【摘要】甲狀腺癌(thyroid carcinoma，TC)目前在全世界范圍內(nèi)處于高發(fā)階段，引起甲狀腺癌易感因素也是紛繁復(fù)雜。近年來在分子遺傳學(xué)上，通過全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已經(jīng)篩選出許多甲狀腺癌的患病基因。其中，F(xiàn)OXE1基因rs965513、rs1867277兩個(gè)SNPs位點(diǎn)與甲狀腺癌發(fā)病密切相關(guān)，且FOXE1基因rs965513在歐洲高加索人種中處于第一風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，而FOXE1基因rs1867277則在歐洲高加索人種中處于次要風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，但FOXE1基因rs965513、rs1867277兩個(gè)SNPs位點(diǎn)對我國漢族人群患TC易感程度多大、分布頻率怎樣，還需繼續(xù)研究探索。本文主要介紹FOXE1基因單核苷酸多態(tài)性(SNP)與甲狀腺癌易感性最新研究進(jìn)展。

【文章編號(hào)】1005-3697(2015) 05-0738-05

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi:10.3969/j.issn.1005-3697.2015.05.43

基金項(xiàng)目:中國高等教育學(xué)會(huì)“十二五”規(guī)劃課題(112D005)

收稿日期: 2014－10－30

作者簡介:梁羽(1988－)，男，四川南充人，碩士，醫(yī)師，主要從事甲狀腺癌病因?qū)W研究及分子影像成像的研究。

通訊作者:謝建平，E-mail: xiejp@ vip.sina.com

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間: 2015-10-26 17∶14

網(wǎng)絡(luò)出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20151026.1714.086.html

甲狀腺癌(thyroid carcinoma，TC)是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一。在中國，甲狀腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，流行病學(xué)資料顯示女性高于男性，城市高于農(nóng)村，沿海城市高于內(nèi)地城市，南方地區(qū)高于北方地區(qū) ［1］。在北美，根據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)2013年發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，TC是北美地區(qū)女性新發(fā)病例數(shù)最多五大癌癥之一 ［2］。研究表明 ［3］甲狀腺癌發(fā)生為多基因、多因素共同作用，但具體確切病因未明。近年來在分子遺傳學(xué)水平探討甲狀腺癌發(fā)生與發(fā)展研究趨于重視，通過全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)，即通過對單核苷酸多態(tài)性(SNP)與特定疾病的相關(guān)性來確定某種基因的SNP對患病風(fēng)險(xiǎn)的影響，已經(jīng)成功篩選出許多甲狀腺癌的患病基因，其中FOXE1基因SNP與甲狀腺癌致病密切相關(guān)，特別是FOXE1基因的rs965513、rs1867277兩個(gè)SNPs位點(diǎn)對甲狀腺癌易感有著顯著意義。本文將近年來FOXE1基因與甲狀腺癌相關(guān)聯(lián)的SNP位點(diǎn)研究進(jìn)展綜述如下。

1　FOXE1基因結(jié)構(gòu)與功能

人類FOXE1基因(forkhead box E1)也稱甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子2(thyroid transcription factor 2)，位于染色體9q22，大小約3 461 bp，只有一個(gè)外顯子，其編碼蛋白FOXE1轉(zhuǎn)錄因子屬于Fox轉(zhuǎn)錄因子家族之一，廣泛存在于生物界，對胚胎發(fā)育有重要的調(diào)節(jié)作用。FOXE1轉(zhuǎn)錄因子由DNA結(jié)合區(qū)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)區(qū)構(gòu)成，其核心DNA結(jié)合區(qū)域(forkhead區(qū)域)高度保守，由3個(gè)α螺旋順次排列及位于側(cè)面β折疊構(gòu)成的兩個(gè)翼狀環(huán)樣結(jié)構(gòu)構(gòu)成 ［4］。FOXE1轉(zhuǎn)錄因子在人體中主要表達(dá)于兩種組織，因其可以特異識(shí)別甲狀腺球蛋白(Tg)及甲狀腺過氧化物酶(thyroid peroxidase，TPO)啟動(dòng)子特定DNA序列，故一種在甲狀腺組織中高表達(dá);另一種在睪丸組織中高表達(dá)。并且，F(xiàn)OXE1轉(zhuǎn)錄因子參與DNA依賴轉(zhuǎn)錄調(diào)控、RNA聚合酶II啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄和RNA聚合酶II啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄負(fù)調(diào)控等一系列生物過程 ［5］，對維持FOXE1基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯均有重要調(diào)節(jié)作用。

2　FOXE1基因改變與相關(guān)疾病

FOXE1基因主要通過基因突變、異常甲基化及基因多態(tài)性等三種方式改變導(dǎo)致FOXE1轉(zhuǎn)錄因子改變，從而影響人類的胚胎發(fā)育、細(xì)胞的生長分化及腫瘤發(fā)生。FOXE1基因突變可引起多種畸形，如甲狀腺發(fā)育不全、唇腭裂、會(huì)厭裂、內(nèi)鼻孔閉鎖等，也可表現(xiàn)為甲狀腺功能低下。FOXE1基因異常甲基化是通過表觀遺傳修飾機(jī)制，即在不涉及DNA序列改變的情況下，對基因的轉(zhuǎn)錄活性進(jìn)行影響，從而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展、浸潤轉(zhuǎn)移。許多學(xué)者研究表明FOXE1基因的異常甲基化可能在腫瘤形成中占主導(dǎo)地位 ［6］，胰腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等多種腫瘤中均可見FOXE1基因的異常甲基化 ［7－8］。FOXE1基因單核苷酸多態(tài)性(SNP)主要與甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)及濾泡狀癌(follictalar thyroid carcinoma，F(xiàn)TC)的臨床易感相關(guān) ［9］，屬于歐洲高加索人種患甲狀腺癌的高風(fēng)險(xiǎn)基因。

3　FOXE1基因SNP與TC相關(guān)性

3.1　FOXE1在TC中表達(dá)

FOXE1表達(dá)于各種組織類型的甲狀腺癌中，其表達(dá)水平與TC分化程度密切相關(guān)，有學(xué)者研究認(rèn)為在甲狀腺乳頭狀癌(PTC)中高表達(dá)，在未分化甲狀腺癌處于低表達(dá) ［10－11］。Landa等 ［12］認(rèn)為FOXE1

rs1867277作用機(jī)理可能是通過USFl/USF2轉(zhuǎn)錄因子的招募作用來影響FOXE1在甲狀腺癌組織中的表達(dá)。而Bychkov等 ［13］通過免疫組織化學(xué)及基因測序的方法研究了48例PTC組織病理，結(jié)果表明: (1) FOXE1在PTC的腫瘤組織中心及腫瘤邊緣細(xì)胞的細(xì)胞漿中有過度表達(dá); (2) PTC的腫瘤邊緣癌細(xì)胞中細(xì)胞核的FOXE1高表達(dá)與FOXE1基因5＇端非編碼區(qū)域的rs1867277位點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)等位基因存在有關(guān); (3) FOXE1基因主要作用是參與PTC初級(jí)階段的助長。由此可見，F(xiàn)OXE1基因的表達(dá)對甲狀腺癌的易感存在一定聯(lián)系。

3.2　FOXE1基因SNP分布特征

作為第三代遺傳標(biāo)記，SNP在人類基因組中數(shù)量眾多、分布穩(wěn)定、遺傳穩(wěn)定，易于基因分型，適于快速、高通量檢查，已經(jīng)成為分子遺傳學(xué)研究的主要方法之一 ［14］。FOXE1基因與TC相關(guān)的SNP位點(diǎn)，目前主要研究熱點(diǎn)為rs965513和rs1867277。rs965513位于9q22.33區(qū)域97793827位點(diǎn)，通過A 與G單堿基置換形成二態(tài)性位點(diǎn)，甲狀腺癌高風(fēng)險(xiǎn)致病等位基因是‘A’?！瓵’等位基因頻率在各個(gè)種族分布約6%～44%，且東方亞洲人‘A’等位基因頻率(0.06; 95% CI: 0.05-0.08)低于歐洲高加索人‘A’等位基因頻率(0.39; 95% CI: 0.34～0.44) ［14］。rs1867277位于9q22區(qū)域97853632位點(diǎn)，亦通過A與G單堿基置換形成二態(tài)性位點(diǎn)，甲狀腺癌高風(fēng)險(xiǎn)致病等位基因亦是‘A’，‘A’等位基因頻率在歐洲高加索人種分布約40% (95% CI: 0.38～0.43) ［15］，而‘A’等位基因頻率在東方亞洲人群中的分布仍需進(jìn)一步分析探索。

3.3　FOXE1基因SNP與輻射相關(guān)甲狀腺癌關(guān)系

電離輻射可導(dǎo)致甲狀腺癌易感，切爾諾貝利核事故后研究也認(rèn)為放射照射可導(dǎo)致PTC發(fā)生 ［16］。但對于一般人群中接受常規(guī)醫(yī)療放射照射是否會(huì)引起甲狀腺癌，還需要研究探索。Takahashi等 ［17］通過對在白俄羅斯地區(qū)兒童期受切爾諾貝利核事故后輻射污染患PTC的人群及健康對照人群進(jìn)行GWAS，研究發(fā)現(xiàn): FOXE1基因rs965513與輻射誘導(dǎo)的PTC存在重大關(guān)聯(lián)，與歐洲人群中確認(rèn)PTC的最強(qiáng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)一致。并且，Takahashi在rs965513基因型與疾病潛伏期研究發(fā)現(xiàn):在早期發(fā)作組也就是在核事故的后10年間(1997年前)，有178例年齡在3～25歲，平均年齡(11.2±4.3)歲被確診甲狀腺癌，他們的潛伏期(7.0±1.9)年;在遲發(fā)組也就是1997年后，有482例年齡在10～39歲，平均年齡(22.9±7.5)歲被確診甲狀腺癌，他們的潛伏期(16.4±3.8)年;與1 268例病理對照組研究表明rs965513在早期發(fā)作組(P=2.0×10～8，OR=1.97，95% CI: 1.58－2.47)比遲發(fā)組(P=6.0× 10～8，OR=1.52，95% CI: 1.31－1.77)有更強(qiáng)的關(guān)系，但是沒有具體統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)證明在早發(fā)甲狀腺癌組rs965513對甲狀腺癌有強(qiáng)烈的影響(p-基因多態(tài)性=0.063)。由此Takahashi認(rèn)為在甲狀腺癌發(fā)病機(jī)理中，核輻射環(huán)境因素及基因單核苷酸多態(tài)性遺傳因素兩種病因可能在一定程度上共享潛在的發(fā)病途徑，但存在未知的特異遺傳因素決定輻射相關(guān)甲狀腺癌。此外，朱曉娥等 ［18］研究也認(rèn)為在放射性環(huán)境下，rs965513與中國人PTC發(fā)病有關(guān)，rs1867277是TC形成的易感因素之一。而Damiola等 ［19］研究認(rèn)為rs1867277與PTC形成存在重大關(guān)聯(lián)，但基因多態(tài)性與輻射劑量似乎作為獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素增加甲狀腺癌的易感。3.4 FOXE1基因SNP與TC易感關(guān)系

FOXE1基因SNP在世界范圍內(nèi)已經(jīng)研究證明與TC的發(fā)生、發(fā)展過程中有重要意義，特別在歐洲高加索人種中，F(xiàn)OXE1基因SNP是TC形成的重要遺傳學(xué)事件。

在冰島，Gudmundsso等 ［8］學(xué)者為了探索甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)基因序列變異，在冰島對192例甲狀腺癌患者和37 196例健康對照者進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究，并在歐洲后裔中重復(fù)該研究發(fā)現(xiàn): rs965513與rs944289最強(qiáng)相互關(guān)聯(lián)，與TC致病相關(guān);并且FOXE1 rs965513與歐洲人患PTC、FTC的風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)，攜帶此位點(diǎn)者約比非攜帶者高出約5.7倍甲狀腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)。

在德國，Penna-Martinez等 ［20］通過病例對照研究分析了243例分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma DTC)患者與270名健康對照人群的rs965513、rs944289與DTC的臨床易感性發(fā)現(xiàn): rs965513 SNP位點(diǎn)的基因型“AA”、“AG”及少量等位基因‘A’在DTC組比健康對照組出現(xiàn)更高頻率; 在DTC患者腫瘤處于早期(約T1-T2，T1-T3，N1)沒有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，rs965513 SNP與DTC易感相關(guān);而NKX2-1基因rs944289 SNP與DTC沒有相關(guān)性。由此，Penna-Martinez等認(rèn)為FOXE1基因rs965513 SNP增加德國人患DTC的易感性，尤其在DTC發(fā)病的早期可能起重要作用; NKX2-1基因rs944289 SNP在德國人患DTC處于次要作用。

在西班牙和突尼斯，Kallel等 ［21］研究認(rèn)為FOXE1基因rs1867277 SNP位點(diǎn)基因型是純合子“AA”是TC遺傳易感基因型，而純合子“GG”是TC遺傳保護(hù)基因型。在葡萄牙，Tomaz等 ［22］研究認(rèn)為rs965513、rs1867277變異位點(diǎn)與增加葡萄牙人家族性及散發(fā)性甲狀腺非髓質(zhì)癌易感性上有強(qiáng)烈的相關(guān)，F(xiàn)OXE1基因突變與甲狀腺癌發(fā)病存在關(guān)聯(lián)。在日本，Matsuse等 ［23］認(rèn)為rs965513明顯增加日本人患PTC的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)OXE1基因SNP與BRAF基因v600e狀態(tài)沒有明確關(guān)聯(lián)。

在中國，F(xiàn)OXE1基因rs965513、rs1867277的兩個(gè)SNP位點(diǎn)在中國漢族人群中的分布特征還不是很清楚，與甲狀腺癌的易感性還在具體探索中，只有少許學(xué)者通過Meta分析相關(guān)文獻(xiàn)得出FOXE1基因SNP在亞洲的大致分布特征。Zhuang等 ［24］運(yùn)用Meta分析研究FOXE1基因SNP發(fā)現(xiàn): FOXE1基因3個(gè)SNPs rs965513、rs1867277、rs71369530是增加TC易感性高風(fēng)險(xiǎn)SNP位點(diǎn)，此外，rs965513 SNP在顯著增加歐洲高加索人種與亞洲人種TC的風(fēng)險(xiǎn)上有差異，高加索人種易感風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.79; 95% CI: 1.69～1.91，P＜10(－5) )大于亞洲人種(OR=1.42; 95% CI: 1.12～1.81，P=0.004)。Ai等 ［25］亦通過Meta分析表明:在所有人種中rs965513 SNP 與PTC易感有顯著聯(lián)系;并且這種聯(lián)系程度在各個(gè)地區(qū)表現(xiàn)不同:亞洲人群(rs965513，A vs.G: OR=1.48 (1.27～1.73) )，歐洲人群(rs965513，A vs.G: OR=1.74 (1.61～1.88 ) )，美國人群(rs965513，A vs.G: OR=2.00 (1.76～2.27) )。由此Ai等 ［25］認(rèn)為rs965513對PTC的預(yù)測效益在美國人群高于亞洲人群。

3.5　FOXE1基因SNP與TC相關(guān)基因SNP聯(lián)合分析

Jones等 ［26］通過研究781例與TC易感風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的5個(gè)SNPs位點(diǎn)的英國病人發(fā)現(xiàn): TC易感性與rs965513、rs1867277、rs944289、rs6983267有重大關(guān)聯(lián)，而rs2910164與基因TC未見明顯關(guān)聯(lián)，并且rs6983267在一個(gè)隱性遺傳模式中(PGG vs GT + TT=0.004)表現(xiàn)出與TC易感性最強(qiáng)關(guān)聯(lián)，但總體而言，rs965513在TC形成過程中起主導(dǎo)作用;況且，rs1867277與rs965513并沒有在FOXEI基因中形成單倍體型，可見兩者是獨(dú)立影響TC易感。

Liyanarachchi等 ［27］為了評價(jià)5個(gè)PTC相關(guān)SNPs (rs965513、rs944289、rs966423、rs2439302、rs116909374)的累積風(fēng)險(xiǎn)度和預(yù)測價(jià)值，通過病例對照研究分別在美國俄亥俄州與波蘭兩個(gè)獨(dú)立群體進(jìn)行大樣本研究發(fā)現(xiàn):五個(gè)SNPs與PTC顯著關(guān)聯(lián)，平均累積風(fēng)險(xiǎn)評分病例組明顯高于對照組，每個(gè)額外風(fēng)險(xiǎn)等位基因增加PTC風(fēng)險(xiǎn)在美國俄亥俄州和波蘭分別是1.51(95% CI: 1.4～1.64)、1.35(95% CI: 1.27～1.44)，并且累計(jì)遺傳風(fēng)險(xiǎn)度增加與PTC易感性呈正相關(guān)，但5個(gè)SNPs對PTC預(yù)測能力的累計(jì)效應(yīng)只是適度增高，還有待檢測更多的變異型臨床應(yīng)用才可行。

Wang等 ［28］在中國人群中分析845例PTC、503例良性甲狀腺腫瘤、1 005例健康人群的5個(gè)SNPs發(fā)現(xiàn): rs965513、rs944289、rs966423、rs2439302是中國人群PTC的易感風(fēng)險(xiǎn)多態(tài)位點(diǎn)，且rs944289與良性甲狀腺腫瘤可能存在關(guān)聯(lián)，rs116909374可能不是中國人群中PTC易感位點(diǎn)，并且PTC易感風(fēng)險(xiǎn)隨著攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因的數(shù)目增加而增高。但很少有人同時(shí)具有4個(gè)SNPs(rs965513、rs944289、rs966423、rs2439302)的8個(gè)純合風(fēng)險(xiǎn)等位基因，中國人群中大約只有1.4%人群同時(shí)具有3個(gè)SNPs的6個(gè)純合風(fēng)險(xiǎn)等位基因，1%中國人群沒有純合風(fēng)險(xiǎn)等位基因。因此可以推斷出中國人群中大部分人都有PTC的易感SNP位點(diǎn)，但中國人群中甲狀腺癌的每種致病風(fēng)險(xiǎn)等位基因的分布頻率還需進(jìn)一步探索才能真正了解甲狀腺癌的分子遺傳學(xué)事件。

4　結(jié)語與展望

甲狀腺癌目前在世界范圍內(nèi)處于高發(fā)階段，引起甲狀腺癌易感因素也是紛繁復(fù)雜，相關(guān)基因的SNP可能是造成甲狀腺癌易感性的原因之一。FOXE1基因的相關(guān)SNPs與甲狀腺癌的研究已經(jīng)取得一些研究成果，可以肯定的是rs965513、rs1867277 SNP可使甲狀腺癌遺傳易感風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，且FOXE1基因rs965513在歐洲高加索人種中處于第一風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，而FOXE1基因rs1867277則在歐洲高加索人種中處于次要風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，但FOXE1基因rs965513、rs1867277兩個(gè)SNPs位點(diǎn)對我國漢族人群患甲狀腺癌易感程度多大、分布頻率怎樣，還需繼續(xù)研究探索。目前通過全基因組關(guān)聯(lián)研究對甲狀腺癌的相關(guān)基因的多個(gè)SNPs進(jìn)行綜合分析研究，以探討甲狀腺癌的多因素的致病機(jī)理，是甲狀腺癌分子遺傳學(xué)的研究趨勢。并且，隨著藥物基因組學(xué)與遺傳變異研究結(jié)合，可根據(jù)特定個(gè)體的SNP來設(shè)計(jì)靶向藥物，提高藥物療效、減少耐藥性為個(gè)體特異性治療開辟新的途徑?？傊?，從分子遺傳學(xué)角度上探討甲狀腺癌的易感因素，可以為臨床預(yù)防和治療提供理論依據(jù);但要使甲狀腺癌相關(guān)基因的SNP真正為臨床診療服務(wù)，仍需要研究者長期艱苦的探尋和努力。