周景英，程慶豐，馮正平

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 400016）

催產(chǎn)素（oxytocin，OT）是由下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN）和視上核（supraoptic nucleus，SON）分泌的、經(jīng)垂體后葉釋放入血的肽類激素，由9個氨基酸組成，臨床最初應用于促進子宮收縮。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)OT對抑制進食、脂肪分解、增加胰島素敏感性等能量代謝方面起了重要作用，但其作用機理至今仍有很多未解之處。本文就OT調(diào)節(jié)能量代謝機制的相關研究作如下綜述。

1 OT作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)能量代謝的機制

1.1 OT與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)節(jié) 目前認為進食與飽食中樞及攝食中樞的平衡有關，即“定點理論”。該理論認為當背側核（DVC）受到刺激時，個體會產(chǎn)生饑餓感；而當腹內(nèi)側核受到刺激時，則產(chǎn)生飽食感。攝食與飽食中樞之間處于動態(tài)平衡，對進食與新陳代謝起調(diào)節(jié)作用。Sim1轉錄子是少數(shù)幾個在SON與室旁核表達的單基因致肥胖因子之一［1］。Tolson等［2］觀察到Sim1滅活的小鼠下丘腦OT mRNA表達不足，從而導致OT分泌減少，表現(xiàn)為貪食性肥胖。Prader－Willer綜合征為15號染色體缺失，由于過度貪食引起肥胖、精神障礙，經(jīng)檢測其下丘腦OT含量下降［3］。而這兩種疾病給予外源性OT治療后貪食和肥胖可得到改善［4］。這些證據(jù)表明：OT已成為調(diào)節(jié)攝食的一個重要激素，可能作為中轉站將飽食信號投射至飽食中樞，引起厭食行為。

1.1.1 OT與胃腸迷走－迷走反射之間的神經(jīng)調(diào)節(jié) 內(nèi)臟傳入神經(jīng)將進食信號上傳至孤束核（solitary tract nucleus，NTS），NTS整合信號后傳入迷走神經(jīng)背核簇（dorsal vagal complex，DVC），DVC發(fā)出神經(jīng)沖動傳至胃腸束，形成進食或厭食行為。在DVC中發(fā)現(xiàn)有OT的受體，OT神經(jīng)纖維中6%的信號投射到DVC，改變其興奮性，上傳至后極區(qū)，形成厭食沖動作用于胃腸道，增加大鼠胃張力及胃體、竇和幽門括約肌的收縮活動，抑制大鼠的胃運動、胃液分泌、攝食［5］。膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）是迷走－迷走反射中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，靜脈或腹腔注射CCK一方面通過迷走神經(jīng)抑制胃運動，另一方面增加視上核及室旁核催產(chǎn)素神經(jīng)元的c－Fos表達，促進OT的分泌，通過NTS抑制胃運動［6－7］。反之，靜脈注射OT也可促進膽囊收縮，刺激CCK的釋放，抑制大鼠胃排空和腸蠕動。應用一種新型的細胞毒藥物，即皂草素與OT結合形成OT拮抗劑（oxytocin antagonists，OXY－Ag），能減弱CCK－8的降低食欲的功效［8］，表明OT有助于CCK－8對飽食中樞的調(diào)節(jié)，CCK調(diào)節(jié)攝食的部分原因是OT可能強化了CCK類飽食信號的作用。

1.1.2 OT對中腦腹側被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）的神經(jīng)調(diào)節(jié) 催產(chǎn)素及催產(chǎn)素受體（OTR）的另一個投射區(qū)域為OT可能將信號投射到VTA，減少蔗糖的攝入。Mullis等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在VTA中注射OT可較對照組減少13.35%～20.50%的蔗糖攝取量，而提前注射 OXY－Ag后糖攝取會增加。

1.1.3 OT對下丘腦腹內(nèi)側核（ventromedial hypothalamic nucleus，VMN）的神經(jīng)調(diào)節(jié) VMN尤其是腹外側區(qū)可能也是樹突狀OT的作用靶點，因為該部位含有豐富的催產(chǎn)素受體結合位點。該部位與性行為有關，推測性行為和食欲可能會互相影響。然而，VMN雖然有大量的催產(chǎn)素受體，但是催產(chǎn)素神經(jīng)纖維極少［10］，其原因可能是VMN是大細胞OT神經(jīng)元樹突釋放的一個靶點，但現(xiàn)有的研究對VMN中OT是否調(diào)節(jié)食欲尚不清楚。

1.2 OT與厭食信號或激素的協(xié)同作用 在正常生理狀態(tài)下，機體能量的內(nèi)穩(wěn)定依賴于下丘腦對能量（缺乏或過剩）信號的感知，原因在于下丘腦含有促進攝食的神經(jīng)肽Y（NPY）/刺鼠相關蛋白（AgRP）和抑制食欲的阿片－促黑素－皮質(zhì)素原（POMC）兩種神經(jīng)元，二者共同調(diào)節(jié)攝食行為，維持能量平衡。當機體攝食過多或能量過剩時，體內(nèi)葡萄糖、脂肪酸等能量信號相應增加，它們直接或間接作用于下丘腦的神經(jīng)元，由這些神經(jīng)元對外周組織器官傳遞來的能量信號進行分析、整合，通過改變神經(jīng)肽的分泌（增加POMC，減少NPY/AgRP）向外周組織器官發(fā)出信號抑制食欲，減少能量攝取，維持機體的整體能量平衡。促進食欲的神經(jīng)肽如NPY增加OT的分泌，OT分泌增加同樣會引起NPY的上升，其可能原因是NPY與OT之間為反饋調(diào)節(jié)，以避免過度貪食或厭食，達到機體的能量平衡［11］。OT與α－黑皮質(zhì)素（α－MSH）、nesfatin－1、瘦素、胰高血糖素樣肽－1（GLP－1）等厭食信號或激素相互影響，通過POMC等通路強化各種激素的厭食作用。OT對厭食信號或激素的協(xié)同作用如下。

1.2.1 α－MSH、nesfatin－1室旁核、SON的部分 MC4R細胞和nesfatin－1與OT共表達，可被二次投喂激活。nesfatin－1可誘導下丘腦OT的釋放，OT受體拮抗劑預處理的小鼠a－MSH和nesfatin－1的厭食效應被抵消，是由于α－MSH對下丘腦的OT向NTS的投射起應答作用，預處理后的小鼠CCK－8對NTS的活化能力下降［12］。在第4腦室中直接注射α－MSH可同步增加大細胞的OT神經(jīng)元表達，促進OT的釋放。因此研究發(fā)現(xiàn)OT是α－MSH和nesfatin－1的一個下游中介調(diào)節(jié)激素，nesfatin－1通過串行神經(jīng)通路，首先活化POMC，再激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的OT，從而抑制進食［13］。

1.2.2 瘦素 瘦素是一種調(diào)節(jié)能量平衡的蛋白類激素。其主要生理機制為透過血腦屏障作用于下丘腦，通過抑制NPY/AgRP神經(jīng)元產(chǎn)生NPY、AgRP，同時提高α－MSH，引起攝食減少和能量消耗增加，使體質(zhì)量下降，改善肥胖。肥胖患者血清中瘦素水平普遍增高，瘦素水平的上升造成了瘦素受體的反饋性下調(diào)或是受體后信號轉導受阻，這就形成了所謂的瘦素抵抗。OT信號可能通過調(diào)節(jié)腦干后側的瘦素對飽食中樞起作用，OT神經(jīng)元中有較多瘦素受體表達，Blevins等［14］研究瘦素可活化PVN的Fos表達（但是不能激活SON Fos），增加OT mRNA的表達，從而強化厭食效應。Perello等［15］在小鼠側腦室內(nèi)注射瘦素可以激活下丘腦OT的信號轉導和轉錄激活子3（STAT3）磷酸化，再刺激NTS抑制攝食，證明OT對腦室內(nèi)的瘦素敏感，可調(diào)節(jié)瘦素在貪食性肥胖小鼠中的減肥作用。在瘦素受體缺乏的小鼠中OT仍可引起體質(zhì)量下降，其原因可能為OT將飽食信號傳入NTS和后極區(qū)等后腦區(qū)域，阻止了瘦素抵抗［16］。

1.2.3 GLP－1 GLP－1通過抑制胃腸道蠕動和胃液分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空等途徑降低體質(zhì)量。Ho等［17］研究發(fā)現(xiàn)中樞性注射OT可激活后腦GLP－1神經(jīng)原上c－FOS表達，先注射GLP－1抑制劑后再給予OT治療，厭食行為消失，小鼠仍表現(xiàn)為貪食、體質(zhì)量增加；而先注射OTR阻斷劑再給予GLP－1類似物治療，則不影響厭食行為，小鼠體質(zhì)量增加。這表明GLP－1可能為OT影響攝食的下游調(diào)控激素，起到增強抑制進食的效應。

綜上所述，OT有可能作為下丘腦能量平衡的傳送器，參與了進食與厭食行為的調(diào)節(jié)，并且能改善瘦素抵抗、促進下游厭食信號的傳導，OT至少部分通過限制食量調(diào)節(jié)食物攝取。但是妊娠期OT分泌增加，仍出現(xiàn)貪食行為，其原因可能是由于中樞神經(jīng)樹突細胞的OT神經(jīng)元興奮性下降［18］，說明維持正常的攝食一方面依賴于OT的劑量，另一方面也依賴于OTR與OT結合的敏感性。OTR分為高親和力和低親和力受體，研究發(fā)現(xiàn)高脂喂養(yǎng)的肥胖小鼠比體型消瘦的小鼠有更高的OT敏感性，更持久的厭食效應，低劑量的OT減肥效果就比較明顯，原因在于膽固醇可能是OT與高親和力受體結合的必要條件，也可能與肥胖小鼠的OT基礎分泌量低于正常者有關［19］，再者肥胖老鼠誘導后腦產(chǎn)生更多的c－FOS蛋白表達以抑制食欲［16］。

2 OT作用于外周組織對能量代謝的調(diào)節(jié)

相關研究表明在不一定減少食物攝入的情況下OT也有減肥作用，在短暫的飲食限制后給嚙齒動物長期喂養(yǎng)OT可以引起體質(zhì)量的持續(xù)下降［19］。即使在攝入食物及活動量無區(qū)別的情況下，缺乏OT神經(jīng)元的雄性小鼠對高脂飲食更敏感，三酰甘油增高，表現(xiàn)為成人性肥胖，是因為其能量代謝減低［13］。故人們逐漸發(fā)現(xiàn)了OT除能抑制食欲，在外周組織中還能增加能量的分解代謝，主要表現(xiàn)為提高胰島素敏感性、增加脂肪分解。

2.1 OT對脂肪代謝的作用 長期喂養(yǎng)OT的小鼠脂肪量和脂肪細胞大小均減少，而OT缺乏或OTR缺陷的小鼠白色脂肪組織及棕色脂肪組織均明顯增加，離體、在體試驗均提示OT可能直接作用于脂肪組織，增加十八烯酸誘導的過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPAR－α）激動劑前體的生物合成，而PPAR－α可抑制脂肪合成，調(diào)節(jié)脂肪酸β氧化，促進油脂酰乙醇胺等厭食性脂肪信號的分化，起調(diào)節(jié)脂肪分解的作用，引起脂肪組織和細胞凋亡、GLUT4基因表達，也說明OT有促進脂肪分解的作用［20］。

2.2 OT對葡萄糖代謝的作用 OT一方面可刺激胰島素樣生長因子－1（IGF－1）分泌，促進胰島素的釋放，改善胰島素敏感性［21－22］；另一方面減少葡萄糖6－磷酸酶和果糖－1.6－二磷酸酶，使肝臟糖異生增強，肝糖輸出增加［13］，從而降低餐后血糖水平，但不影響空腹血糖及胰島素水平。再者OT可增加心肌對葡萄糖的攝取和利用，減少血漿血糖［22］。OT缺乏的小鼠表現(xiàn)為胰島素敏感性下降、糖耐量異常，而外源性補充OT的小鼠，即使給予高脂飲食仍可改善糖耐量［4］。說明OT可直接或間接與胰島素相互作用，促進葡萄糖的分解代謝，抑制葡萄糖的合成。

總之，OT在維持能量平衡方面的作用受到越來越多的關注及研究，主要機制為在腦干及下丘腦通過神經(jīng)內(nèi)分泌抑制進食，外周組織促進脂肪和葡萄糖的分解代謝。生理劑量的OT作用及與反饋調(diào)節(jié)比較復雜，而且病理劑量的OT在抑制進食與必需營養(yǎng)物質(zhì)的攝入之間的平衡、OT與其他神經(jīng)遞質(zhì)、激素分泌關系等方面尚不明確，藥理劑量OT還可能出現(xiàn)心肌收縮力下降、升高血壓、加快心率及性興奮等不良反應，對OT的機制、安全性及有效性尚有待于進一步的探索研究。

［1］Farooqi IS，O′rahilly S.Monogenic obesity in humans［J］.Annu Rev Med，2005，56（4）：443.

［2］Tolson KP，Gemelli T，Meyer D，et al.Inactivation of Sim1in adult mice causes hyperphagic obesity［J］.Endocrinology，2014，155（7）：2436－2444.

［3］Dombret C，Nguyen T，Schakman O，et al.Loss of maged1 results in obesity，deficits of social interactions，impaired sexual behavior and severe alteration of mature oxytocin production in the hypothalamus［J］.Hum Mol Genet，2012，21（21）：4703－4717.

［4］Zhang G，Cai D.Circadian intervention of obesity development via resting－stage feeding manipulation or oxytocin treatment［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2011，301（5）：E1004－1012.

［5］Qin J，F(xiàn)eng M，Wang C，et al.Oxytocin receptor expressed on the smooth muscle mediates the excitatory effect of oxytocin on gastric motility in rats［J］.Neurogastroenterol Motil，2009，21（4）：430－438.

［6］Katoh A，Shoguchi K，Matsuoka H，et al.Fluorescent visualisation of the hypothalamic oxytocin neurones activated by cholecystokinin－8in rats expressing c－fos－enhanced green fluorescent protein and oxytocin－monomeric red fluorescent protein 1fusion transgenes［J］.J Neuroendocrinol，2014，26（5）：341－347.

［7］Caquineau C，Douglas AJ，Leng G.Effects of cholecys to kinin in the supraoptic nucleus and paraventricular nucleus are negatively modulated by leptin in 24－h(huán) fasted lean male rats［J］.J Neuroendocrinol，2010，22（5）：446－452.

［8］Baskin DG，Kim F，Gelling RW，et al.A new oxytocin－saporin cytotoxin for lesioning oxytocin－receptive neurons in the rat hindbrain［J］.Endocrinology，2010，151（9）：4207－4213.

［9］Mullis K，Kay K，Williams DL.Oxytocin action in the ventral tegmental area affects sucrose intake［J］.Brain Res，2013，1513（4）：85－91.

［10］Leng G，Ludwig M.Neurotransmitters and peptides：whispered secrets and public announcements［J］.J Physiol，2008，586（Pt 23）：5625－5632.

［11］Brunton PJ，Bales J，Russell JA.Neuroendocrine stress but not feeding responses to centrally administered neuropeptide Y are suppressed in pregnant rats［J］.Endocrinology，2006，147（8）：3737－3745.

［12］Maejima Y，Sedbazar U，Suyama S，et al.Nesfatin－1－regulated oxytocinergic signaling in the paraventricular nucleus causes anorexia through a leptin－independent melanocortin pathway［J］.Cell Metab，2009，10（5）：355－365.

［13］Wu Z，Xu Y，Zhu Y，et al.An obligate role of oxytocin neurons in diet induced energy expenditure ［J］.PLoS One，2012，7（9）：e45167.

［14］Blevins JE，Schwartz MW，Baskin DG.Evidence that paraventricular nucleus oxytocin neurons Link hypothalamic leptin action to caudal brain stem nuclei controlling meal size［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2004，287（1）：R87－96.

［15］Perello M，Raingo J.Leptin activates oxytocin neurons of the hypothalamic paraventricular nucleus in both control and diet－induced obese rodents［J］.PLoS One，2013，8（3）：e59625.

［16］Morton GJ，Thatcher BS，Reidelberger RD，et al.Peripheral oxytocin suppresses food intake and causes weight loss in diet－induced obese rats［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2012，302（1）：E134－144.

［17］Ho JM，Anekonda VT，Thompson BW，et al.Hindbrain oxytocin receptors contribute to the effects of circulating oxytocin on food intake in male rats［J］.Endocrinology，2014，155（8）：2845－2857.

［18］Douglas AJ，Johnstone LE，Leng G.Neuroendocrine mechanisms of change in food intake during pregnancy：apotential role for brain oxytocin［J］.Physiol Behav，2007，91（4）：352－365.

［19］Maejima Y，Iwasaki Y，Yamahara Y，et al.Peripheral oxytocin treatment ameliorates obesity by reducing food intake and visceral fat mass［J］.Aging（Albany NY），2011，3（12）：1169－1177.

［20］Eckertova M，Ondrejcakova M，Krskova K，et al.Subchronic treatment of rats with oxytocin results in improved adipocyte differentiation and increased gene expression of factors involved in adipogenesis［J］.Br J Pharmacol，2011，162（2）：452－463.

［21］Zhang H，Wu C，Chen Q，et al.Treatment of obesity and diabetes using oxytocin or analogs in patients and mouse models［J］.PLoS One，2013，8（5）：e61477.

［22］Florian M，Jankowski M，Gutkowska J.Oxytocin increases glucose uptake in neonatal rat cardiomyocytes［J］.Endocrinology，2010，151（2）：482－491.