陳 琴，陳連云，金歡歡，張 峰，陸 茵，2，鄭仕中，2

（1．南京中醫(yī)藥大學(xué)藥理學(xué)教研室，2．江蘇省中藥藥效與安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京 210023）

肝臟樹(shù)突狀細(xì)胞在肝纖維化中的作用

陳 琴1，陳連云1，金歡歡1，張 峰1，陸 茵1，2，鄭仕中1，2

（1．南京中醫(yī)藥大學(xué)藥理學(xué)教研室，2．江蘇省中藥藥效與安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京 210023）

中國(guó)圖書(shū)分類號(hào)：R-05；R329．24；R575．202．2

摘要：肝纖維化是一種在世界范圍內(nèi)高發(fā)病率與高死亡率的疾病，嚴(yán)重威脅人們的生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)的激活與肝纖維化的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，其中尤以樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）在肝纖維化中的作用最為明顯。研究表明，DCs對(duì)肝臟免疫功能具有關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，不僅能夠介導(dǎo)肝臟免疫系統(tǒng)的激活和炎癥反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)對(duì)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程有重要影響。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DCs在肝纖維化的不同時(shí)期對(duì)疾病的作用不同，在疾病的早期及消退期，DCs具有抗肝纖維化的作用；而在疾病的中期，DCs則發(fā)揮相反的作用。該文對(duì)DCs在肝纖維化中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討DCs介導(dǎo)調(diào)控肝纖維化的內(nèi)在機(jī)制，為肝纖維化后續(xù)的科學(xué)研究及指導(dǎo)臨床提供重要參考。

關(guān)鍵詞：樹(shù)突狀細(xì)胞；免疫系統(tǒng)；肝纖維化；肝臟炎癥；纖維化進(jìn)程；纖維化逆轉(zhuǎn)

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2015－7－22 10：42 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20150727．0901．008．html

肝臟纖維化是組織器官損傷后引發(fā)的一個(gè)多細(xì)胞參與的損傷修復(fù)過(guò)程，主要表現(xiàn)為肝臟內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)（extracellu-lar matrix，ECM）的過(guò)度沉積。肝纖維化（hepatic fibrosis）常繼發(fā)于各種慢性炎癥損傷，其發(fā)生發(fā)展過(guò)程主要依賴于多種類型細(xì)胞及細(xì)胞因子的聯(lián)合作用，例如肝細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSCs）、肝樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞等，但其具體機(jī)制至今尚未明確。目前，很多學(xué)者認(rèn)為肝纖維化的主要發(fā)病機(jī)制是在肝臟持續(xù)損傷過(guò)程中，HSCs大量活化增殖，并轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞（MFB），從而分泌大量膠原并合成ECM，促使其生成與降解失衡，最終導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生［1］。近年來(lái)大量研究表明，免疫系統(tǒng)的激活與肝纖維化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其中尤以DCs在肝纖維化中的作用最為明顯［2］。研究發(fā)現(xiàn)，肝DCs作為免疫反應(yīng)的重要媒介，在介導(dǎo)肝纖維化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，尤其在肝纖維化發(fā)展的中期，DCs通過(guò)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，釋放大量炎癥介質(zhì)，激活HSCs，進(jìn)而促進(jìn)ECM的生成，從而加劇肝纖維化的損傷。令人欣喜的是，研究還發(fā)現(xiàn)，肝纖維化的發(fā)展過(guò)程是可逆的，但臨床上對(duì)該病尚缺乏行之有效的治療手段［3］。本文對(duì)DCs在肝纖維化中的作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，著重探討DCs介導(dǎo)肝纖維化發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在機(jī)制，為臨床針對(duì)DCs開(kāi)展肝纖維化的研究提供重要參考。

1　DCs的生理功能及其在肝臟中的作用

DCs起源于骨髓，是體內(nèi)數(shù)量極少且具有異質(zhì)性的細(xì)胞群體，廣泛分布在多數(shù)淋巴和非淋巴組織器官。體內(nèi)的DCs按其成熟程度可分為成熟和未成熟兩類，且具有不同的生物學(xué)特征。機(jī)體在正常狀態(tài)下，DCs處于未成熟狀態(tài)，此時(shí)細(xì)胞具有較強(qiáng)的抗原內(nèi)吞加工處理能力，參與誘導(dǎo)免疫耐受；當(dāng)DCs捕獲抗原后，經(jīng)淋巴管遷移至次級(jí)淋巴組織，并在此過(guò)程中自發(fā)成熟，將抗原提呈給T細(xì)胞，激活T細(xì)胞免疫應(yīng)答。因此，DCs是連接初始免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答的重要橋梁。

研究表明，DCs在肝臟內(nèi)的分布較少，占肝內(nèi)細(xì)胞總數(shù)較低，且人體肝活檢免疫組化結(jié)果顯示，DCs主要分布在肝門(mén)靜脈管道的周圍，少量分布在肝實(shí)質(zhì)區(qū)［4］。DCs由血液經(jīng)肝竇遷移入淋巴結(jié)，因此肝竇可以作為肝DCs的重要富集區(qū)［5］。在穩(wěn)定條件下，肝DCs根據(jù)不同的功能和形態(tài)可分為兩種細(xì)胞類型：漿細(xì)胞樣DCs（pDCs）和傳統(tǒng)DCs （cDCs）［6］。小鼠早期過(guò)繼轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)表明，肝DCs主要起源于骨髓共同淋巴系前體細(xì)胞（CLP）和共同髓系前體細(xì)胞（CMP）［7］。最近的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MS樣酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase-3，F(xiàn)lt3）配體可以促進(jìn)DCs的發(fā)育，小鼠敲除Flt3后，肝臟DCs的數(shù)量明顯降低，因此，F(xiàn)lt3可作為DCs發(fā)育過(guò)程中譜系限制性前體的標(biāo)志物［8］。DCs作為體內(nèi)抗原呈遞能力最強(qiáng)的專職抗原提呈細(xì)胞，能夠介導(dǎo)肝臟免疫系統(tǒng)的激活和炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而影響肝臟正常的生理功能。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DCs在肝臟的免疫耐受及肝穩(wěn)態(tài)的維持過(guò)程中的也發(fā)揮著重要作用［9］。

2　DCs在肝纖維化的作用

2．1DCs的促肝纖維化作用 在肝纖維化病程中期，大量的成熟的DCs會(huì)聚集到肝臟損傷部位并分泌大量的炎性介質(zhì)，促進(jìn)肝臟炎癥和纖維化的發(fā)生。Bleier等［10］首次報(bào)道了DCs的動(dòng)力學(xué)特征和功能變化對(duì)膽管結(jié)扎（bile duct liga-tion，BDL）肝纖維化的影響。結(jié)果表明，對(duì)小鼠實(shí)施BDL 2周后，肝內(nèi)DCs數(shù)量擴(kuò)增至原來(lái)的15倍，且髓系DC亞群占DCs總數(shù)的比例從原來(lái)的20%增加至80%；體外進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）誘導(dǎo)后DCs可分泌大量的炎性因子，進(jìn)而激活T細(xì)胞，活化的T細(xì)胞浸潤(rùn)并且進(jìn)行性損害肝實(shí)質(zhì)，促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展。Connolly等［11］在瘦素／硫代乙酰胺造肝纖維化小鼠模型中同樣也發(fā)現(xiàn)，肝內(nèi)DCs數(shù)量明顯增加，且體外分離孵育24 h后，產(chǎn)生的炎性因子是正常小鼠中分離的DCs的2倍；從正常小鼠和纖維化小鼠肝臟分離非實(shí)質(zhì)細(xì)胞（nonparenchymal cell，NPC），在無(wú)外源性刺激物L(fēng)PS作用下孵育24 h，纖維化小鼠NPC中促肝纖維化的細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)量比正常組增加了近100倍；而纖維化小鼠肝臟NPC除去DCs后，其相應(yīng)的細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)量沒(méi)有明顯增加。這一結(jié)果證實(shí)DCs對(duì)肝纖維化時(shí)炎癥環(huán)境的重要調(diào)控作用，清除DCs能明顯降低肝臟纖維化環(huán)境中促纖維化的細(xì)胞因子和趨化因子大量增加的趨勢(shì)。進(jìn)一步將分離的DCs與HSCs共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)DCs可以誘導(dǎo)HSCs的增殖與活化［12］。以上研究表明，在肝損傷纖維化炎癥反應(yīng)中，清除DCs可起到抗肝纖維化的作用。

2．2DCs的抗肝纖維化作用 有趣的是，最新研究發(fā)現(xiàn)，在肝纖維化的早期和肝纖維化消退期，DCs又具有抗纖維化的作用。Blois等［13］運(yùn)用硫代乙酰胺／四氯化碳造模小鼠肝纖維化，在纖維化早期，條件性地單次注射DT耗竭DCs。結(jié)果發(fā)現(xiàn)DCs的耗竭會(huì)加速膠原的沉積，促進(jìn)血管生成從而加劇肝纖維化。Henning等［14］在非酒精性脂肪性肝炎（nonal-coholic steatohepatitis，NASH）早期運(yùn)用CD11c．DTR小鼠模型也得到類似結(jié)果。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)耗竭DCs后，肝細(xì)胞損傷速度加快，誘導(dǎo)肝纖維化的發(fā)生。同時(shí)，在乙型病毒性肝炎（HBV）導(dǎo)致的肝纖維化早期，體外擴(kuò)增DCs并回輸至HBV患者體內(nèi)，也同樣發(fā)現(xiàn)DCs可促進(jìn)病毒的清除，加速肝纖維化的逆轉(zhuǎn)［15］。

在肝臟損傷停止后的肝纖維化消退期，研究者采用DT條件性剔除小鼠CD11c＋細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)受到明顯的抑制，活化HSCs清除率降低［16］。但是之后在CD11c-DTR小鼠模型中鑒別出中性粒細(xì)胞［17－19］，這暴露出了之前研究存在的局限性，因?yàn)橹行粤＜?xì)胞同樣能生成活性氧和金屬蛋白酶進(jìn)而影響纖維化。為了進(jìn)一步確證DCs逆轉(zhuǎn)肝纖維化作用，Jiao等［16］用FMS樣酪氨酸激酶3配體（Flt3L）誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)DCs擴(kuò)增，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DCs的擴(kuò)增能加速肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。那么DCs介導(dǎo)調(diào)控肝纖維化發(fā)展的內(nèi)在機(jī)制究竟是什么呢？

3　DCs介導(dǎo)調(diào)控肝纖維化發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制

針對(duì)DCs在肝纖維化過(guò)程中的雙向調(diào)控作用，同時(shí)也為了更好地靶向調(diào)控DCs治療肝纖維化，近年來(lái)科研人員將更多的時(shí)間與精力投入在其調(diào)控肝纖維化的內(nèi)在機(jī)制研究上，并獲得了許多重要的發(fā)現(xiàn)?？偨Y(jié)起來(lái)主要有以下幾種內(nèi)在機(jī)制：

3．1DCs促肝纖維化的分子機(jī)制 在慢性肝損傷過(guò)程中，研究者發(fā)現(xiàn)成熟的DCs可分泌大量的IL-6和TNF-α，一方面IL-6激活T細(xì)胞，促進(jìn)免疫反應(yīng)，進(jìn)一步介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷［10］；另一方面，大量的TNF-α和IL-6還可促進(jìn)纖維母細(xì)胞的增殖，合成大量的ECM，并且能誘導(dǎo)單核細(xì)胞高表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子1（tissue inhibitor of metalloprotein-ase，TIMP-1）mRNA，TIMP-1可抑制分解ECM的MMP-9的活性［20－21］。研究還發(fā)現(xiàn)肝臟髓系DCs大量募集的原因是由于GR1＋細(xì)胞分泌了單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chem-otactic protein 1，MCP-1），作為一個(gè)促纖維化的趨化因子，它能夠介導(dǎo)肝臟炎癥反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)肝纖維化［10］。

此外，研究表明DCs可直接附著于成纖維細(xì)胞表面，注射DT誘導(dǎo)DCs耗竭，可破壞成纖維細(xì)胞的結(jié)構(gòu)［22］，同時(shí)抑制成纖維細(xì)胞的增殖［23］，進(jìn)而減少胞外ECM的沉積。值得一提的是DCs還可表達(dá)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor，TGF-β），TGF-β家族可與TβR受體結(jié)合，通過(guò)Ras／ERK和STATs途徑發(fā)生磷酸化，激活HSCs胞質(zhì)內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Smad蛋白，進(jìn)而誘導(dǎo)HSCs活化并向MFB轉(zhuǎn)變，促進(jìn)ECM的沉積，參與肝纖維化的形成［24］。

同時(shí)，肝DCs細(xì)胞能表達(dá)一系列toll樣受體（toll-like re-ceptor，TLRs），而TLRs與肝纖維化的發(fā)病機(jī)制直接相關(guān)［12］。肝受到損傷后，肝內(nèi)的LPS增加，DCs表面的TLRs，尤其是TLR4表達(dá)增加。DCs能通過(guò)其表面的LPS／TLR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生的TNF-α增強(qiáng)HSCs以及T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肝纖維化［25］。

3．2DCs抗肝纖維化的分子機(jī)制 Blois等［13］研究發(fā)現(xiàn)纖維化發(fā)生早期，DCs可分泌較多的可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1（soluble fms-like tyrosine kinase，F(xiàn)lt-1），而sFlt-1是一抗血管生成的強(qiáng)力因子，可與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）特異性結(jié)合，從而抑制VEGF誘導(dǎo)的血管生成。研究還發(fā)現(xiàn)，在NASH導(dǎo)致的肝纖維化初期，壞死的肝細(xì)胞釋放的內(nèi)容物因子可作用于DCs表面TLR9，進(jìn)而分泌大量的IL-10，IL-10是一種抑制炎性單核細(xì)胞活性的免疫調(diào)節(jié)因子，可降低肝臟中TNF-α、IL-6以及活性氧類（ROS）的釋放，從而減輕肝臟損傷程度，抑制肝纖維化的發(fā)展［26］。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，DCs不僅可誘導(dǎo)增強(qiáng)T細(xì)胞的抗病毒作用，促進(jìn)病毒的清除，還能分泌大量的INF-γ，引起HSCs的凋亡和細(xì)胞周期的阻滯，從而抑制肝纖維化［15，27］。

肝纖維化的實(shí)質(zhì)是HSC大量活化增殖，促使肝內(nèi)ECM生成與降解的失衡，過(guò)度產(chǎn)生的ECM在病變肝組織中沉積［28］。研究者發(fā)現(xiàn)，在肝臟損傷停止后的肝纖維化消退期，DCs可分泌大量的MMP-9，催化降解肝內(nèi)過(guò)度沉積的ECM，而當(dāng)小鼠缺失MMP-9基因時(shí)，遷移的DCs則不能有效促進(jìn)ECM的降解［16］。此外研究還發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞作為一種自身免疫淋巴細(xì)胞，可被DCs激活，進(jìn)而特異性識(shí)別活化的HSCs，并對(duì)HSCs產(chǎn)生明顯的殺傷作用，從而抑制肝纖維化的發(fā)生［29－30］。以上的研究結(jié)果表明，在肝臟損傷停止后，體內(nèi)誘導(dǎo)DCs的擴(kuò)增可能是治療肝纖維化的新策略。

Fig 1 Roles of DCs in hepatic fibrosis

4　小結(jié)

近年來(lái)DCs在肝纖維化中的作用逐漸受到重視，DCs與肝纖維化的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系，并且在肝纖維化的不同階段顯示出不同的作用，表現(xiàn)為雙向調(diào)控作用（Fig 1）。因此，針對(duì)肝纖維化不同時(shí)期來(lái)調(diào)節(jié)DCs的功能，可能成為免疫學(xué)角度治療肝臟纖維化的新靶標(biāo)。然而，有關(guān)DCs在肝損傷纖維化模型中作用的研究還存在許多不足，例如大部分研究主要集中在DCs對(duì)纖維化后期肝臟炎癥微環(huán)境的調(diào)控，沒(méi)有揭示DCs對(duì)纖維化的直接作用。其次，由于DCs缺乏明確的表面標(biāo)志物，研究者在實(shí)驗(yàn)中主要將CD11c＋細(xì)胞默認(rèn)為DCs，沒(méi)有特異性區(qū)分炎癥情況下同樣會(huì)表達(dá)該標(biāo)志物的其他細(xì)胞，因此實(shí)驗(yàn)結(jié)果還存在一定的爭(zhēng)議。此外，研究中實(shí)驗(yàn)方法往往采用較為單一的肝損傷纖維化模型（膽汁淤積或毒素），而未在其他模型中進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。圍繞這些新的問(wèn)題，運(yùn)用優(yōu)良的基因模型、分選流式細(xì)胞儀和形態(tài)特征對(duì)DCs標(biāo)準(zhǔn)化的鑒別，將有利于更全面的認(rèn)識(shí)DCs在肝纖維化中的作用。

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Role of dendritic cells in hepatic fibrosis

CHEN Qin1，CHEN Lian-yun1，JIN Huan-huan1，ZHANG Feng1，LU Yin1，2，ZHENG Shi-zhong1，2
（1．College of Pharmacy，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210023，China；2．Jiangsu Key Laboratory for Pharmacology and Safety Evaluation of Chinese Materia Medica，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210023，China）

Abstract：Liver fibrosis is a major cause of morbidity and mor-tality worldwide which poses a great threat to public health．Con-siderable evidence suggests that the immune system is closely re-lated to the development of hepatic fibrosis especially the dendrit-ic cells（DCs）．In recent years，many studies have showed that DCs play a key role in regulating the immune function of liver，which not only mediate the activation of the immune system and inflammation reaction in liver，but influence the occurrence and development of liver fibrosis．Further study has found that DCs exert different effects on liver fibrosis at different stages of the disease，and it exerts anti-fibrosis in early stages and recession period，while plays opposite effect in the middle of the disease．This article reviews the research progress of the role of DCs in liver fibrosis and discusses the underlying mechanisms of DCs in regulation of liver fibrosis，which may provide references for bas-ic and clinical studies of liver fibrosis．

Key words：dendritic cells；immune system；hepatic fibrosis；hepatic inflammation；fibrosis progression；fibrosis regression

作者簡(jiǎn)介：陳 琴（1990－），女，碩士生，研究方向：天然藥物預(yù)防和治療腫瘤與肝纖維化，E-mail：603202076＠qq．com；鄭仕中（1962－），男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：天然藥物預(yù)防和治療腫瘤與肝纖維化，通訊作者，Tel：025-85811246，E-mail：nytws＠163．com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No 81270514，31401210）；江蘇省自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目（No BK20140955）；江蘇省高校自然科學(xué)研究面上項(xiàng)目（No 14KJB310011）；2013年江蘇高校優(yōu)秀科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)計(jì)劃；江蘇高校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)工程資助項(xiàng)目（No ysxk-2010）；南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)一級(jí)學(xué)科開(kāi)放課題資助項(xiàng)目（No KYLX-0974）

收稿日期：2015－05－24，修回日期：2015－06－20

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001－1978（2015）08－1053－04

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．08．005