有清除氧自由基、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、抗腫瘤等生物學(xué)功效；白芍味苦、酸，性微寒，歸肝、脾經(jīng)，舒肝養(yǎng)血，斂陰收汗，有效成分芍藥苷、牡丹酚、揮發(fā)油等，具有解痙、鎮(zhèn)靜、解熱、擴(kuò)張血管等作用；茯苓味甘，性平，歸心、脾、肺、腎經(jīng)，健脾和胃、祛濕利水、寧心安神，茯苓中的多糖和三萜類(lèi)提取物具有鎮(zhèn)靜、降糖、降壓、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等作用；阿膠味甘，性平，歸肝、腎經(jīng)，滋陰營(yíng)血，能明顯增強(qiáng)機(jī)體免疫力，平衡大腦皮層興奮抑制狀態(tài)。上述藥物合用，共奏滋陰降火、清心除煩、寧心安神之功。陳蓉等[12]分別采用坤泰膠囊、雌二醇片治療婦女圍絕經(jīng)期綜合征，前者總體有效率為86．2%，高于后者的78．9%，與絕經(jīng)過(guò)渡期亞組的總體有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（96．5%比71．4%，P＜0．05）。本研究中，觀察組在人工激素周期療法基礎(chǔ)上加服坤泰膠囊，治療6個(gè)周期后，觀察組E2水平顯著提高，為月經(jīng)復(fù)潮打下良好基礎(chǔ)，且治療后E2水平明顯高于對(duì)照組，卵巢體積略大于對(duì)照組，說(shuō)明坤泰膠囊有輔助提高體內(nèi)雌激素水平、改善生殖器功能的作用。既往研究表明，坤泰膠囊可使圍絕經(jīng)期大鼠卵巢體積增大，黃體數(shù)增加，子宮濕重增加，卵巢功能改善[13]。本研究結(jié)果與動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果一致。在改善體內(nèi)雌激素水平基礎(chǔ)上，觀察組總有效率和治愈率均高于對(duì)照組，說(shuō)明觀察組在改善臨床癥狀方面優(yōu)于對(duì)照組。

綜上所述，在對(duì)POF患者實(shí)施人工激素周期療法基礎(chǔ)上聯(lián)合服用坤泰膠囊能進(jìn)一步改善雌激素水平，改善臨床癥狀，提高療效。但本研究中未對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪觀察，故遠(yuǎn)期療效、復(fù)發(fā)率及作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

[1]張靈芳．滋陰補(bǔ)腎法治療卵巢功能早衰的療效觀察[J]．海峽藥學(xué)，2013，25（6）：98-99．

[2]丁 青，尚芬芬．中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢早衰的Meta分析[J]．湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，31（9）：71-74．

[3]曹澤毅．中華婦產(chǎn)科學(xué)[M]．第2版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：2 568-2 569．

[5]覃正文，李靈玲．人工周期療法聯(lián)合小劑量甲狀腺素片治療卵巢早衰患者的療效分析[J]．海南醫(yī)學(xué)，2011，22（5）：89-90．

[6]寧 艷，林瓊霞，單志群，等．補(bǔ)腎益沖丸治療腎虛型卵巢早衰患者的臨床觀察[J]．河北醫(yī)學(xué)，2010，16（2）：129-132．

[7]韓連玉，葉亞智，祝佩芹．中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢早衰58例療效觀察[J]．中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2008，11（4）：343-345．

[8]曹麗琴，張薔蓉，葉天真．補(bǔ)腎抗衰湯聯(lián)合人工周期療法治療卵巢早衰臨床觀察[J]．中草藥，2010，39（7）：1 067-1 069．

[9]崔 騫，冀志芹，馮 擎．溫腎助陽(yáng)益氣養(yǎng)血方配合人工周期療法治療腎陽(yáng)虛型卵巢早衰療效觀察[J]．中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（12）：1 642-1 644．

[10]劉紅姣，喻 芬，梁世昌．復(fù)方阿膠漿聯(lián)合人工周期療法治療卵巢早衰43例效果觀察[J]．臨床合理用藥，2012，5（2）：71-73．

[11]葉亞智，韓連玉，張 濤，等．抗卵衰沖劑治療卵巢早衰患者抗卵巢抗體陽(yáng)性45例療效觀察[J]．河北中醫(yī)，2010，32（4）：515-516．

[12]陳 蓉，林守清，楊 欣，等．坤泰膠囊治療婦女更年期綜合征的臨床研究[J]．中國(guó)新藥雜志，2005，14（12）：1 472-1 476．

[13]陳冬麗 ．坤泰膠囊治療卵巢儲(chǔ)備功能低下及卵巢早衰的臨床觀察[D]．武漢：湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2011．

R285．6；R286

A

1006－4931（2015）04－0077－02

2014－10－27）