粘學(xué)淵，許智慧，劉 妍，徐東平

·專(zhuān)題綜述·

HBV基因突變與肝細(xì)胞癌發(fā)生關(guān)系研究進(jìn)展

粘學(xué)淵，許智慧，劉 妍，徐東平

HBV感染是引起肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）發(fā)生的主要因素，超過(guò)50％的HCC發(fā)生與HBV感染有關(guān)，因此HBV防治成為全球醫(yī)療熱點(diǎn)問(wèn)題。HBV包含4個(gè)開(kāi)放閱讀框（preS/S、preC/C、P、X），它們中的各種點(diǎn)突變、缺失、插入及截短突變與HCC發(fā)生相關(guān)。一些突變和乙型肝炎重癥化有關(guān)，可作為預(yù)測(cè)HCC發(fā)生的生物學(xué)指標(biāo)；一些突變產(chǎn)生的特定HBV抗原直接或間接調(diào)節(jié)細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡等相關(guān)蛋白分子，促進(jìn)細(xì)胞增殖及染色體不穩(wěn)定，增加HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

乙型肝炎病毒；癌，肝細(xì)胞；突變

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）在男性常見(jiàn)的腫瘤中排第5位，占男性所有腫瘤的7.5％；在女性中排第9位，占女性所有腫瘤的3.4％。在世界范圍內(nèi)HCC是導(dǎo)致死亡的第二大常見(jiàn)腫瘤，僅2012年就有746 000例死于HCC[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)大陸地區(qū)新發(fā)HCC和死于HCC患者數(shù)均占全球總數(shù)約50％[2]。目前已經(jīng)證實(shí)HBV感染是引起HCC發(fā)生的主要因素，基因突變、病毒整合和宿主的易感性都被認(rèn)為是導(dǎo)致HBV相關(guān)HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素[3]。HBV復(fù)制過(guò)程中聚合酶缺乏校對(duì)功能，導(dǎo)致病毒具有高度變異性。HBV基因4個(gè)部分重疊開(kāi)放閱讀框（preS/S、P、preC/C、X）發(fā)生的各種點(diǎn)突變、缺失、插入、截短突變與HCC發(fā)生密切相關(guān)[4]。針對(duì)HBV基因突變與HCC之間的關(guān)系，近幾年國(guó)內(nèi)外學(xué)者做了大量研究。本文系統(tǒng)總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在討論HBV基因突變?cè)陬A(yù)測(cè)HCC發(fā)生及致癌過(guò)程中的相關(guān)機(jī)制。

1preS/S基因突變與HCC的關(guān)系

S讀碼區(qū)分為preS1基因、preS2基因和S基因，表達(dá)大、中、小3種蛋白。大蛋白的起始密碼子位于preS1基因，中、小蛋白的起始密碼子位于S2基因，三者共用同一終止密碼子。大、小蛋白的功能是形成HBV外殼，中蛋白能夠增強(qiáng)病毒的分泌能力。近年來(lái)不斷深入的研究發(fā)現(xiàn)，preS基因的缺失突變能導(dǎo)致病毒的感染性、分泌能力、免疫原性及抗原抗體結(jié)合能力發(fā)生改變，這些都被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展，并最終發(fā)展為HCC的潛在機(jī)制。

S基因突變與HCC發(fā)生的相關(guān)區(qū)域位于preS區(qū)，目前亞洲地區(qū)已有大量文獻(xiàn)報(bào)道HBV preS缺失突變與HCC發(fā)生相關(guān)，Wang等[5]對(duì)亞洲地區(qū)17項(xiàng)關(guān)于preS缺失突變與HCC發(fā)生關(guān)系的病例對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明乙型肝炎（乙肝）患者HBV基因preS缺失突變，發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)增高3.9倍。進(jìn)一步分析我國(guó)大陸地區(qū)preS缺失變異情況，發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)增高4.84倍，說(shuō)明我國(guó)大陸地區(qū)HBV preS缺失后發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)更高。我國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)HBV preS缺失和preS2起始密碼子突變與HCC發(fā)生相關(guān)，多變量分析顯示preS缺失和preS2起始密碼子突變導(dǎo)致HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增高2.434和3.065倍。進(jìn)一步縱向研究發(fā)現(xiàn)，在HBV感染初始階段preS缺失突變沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)，隨著疾病的進(jìn)展preS缺失突變率增高[6]。該課題組的前期研究也揭示了在慢性HBV感染者中，隨著疾病進(jìn)展HBV preS基因缺失發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，preS2基因缺失突變率在HCC患者中顯著增高，preS2基因缺失可能參與驅(qū)動(dòng)HBV慢性感染的疾病進(jìn)展[7]。然而，有研究發(fā)現(xiàn)在兒童階段HBV preS缺失突變就可發(fā)生，兒童發(fā)生HCC與HBV preS缺失突變顯著相關(guān)[8-9]。在兒童HCC患者的血清中，有近一半檢測(cè)到HBV preS2缺失突變；而兒童慢性乙肝患者的血清中，并未發(fā)現(xiàn)preS2缺失突變[8]。另一項(xiàng)對(duì)兒童HCC患者肝組織的研究發(fā)現(xiàn)，80％患者有HBV preS2缺失變異[9]。提示preS缺失突變?cè)谠缙谀挲g階段就可發(fā)生，與兒童HCC發(fā)生相關(guān)。

近年國(guó)內(nèi)外學(xué)者就HBV preS缺失突變導(dǎo)致HCC做了大量分子機(jī)制方面的研究。值得注意的是，preS2缺失突變抗原作為基因反式激活因子和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力的誘導(dǎo)物，可導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定[10-11]。過(guò)往研究表明，preS2突變抗原作為基因反式激活因子，上調(diào)細(xì)胞周期蛋白A，抑制細(xì)胞周期蛋白D1和細(xì)胞周期蛋白依賴激活酶4，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟呈結(jié)節(jié)狀生長(zhǎng)[10]。近年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)HBV preS2突變抗原在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)聚集，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力增大，此過(guò)程能夠誘導(dǎo)異常細(xì)胞周期蛋白A的表達(dá)以及細(xì)胞中心體過(guò)度合成，導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，可能是HBV致HCC發(fā)生的一個(gè)潛在機(jī)制[11]。另一項(xiàng)研究納入韓國(guó)241例乙肝相關(guān)疾病患者，發(fā)現(xiàn)F241L突變與HCC顯著相關(guān)。進(jìn)一步的細(xì)胞功能學(xué)研究發(fā)現(xiàn)F141L-HBV表面大蛋白（hepatitis B virus large surface protein,LHBs）能夠通過(guò)下調(diào)p53、p21途徑，以及上調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和細(xì)胞周期蛋白A導(dǎo)致細(xì)胞周期縮短。在集落形成實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，表達(dá)F141L-LHBs細(xì)胞的集落形成速率是野生型細(xì)胞的2倍。因此，F(xiàn)141L-LHBs可能通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞的增殖導(dǎo)致HCC發(fā)生[12]。

2P基因突變與HCC的關(guān)系

HBV P基因開(kāi)放閱讀框編碼聚合酶，P基因突變與核苷（酸）類(lèi)似物耐藥相關(guān)。盡管P基因不如其他基因與HCC發(fā)生密切相關(guān)，但是抗病毒治療產(chǎn)生的耐藥突變會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展。近年抗病毒耐藥后是否增大HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以及HBV核苷（酸）類(lèi)似物相關(guān)耐藥基因與發(fā)生HCC關(guān)系成為研究熱點(diǎn)。

有研究表明，自然條件下發(fā)生的HBV RT基因點(diǎn)突變A799G、A987G和T1055A是HCC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？v向研究發(fā)現(xiàn)這些突變?cè)贖CC發(fā)生前4、5年就能檢測(cè)到，可能與HCC發(fā)生相關(guān)[13]。一項(xiàng)失代償期肝硬化患者前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，耐藥患者（30.6％）比完全病毒學(xué)應(yīng)答患者（4.3％）2年HCC累積發(fā)病率顯著提高，且在耐藥發(fā)生后補(bǔ)救治療失敗患者中發(fā)生HCC的概率為55.6％。HBV DNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，rtA181T突變與耐藥拯救治療失敗密切相關(guān)，間接表明rtA181T耐藥突變可能與HCC發(fā)生相關(guān)[14]。另一項(xiàng)對(duì)拉米夫定（LAM）耐藥的123例慢性乙肝患者研究發(fā)現(xiàn)，HBV rtA181T/sW172*提前終止突變?cè)黾恿四蚅AM慢性乙肝患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)[15]。進(jìn)一步的功能學(xué)研究揭示rtA181T/ sW172*突變導(dǎo)致分泌的病毒顆粒有缺陷，引起細(xì)胞內(nèi)HBsAg滯留，與野生型病毒共存時(shí)，對(duì)病毒體而非病毒亞單位分泌產(chǎn)生顯著負(fù)性影響，這都可能與致癌性相關(guān)[16]。

3CP/preC/C基因突變與HCC的關(guān)系

HBV核心啟動(dòng)子位于基因組nt1613～nt1849，與X基因開(kāi)放閱讀框的3′-端和preC基因5′-端重疊，由上游調(diào)控區(qū)（upper regulatory region,URR）（nt1613～nt1742）和基本核心啟動(dòng)子區(qū)（basal core promoter,BCP）（nt1742～nt1849）組成。核心啟動(dòng)子區(qū)對(duì)HBV的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄起著重要的作用，它調(diào)控著preC/C RNA和pgRNA的合成。preC/C RNA是HBeAg前體合成的模板。pgRNA經(jīng)翻譯生成HBcAg，也是HBV反轉(zhuǎn)錄、聚合酶合成的模板。核心啟動(dòng)子區(qū)及preC區(qū)突變與HCC發(fā)生的相關(guān)性已被大量報(bào)道[4，17]。

Li等[18]發(fā)現(xiàn)HBV核心啟動(dòng)子URR G1613A突變?cè)贖CC患者中更加常見(jiàn)。深入的分子研究也發(fā)現(xiàn)重組調(diào)節(jié)因子X(jué)1作為反式激活劑與HBV負(fù)性調(diào)控區(qū)結(jié)合，并且與G1613A突變基因序列的結(jié)合比野生型更加緊密。功能學(xué)研究發(fā)現(xiàn)G1613A突變能夠有效提高核心啟動(dòng)子活性并增加病毒載量，增大HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)HBV核心啟動(dòng)子URR G1613A和C1653T雙突變?cè)贖CC患者中更加常見(jiàn)，且單獨(dú)的G1613A突變與未來(lái)HCC的發(fā)生有相關(guān)性[19]。BCP的熱點(diǎn)突變有T1753A/C、A1762T、G1764A、C1766T等，其中以A1762T/G1764A雙聯(lián)突變最為常見(jiàn)。一項(xiàng)研究表明A1762T/G1764A雙聯(lián)突變對(duì)HCC的發(fā)生必要，三聯(lián)突變發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)高，四聯(lián)突變風(fēng)險(xiǎn)性更高[20]，該結(jié)論與另一項(xiàng)研究一致[21]。但是Chu等[22]通過(guò)比較HBV BCP突變與有肝硬化基礎(chǔ)HCC和無(wú)肝硬化基礎(chǔ)HCC的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)HBV BCP突變與肝硬化相關(guān)，與HCC發(fā)生無(wú)關(guān)。對(duì)HBV CP區(qū)突變與HCC發(fā)生關(guān)系的分子機(jī)制研究近幾年也有新發(fā)現(xiàn)。研究表明HBV CP區(qū)A1762T/G1764A┼T1753A┼T1768A聯(lián)合突變能降低p21水平，以及增加細(xì)胞周期蛋白E表達(dá)，也可通過(guò)上調(diào)S期激酶相關(guān)蛋白2降低p21表達(dá)量，加快細(xì)胞增殖。因此，HBV CP區(qū)聯(lián)合突變可能通過(guò)這種途徑導(dǎo)致HCC的發(fā)生[23]。另一項(xiàng)研究表明HBV CP區(qū)突變可通過(guò)活化轉(zhuǎn)錄因子E2F1以及下調(diào)細(xì)胞周期抑制物，增強(qiáng)S期激酶相關(guān)蛋白的表達(dá)，縮短細(xì)胞增殖周期，這可能是HBV CP區(qū)突變?cè)龃驢CC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的另一個(gè)潛在機(jī)制[24]。

HBV preC區(qū)最常見(jiàn)的突變是G1896A，該突變可使28位色氨酸（TGG）變?yōu)榻K止密碼（TAG），導(dǎo)致HBeAg合成提前終止。此外，preC區(qū)1862、1899位點(diǎn)變異導(dǎo)致所編碼氨基酸改變，使HBeAg前體不能被信號(hào)酶裂解，影響HBeAg分泌。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)preC G1899A突變與HBeAg陽(yáng)性有肝硬化基礎(chǔ)患者發(fā)生HCC相關(guān)，而preC G1896A突變與HBeAg陰性無(wú)肝硬化基礎(chǔ)患者發(fā)生HCC相關(guān)[25]。HBV C區(qū)變異，尤其是主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ類(lèi)限制性T細(xì)胞表位區(qū)的變異被發(fā)現(xiàn)與基因C型慢性乙肝患者發(fā)生HCC顯著相關(guān)[26]。

4X基因突變與HCC的關(guān)系

HBV X基因開(kāi)放閱讀框編碼X蛋白，盡管一些體外研究發(fā)現(xiàn)HBx對(duì)病毒復(fù)制是必要的，但HBx對(duì)于病毒復(fù)制的具體功能仍然沒(méi)有完全明確。X基因與基本核心啟動(dòng)子區(qū)及增強(qiáng)子Ⅱ重疊，因此X基因突變有可能會(huì)影響病毒復(fù)制。先前轉(zhuǎn)基因動(dòng)物實(shí)驗(yàn)雖已表明HBx有致癌性[27]，但其具體機(jī)制目前仍不清楚。近幾年國(guó)內(nèi)外學(xué)者圍繞HBx調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及凋亡通路導(dǎo)致HCC發(fā)生的機(jī)制做了一些新的研究。

已知活性氧自由基（reactive oxygen species, ROS）能夠損傷脂質(zhì)蛋白及DNA，因此會(huì)轉(zhuǎn)變信號(hào)通路并影響基因表達(dá)、細(xì)胞粘附、細(xì)胞代謝及細(xì)胞凋亡等相關(guān)過(guò)程。Jung和Kim[28]研究發(fā)現(xiàn)HBx C末端區(qū)域?qū)OS合成及8-氧鳥(niǎo)嘌呤形成至關(guān)重要。HBx C末端區(qū)域能夠誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，增加機(jī)體氧化壓力導(dǎo)致線粒體DNA損傷，可能對(duì)HCC發(fā)生起重要作用，也間接說(shuō)明HBx可能與HCC發(fā)生相關(guān)。C末端截短HBx，尤其是C末端截短24氨基酸HBx蛋白可通過(guò)氨基酸激酶信號(hào)途徑活化金屬蛋白酶10增強(qiáng)細(xì)胞的侵襲力和轉(zhuǎn)移，這可能是C末端截短HBx促進(jìn)HCC發(fā)生的機(jī)制之一[29]。微小RNA（microRNA,miRNA）可能參與了HCC發(fā)生過(guò)程：一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)截短HBx能夠降低一系列具有生長(zhǎng)抑制功能miRNAs的表達(dá)，間接促進(jìn)肝細(xì)胞增殖，提示HBV C末端截短HBx可能通過(guò)下調(diào)miRNA途徑誘導(dǎo)HCC發(fā)生[30]。另外，Lee等[31]從HBV攜帶者中分離出2種HBx，一種為在第31絲氨酸位點(diǎn)含有磷酸化的蛋白激酶B（HBx-S31），具有抗凋亡作用；另一種為不包含磷酸化的蛋白激酶B（HBx-L31），具有促凋亡作用。功能學(xué)研究發(fā)現(xiàn)HBx-S31促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，而HBx-L31抑制腫瘤的生長(zhǎng)。已知缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor,HIF）-1a有助于HCC的發(fā)生和發(fā)展。研究證實(shí)不同突變HBx對(duì)HIF-1a功能產(chǎn)生不同影響，總體水平上突變HBx蛋白增強(qiáng)HIF-1a表達(dá)水平，可能間接促進(jìn)HCC發(fā)生[32]。

HBx與pre-S2突變蛋白的共同表達(dá)具有更強(qiáng)致癌作用。體外研究發(fā)現(xiàn)共同表達(dá)HBx和pre-S2突變蛋白的肝細(xì)胞能夠增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A、磷酸化蛋白激酶B-1/2/3、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2及雷帕霉素哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)含有HBx及pre-S突變質(zhì)粒的轉(zhuǎn)基因小鼠平均15.1個(gè)月發(fā)展到HCC，比僅含有HBx突變蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠（16.9個(gè)月）和僅含有pre-S2突變蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠（24.5個(gè)月）經(jīng)歷時(shí)間短。這表明在HBV慢性感染中2種突變蛋白的共同表達(dá)可能會(huì)增強(qiáng)致癌性[33]。

5小結(jié)與展望

慢性HBV感染是導(dǎo)致HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增大的主要因素。HBV基因4個(gè)部分重疊開(kāi)放閱讀框內(nèi)的多種HBV基因突變與HCC的發(fā)生密切相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)HCC發(fā)生的生物學(xué)指標(biāo)。HBV基因突變可通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)HCC發(fā)生，包括突變蛋白、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡等相關(guān)蛋白結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，突變蛋白分泌障礙，可造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起細(xì)胞內(nèi)活性氧族增加，突變基因易于整合到宿主染色體造成后者不穩(wěn)定，突變蛋白降低了病毒抗原表達(dá)或抗原表位親和力，進(jìn)而促使感染細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視等。要完全闡明HBV基因突變?cè)贖CC發(fā)生發(fā)展中的作用，還須進(jìn)行臨床前瞻性的大樣本隊(duì)列研究，在細(xì)胞和動(dòng)物模型上進(jìn)行更深入的功能學(xué)實(shí)驗(yàn)。

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（2015-08-21收稿 2015-09-10修回）

（責(zé)任編委 張玲霞 本文編輯 陳玉琪）

Research progress of the relationship between HBV mutations and occurrence of hepatocellular carcinoma

NIAN Xue-yuan,XU Zhi-hui,LIU Yan,XU Dong-ping*
Research Center for Clinical Medicine,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China

HBV infection is the main etiologic factor for occurrence of hepatocellular carcinoma(HCC),accounting for more than 50％of the cases.Therefore,prevention and treatment of HBV infection has become a hot issue in the world.The HBV mutations, which include point mutation,deletion,insertion and truncation in 4 open reading frames(S,C,P,and X)are suggested to be associated with HCC pathogenesis.Some mutations related with aggravation of hepatitis B may serve as a biomarker to predict HCC occurrence. Some mutant HBV antigens may directly or indirectly regulate cell cycle,apoptosis,and other related proteins,which promote cell proliferation and chromosome instability and therefore increase the risk of HCC occurrence.

hepatitis B virus;carcinoma,hepatocellular;mutation

R373.21；R735.7

A

1007-8134(2015)05-0000-00

國(guó)家自然科學(xué)基金（81373136、81271847）

100039北京，解放軍第三〇二醫(yī)院臨床研究管理中心（粘學(xué)淵、許智慧、劉妍、徐東平）

徐東平，E-mail:xudongping302@sina.com

*Corresponding author,E-mail:xudongping302@sina.com