霍麗梅,宋光耀,馬慧娟,劉 晶

(河北省人民醫(yī)院,河北 石家莊 050051)

胰高血糖素樣肽-1與脂聯(lián)素的研究進(jìn)展

霍麗梅,宋光耀,馬慧娟,劉 晶

(河北省人民醫(yī)院,河北 石家莊 050051)

胰高素樣肽-1;脂聯(lián)素

隨著經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，糖尿病患者數(shù)量急劇上升，呈現(xiàn)出一種暴發(fā)性流行態(tài)勢，據(jù)統(tǒng)計(jì)我國目前成人2型糖尿病(T2DM)的患病人數(shù)已經(jīng)高達(dá) 9 240萬[1]。正是由于糖尿病的患病率、發(fā)病率的持續(xù)上升，治療糖尿病的藥物也在不斷涌出，除胰島素外，目前臨床上治療糖尿病的主要藥物還有雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類、格列奈類、α- 糖苷酶抑制劑等，其作用主要是針對(duì)2 型糖尿病發(fā)病機(jī)制即直接和間接地刺激胰島β細(xì)胞分泌及增加胰島素敏感性、改善胰島素抵抗(IR)，但上述藥物要長期保持HbA1C良好控制非常困難。所以尋找一種能同時(shí)針對(duì)IR和分泌缺陷且不良反應(yīng)小、安全性高而且又能使血糖保持很好控制的藥物，將是今后糖尿病治療的一個(gè)新方向。

胰高血糖素樣肽 -1(GLP-1)和脂聯(lián)素正是這種有潛力的2型糖尿病的治療藥物。GLP-1是一種腸促胰素，機(jī)體進(jìn)食后，胃腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌兩種腸促胰素：GLP-1和葡萄糖依賴的促胰島素多肽(GIP)，而GLP-1在糖尿病治療領(lǐng)域當(dāng)中較GIP更有治療價(jià)值。GLP-1可增加依賴于葡萄糖的胰島素分泌，促進(jìn)胰島 β 細(xì)胞增生、減少β細(xì)胞凋亡[2-3]，在糖尿病治療領(lǐng)域開辟了一個(gè)新的思路。除此之外，脂肪組織分泌的脂聯(lián)素作為一種保護(hù)因子，可以拮抗胰島素抵抗，從而改善糖尿病病程進(jìn)展，作為治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物具有很好的應(yīng)用前景?，F(xiàn)就兩者的臨床研究進(jìn)展綜述如下。

1 GLP-1概述

1.1GLP-1的特點(diǎn) GLP-1 是胰高糖素原基因羧基端肽鏈序列的編碼產(chǎn)物，是由遠(yuǎn)端回腸及結(jié)腸L 細(xì)胞分泌的。進(jìn)食后食物中的碳水化合物和脂肪可以刺激腸 道的L 細(xì)胞GLP-1釋放，通過G蛋白耦聯(lián)而發(fā)揮其生物效應(yīng)。GLP-1由30個(gè)氨基酸組成，其N端為組氨酸，第2位為丙氨酸，C端為甘氨酸。GLP-l在體內(nèi)半壽期僅1～3 min，進(jìn)入人體后可被二肽基肽酶 4(DPP-4)迅速降解，此酶分布廣泛，在腎臟、腸道、毛細(xì)血管內(nèi)皮等部位均存在，必須持續(xù)給藥，用于治療糖尿病這樣慢性的疾病非常不便，故目前主要研究的臨床藥物為GLP-1受體激動(dòng)劑和延長內(nèi)源性GLP-1 活性的藥物DPP-4 抑制劑。

1.2GLP-1 的生理作用

1.2.1促進(jìn)胰島素的釋放 葡萄糖引起的胰島素分泌受許多通道調(diào)節(jié)，而GLP-1主要是通過與受體(GLP-1R)結(jié)合后，激活細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸(cAMP)/蛋白激酶 A(PKA),從而引起胰島β細(xì)胞上三磷酸腺苷敏感K+通道關(guān)閉，細(xì)胞膜隨之去極化，電壓依賴性 Ca2+通道激活、細(xì)胞內(nèi)的 Ca2+濃度升高、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Ca2+釋放而活化鈣調(diào)蛋白，同時(shí)還加強(qiáng)胞內(nèi)儲(chǔ)存的Ca2+釋放，進(jìn)而加強(qiáng)胰島素顆粒的胞吐作用，促進(jìn)胰島素釋放，研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1可明顯改善T2DM患者的1相和2相胰島素分泌水平[4]。GLP-1促進(jìn)胰島素釋放與血糖濃度有關(guān)，當(dāng)血糖濃度小于 4～5 mmol/L，不再有這一作用。

1.2.2促進(jìn)β細(xì)胞增生，抑制β細(xì)胞凋亡 糖尿病致病機(jī)制的核心是胰島β細(xì)胞衰竭。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1除能夠促進(jìn)胰島素釋放之外還能促進(jìn)胰島細(xì)胞的增殖，主要其通過刺激磷脂酰肌醇3激酶基因下游效應(yīng)因子激活及CAMP/PKA介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子(胰島十二指腸同源異型盒-1)易位，從而促進(jìn)胰島細(xì)胞的生長和再生，另外體外研究顯示，GLP-1還可抑制白細(xì)胞介素1誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡，同時(shí)對(duì)抗低密度脂蛋白對(duì)胰島β細(xì)胞增殖的抑制作用，從而促進(jìn)β細(xì)胞增殖[4-5]。

1.2.3改善胰高血糖素的異常分泌 越來越多的研究表明，α細(xì)胞的病理改變和胰高血糖素的分泌異常也參與2型糖尿病的發(fā)病，對(duì)胰高血糖素的抑制不足是糖尿病患者餐后血糖的升高的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1在胰島的α細(xì)胞上無 GLP-1 受體表達(dá)而主要表達(dá)在δ細(xì)胞上，其通過促進(jìn)胰島δ細(xì)胞生長抑素分泌并同時(shí)促進(jìn)胰島素的分泌使血漿中胰島素和胰高血糖素濃度的比值顯著增大,而相對(duì)的抑制胰高血糖素的作用，從而使血糖水平達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)[6]。

1.2.4抑制食欲減緩胃排空 眾所周知，大多數(shù)治療糖尿病的藥物都可能導(dǎo)致患者的體質(zhì)量增加。而GLP-1 可通過多種機(jī)制達(dá)到降低體質(zhì)量、改善全身代謝和控制血糖尤其是餐后血糖的療效。GLP-1作為一種神經(jīng)遞質(zhì)直接刺激下丘腦飽食中樞，從而增加飽感減少攝食[7]；另外，在攝入碳水化合物和脂肪后可以直接刺激腸道的 GLP-1 釋放，抑制胃腸蠕動(dòng)，延緩胃排空。研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)皮下注射 GLP-l 可使正常個(gè)體50%的胃排空時(shí)間由半小時(shí)延長至1 h，但是這一功能對(duì) GLP-1 的受體具有依賴性，當(dāng)受體被剔除后，GLP-1 對(duì)長期體質(zhì)量控制無顯著影響[8]。

1.3GLP-1的不良反應(yīng) 各種降糖藥物共同存在的不良反應(yīng)是低血糖。多項(xiàng)研究證實(shí)[9]，作為模擬GLP-1的藥物GLP-1 受體激動(dòng)劑對(duì)血糖的降低呈葡萄糖濃度依賴性，很少引起低血糖。 GLP-1 受體激動(dòng)劑最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，患者主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐和腹瀉，其中惡心發(fā)生率居多，而且與GLP-1 受體激動(dòng)劑的使用劑量有明顯的相關(guān)性；另外，Novo Nordisk 公司在美國披露GLP-1受體激動(dòng)劑存在嚴(yán)重的安全性風(fēng)險(xiǎn)[10]，其證據(jù)是在對(duì)嚙齒類動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，GLP-1 受體激動(dòng)劑可劑量依賴性和用藥持續(xù)時(shí)間依賴性地誘發(fā)甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，但反對(duì)方卻認(rèn)為，靈長類動(dòng)物和人的甲狀腺C細(xì)胞上極少量表達(dá)胰高血糖素樣肽1受體，且極少量存在的受體也屬于無功能性的受體，因此，目前臨床上并未有確鑿證據(jù)支持GLP-1 受體激動(dòng)劑可以導(dǎo)致人類發(fā)生甲狀腺 C 細(xì)胞癌，但有甲狀腺髓樣癌既往家族史或2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征的患者禁用。

2 脂聯(lián)素概況

脂肪組織除了具有儲(chǔ)備能量的功能作用外，尚具有內(nèi)分泌功能，可以分泌脂聯(lián)素、瘦素、內(nèi)脂素等多種脂肪細(xì)胞因子，在調(diào)節(jié)糖脂代謝方面發(fā)揮重要作用。

2.1脂聯(lián)素及其受體分子生物學(xué)特性 脂聯(lián)素是脂肪組織基因表達(dá)的特異性蛋白，分子量30 kD，又被稱作Acrp30、apM1、AdipoQ。人類的脂聯(lián)素由244個(gè)氨基酸組成，脂聯(lián)素的功能域?yàn)镃端脂聯(lián)素球狀域，AdipoR1和AdipoR2是脂聯(lián)素兩個(gè)受體，AdipoR1 表達(dá)部位在肌肉組織，與球型脂聯(lián)素有高親和力；AdipoR2主要表達(dá)在肝臟，與球型脂聯(lián)素和全長脂聯(lián)素有中度親和力[11]。

2.2脂聯(lián)素的生理作用

2.2.1脂聯(lián)素拮抗胰島素抵抗的作用 大量研究表明，胰島素抵抗患者與T2DM患者血清脂聯(lián)素水平明顯低于正常人群；而且同為T2DM患者，肥胖者血漿脂聯(lián)素水平要比非肥胖者顯著降低[12-13]，提示脂聯(lián)素水平與肥胖和IR均具有顯著相關(guān)性。其發(fā)病機(jī)制主要是脂聯(lián)素通過提高肝臟AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)的磷酸化，降低肝臟PEPCK和G-6-PmRNA的表達(dá), 增加葡萄糖攝入，降低肝糖輸出，從而改善糖代謝[14]，所以脂聯(lián)素的明顯降低是T2DM的致病因素。研究還發(fā)現(xiàn)，在糖尿病前期已經(jīng)存在胰島素第1時(shí)相分泌下降，而且伴有血清脂聯(lián)素水平的降低[15]，具有低脂聯(lián)素血癥的ApoE-/-小鼠脂代謝相關(guān)基因PPARγ的明顯下調(diào)，可能與其 IR 的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。相反，Okamoto 等[16]和Lin等[17]在糖尿病大鼠的研究顯示，無論增加體內(nèi)、或體外的脂聯(lián)素均有明顯的誘導(dǎo)胰島素分泌的作用。具有低脂聯(lián)素血癥的ApoE-/-小鼠脂代謝相關(guān)基因 PPARγ 的明顯下調(diào)，可能與其 IR 的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

2.2.22脂聯(lián)素的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 如前所述，脂聯(lián)素通過抑制ACC的磷酸化和降低丙二酰輔酶A的表達(dá)，增加細(xì)胞脂肪酸的β氧化，促進(jìn)脂肪酸的燃燒和消耗，降低血漿三酰甘油水平，從而減輕脂代謝紊亂[18]；另外脂聯(lián)素可以抑制細(xì)胞間黏附因子與血管內(nèi)皮黏附因子的表達(dá)，使乙?；牡兔芏戎鞍最w粒不能被攝取，而起到延緩動(dòng)脈粥樣硬化病情進(jìn)展的作用。

2.3脂聯(lián)素實(shí)驗(yàn)室檢測 正是由于脂聯(lián)素的水平在糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等疾病的發(fā)生、發(fā)展有重要意義，故檢測血清脂聯(lián)素水平對(duì)于了解疾病的進(jìn)展顯得尤為重要。目前，檢測人血清脂聯(lián)素水平的方法主要有酶聯(lián)免疫吸附測定法和放射免疫分析法，用這兩種方法測得的脂聯(lián)素水平是相似的。因酶聯(lián)免疫吸附測定法操作簡便、穩(wěn)定性及重復(fù)性好而在臨床上應(yīng)用更廣。

3 GLP-1受體激動(dòng)劑與脂聯(lián)素的相關(guān)性

綜上所述，脂聯(lián)素具有抗高血糖、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用，參與胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化以及糖脂代謝的進(jìn)程，也可以成為許多病變的預(yù)測指標(biāo)，有利于臨床早期干預(yù)治療；研究還證實(shí)，人GLP-1同樣具有安全有效降糖，減輕體質(zhì)量，保護(hù)胰島B細(xì)胞，延緩糖尿病進(jìn)展等潛力。大量研究表明，GLP-1受體激動(dòng)劑能夠直接誘導(dǎo)并促進(jìn)脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素的表達(dá)與分泌[19]；Esteve等[20]對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素以及GLP-1受體激動(dòng)劑均可以通過調(diào)節(jié)GLUT-1的表達(dá)從而增加細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，改善糖脂代謝，進(jìn)而使機(jī)體胰島素敏感性增加，從而一定程度上起到降低血糖的作用；研究還發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑干預(yù)后可以顯著增加小鼠脂肪組織脂聯(lián)素表達(dá)量，阻止脂聯(lián)素基因抑制腺病毒小鼠對(duì)脂聯(lián)素mRNA的抑制作用，進(jìn)而改善了小鼠糖脂代謝的紊亂，而且明顯緩解了小鼠的IR；劉璠等[21]采用GLP-1受體激動(dòng)劑-利拉魯肽治療2型糖尿病患者，血清hs-CRP、TNF-α、IL-6顯著降低及血清脂聯(lián)素顯著升高,分析與利拉魯肽顯著抑制T2DM患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，而多種炎癥因子及脂肪細(xì)胞因子參與了T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展等有關(guān)。眾所周知，肥胖是T2DM、高血壓及其他心血管疾病的誘發(fā)因素，與IR密切相關(guān)。肥胖使血清脂聯(lián)素水平下降，低脂聯(lián)素血癥可導(dǎo)致IR[19]，而服用GLP-1受體激動(dòng)劑后不但不增加體質(zhì)量，而且可以使體質(zhì)量得到明顯減輕，血漿三酰甘油水平也有所降低，血清脂聯(lián)素的水平升高，從而T2DM現(xiàn)象得到緩解，表明GLP-1受體激動(dòng)劑可以一定程度的逆轉(zhuǎn)低脂聯(lián)素血癥小鼠模型的IR。

4 展 望

糖尿病發(fā)病率如此之高已成為社會(huì)公共健康問題，所以研發(fā)一種安全而有效的降糖藥物是目前糖尿病治療領(lǐng)域的重大課題，而GLP-1受體激動(dòng)劑既可以降糖又具備增加脂聯(lián)素水平集多重療效于一身且不良反應(yīng)小的藥物為糖尿病患者帶來了新的希望，有望成為糖尿病治療的主力軍。

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宋光耀，E-mail: sguangyao2@163.com

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2015-07-30