張瓊 綜述 邢艷秋 審校

(1.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，山東濟南 250062;2.濟南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟南 250062;3.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東 濟南 250012)

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)嚴(yán)重威脅患者的生命與健康，是冠心病死亡的重要原因，早期發(fā)現(xiàn)并進行干預(yù)對于減少急性心血管病死亡事件具有重要意義。尋找一種或幾種生物標(biāo)志物進行檢測，用于區(qū)別ACS 患者與健康人群以及判斷ACS 患者冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度，是目前心血管領(lǐng)域研究的熱點。本文依據(jù)ACS 冠狀動脈粥樣斑塊破裂，炎癥因子釋放，血小板聚集伴血栓形成，冠狀動脈痙攣，心肌組織不同程度的缺血甚至壞死，心室壓力變化等病理過程［1］，將其中所涉及的因子歸類為:缺血因子、壞死因子、血小板活性因子、血栓因子、血管功能障礙因子、血凝因子、壓力因子及炎癥因子等，對它們在ACS 中的診斷價值進行綜述。

1 缺血因子

1.1 缺血修飾蛋白

心肌缺血發(fā)作后5～10 min 檢測缺血修飾蛋白(ischemia-modified proteins，IMA)在血中的濃度即可發(fā)現(xiàn)升高［2］，近年來被美國食品藥品管理局首次批準(zhǔn)IMA 可用來評價心肌缺血，改善ACS 患者的預(yù)后。Philips 等［3］以140例急性胸痛發(fā)作的患者為研究對象，檢測他們發(fā)病4 h 內(nèi)血清IMA 水平，并結(jié)合患者的臨床診斷，得出如下結(jié)論:IMA 的敏感性為96%，特異性為92.5%。中國學(xué)者也證實IMA 作為早期心肌缺血的靈敏標(biāo)志物要優(yōu)于心電圖(ECG)及肌鈣蛋白(cTn)及肌紅蛋白(myoglobin，Mb)。

1.2 高敏肌鈣蛋白

高敏肌鈣蛋白T(high-sensitivity troponin T，hs-TnT)對ACS 診斷及其危急值的臨界值(cutoff)［4］已被學(xué)者探討過。研究結(jié)果表明，hs-cTnT 具有較高的陰性預(yù)測值和陽性預(yù)測值，是診斷ACS 敏感而特異的生化指標(biāo)。hs-cTnT 診斷 ACS 的最佳臨界值為0.03 ng/mL;hs-cTnT 界定ACS 危急值的最佳臨界值為0.10 ng/mL。高敏肌鈣蛋白I(high-sensitivity troponin I，hs-TnI)診斷發(fā)病3 h 內(nèi)就診的ACS 的受試者工作特征(ROC)曲線下面積達(dá)到0.945，當(dāng)取0.046 ng/mL 為臨界值時，hs-TnI 診斷ACS 的敏感性為90.3%，特異性為88.7%，與普通TnI 相比(敏感性67.7%，特異性87.1%)，在保持其高特異性的同時明顯提高了敏感性［5］。因此，現(xiàn)如今已被中國一些大型醫(yī)院的心內(nèi)科、急診科廣泛采用。

1.3 髓過氧化物酶

Daugherty 等［6］用免疫染色方法發(fā)現(xiàn)，在動脈粥樣硬化的早期，病變富含脂質(zhì)區(qū)域的膽固醇裂縫中存在著大量的髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)，證實了MPO 參與形成動脈粥樣硬化斑塊，并加速動脈管壁的氧化及斑塊破裂，與ACS 的發(fā)生率密切相關(guān)。MPO釋放不是心肌損害的結(jié)果，它先于心肌損傷，由于病理生理過程中循環(huán)血中MPO 出現(xiàn)在超敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和肌鈣蛋白I(cTnI)之前，因此血漿MPO 對早期診斷ACS 的價值要優(yōu)于hs-CRP 和cTnI［7］。

1.4 心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白

Matsumoto 等［8］收集1 283例心肌梗死恢復(fù)期患者的血清，平均隨訪1 785 d，其中176例(14%)發(fā)生不良事件(死亡81例，再發(fā)心肌梗死44例，心力衰竭51例)，心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart-type fatty acid binding protein，H-FABP)升高(＞6.08 ng/mL，n=224)組的病死率和心力衰竭發(fā)生率高于H-FABP＜6.08 ng/mL組，分別是(18.3% vs 3.8%;10.3% vs 2.6%，P＜0.001)，但是再發(fā)心肌梗死發(fā)生率無差異，提示H-FABP 可預(yù)測心臟不良事件的發(fā)生。Kilcullen等［9］研究了H-FABP 聯(lián)合cTn、hs-CRP 和GRACE 評分，用于評價對ACS 預(yù)后的影響，提示H-FABP 有很好的預(yù)后價值，特別對不穩(wěn)定型心絞痛患者的全因死亡預(yù)測價值更高(調(diào)整后HR 11.35)。郭明海等曾做過研究，開通梗死相關(guān)血管后即刻抽血，測定H-FABP濃度，可對首次急性心肌梗死(AMI)患者心肌梗死面積進行早期準(zhǔn)確估測。

1.5 血清生長分化因子-15

Schaub 等［10］在一項前瞻性探索血清生長分化因子-15(growth differentiation factor-15，GDF-15)對急性胸痛患者早期診斷和危險分層的意義的試驗中對646例未選擇的急性胸部疼痛患者進行分析及比較。在此試驗中，AMI 的最終診斷病例數(shù)為115例(18%)，GDF-15 在AMI 患者中的表達(dá)水平顯著高于不典型胸痛的患者，經(jīng)過多元線性回歸分析:hs-cTnT、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)與GDF-15 顯著獨立相關(guān)，且GDF-15 具有更高的準(zhǔn)確率。Eggers 等［11］發(fā)現(xiàn)在急性胸痛患者的研究中，除了臨床癥狀、ECG 和cTn外，GDF-15 可提供很好的預(yù)測價值，并且有助于胸痛患者的早期危險分層。

2 壞死因子

2.1 cTn

cTn 被認(rèn)為是診斷ACS 及對其危險分層的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其可在非ACS(如急性心包炎、急性心肌炎、心力衰竭等)及某些非心臟疾病(如慢性腎功能不全、蛛網(wǎng)膜下腔出血、急性肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病、劇烈運動等)中升高可能導(dǎo)致在診斷和選擇治療方案時帶來過度治療和誤診［12］。臨床醫(yī)師應(yīng)意識到cTn 陽性的非心肌損害原因，以及其病理生理學(xué)機制和臨床意義，盡量避免不必要的治療和監(jiān)護。

2.2 Mb

Mb 的功能為運輸并儲存氧氣，參與葡萄糖氧化。Mb 常用于診斷ACS 的各種生化項目，心肌損傷時，Mb 的靈敏度非常高，通常在ACS 后2 h 即出現(xiàn)異常，2～4 h 達(dá)到高峰，這與彭文［13］的報道一致。因Mb 經(jīng)腎排出，所以腎功能異常的疾病也會使Mb 升高。在胸痛發(fā)作的8 h 內(nèi)Mb 的診斷靈敏度高于肌酸激酶同工酶(CK-MB)［14］。急性胸痛發(fā)生后6～10 h Mb 檢測正?？苫九懦募」Ｋ赖目赡?，由于Mb 受骨骼肌Mb 影響，為鑒別Mb 的增高是由于心肌梗死還是骨骼肌損傷必須結(jié)合臨床病史［15］。

2.3 高敏肌鈣蛋白

如上所述。

3 血小板活性因子

可溶性配體40(soluble CD40 ligand，sCD40L):存在于血小板胞質(zhì)中，當(dāng)血小板被激活時即轉(zhuǎn)運至血小板表面形成膜結(jié)合型sCD40L，其胞外部分被分解成游離sCD40L，進入血液循環(huán)即成為sCD40L［16］。循環(huán)血中的sCD40L 主要由激活的血小板產(chǎn)生(＞95%)［17］，體內(nèi)血小板的激活狀態(tài)可以由外周血中sCD40L 的水平反映出來。近期研究表明，sCD40L 在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中有重要作用，通過誘導(dǎo)多種與動脈粥樣硬化相關(guān)炎癥因子表達(dá)，促進粥樣斑塊形成并且增加其不穩(wěn)定性［18］。

4 血栓因子

4.1 纖維蛋白原

纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)可啟動凝血反應(yīng)并促進血栓形成，不穩(wěn)定型心絞痛患者在發(fā)生心肌梗死前，常有血漿FIB 水平升高現(xiàn)象，且心肌梗死面積也與FIB 水平密切相關(guān)［19］。已有文獻(xiàn)［20］報道結(jié)果顯示，血漿FIB 與冠心病事件呈正相關(guān)，血漿FIB ＞3.5 g/L 是心腦血管病的強烈危險因子;在心肌梗死的患者中，再梗死多發(fā)生在FIB≥7.5 g/L 的患者，提示可將FIB作為ACS 發(fā)生的一個強預(yù)測因子。

4.2 D-二聚體

粥樣斑塊破裂是導(dǎo)致動脈血栓發(fā)生的病理基礎(chǔ)。粥樣斑塊中存在高濃度組織因子［21］，斑塊崩解導(dǎo)致組織因子與循環(huán)血液接觸，凝血系統(tǒng)被激活，促使急性血栓的形成。Barakett 等［22］認(rèn)為D-二聚體水平變化與心臟損害相關(guān)。血漿D-二聚體水平增高與急性胸痛患者死亡風(fēng)險間可能具有一定相關(guān)性［23］。

5 壓力因子

5.1 BNP

最新研究發(fā)現(xiàn)BNP 水平在評估心肌缺血及冠狀動脈病變的程度方面有重要意義。McCullough 等［24］分析了32 篇研究對象＞100例ACS 患者的文章的原始數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)血漿BNP 濃度與左主干或多支冠狀動脈病變有關(guān)。國內(nèi)一項最新研究也顯示，3 支冠狀動脈病變及左主干狹窄的ACS 患者，其BNP 水平明顯高于1 支冠狀動脈病變和其他冠狀動脈狹窄者，并與Gensini 積分呈正相關(guān)，以BNP ＞310 ng/L 預(yù)測左主干狹窄的靈敏度為84.2%，特異度為70.5%［25］。由此可見，ACS 患者的血漿BNP 濃度較高往往提示心肌缺血或梗死的程度較重，可能存在左主干或多支冠狀動脈病變。

5.2 和肽素

LAMP 研究［26］通過對近1 000例心肌梗死的患者進行平均342 d 的隨訪后發(fā)現(xiàn)，血漿和肽素水平明顯升高多見于因心肌梗死死亡或繼發(fā)心力衰竭的患者。Reichlin 等［27］測量490例在急診室中提示有AMI 癥狀的患者的血漿和肽素水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)確診為AMI 的81例患者血漿和肽素水平較其他患者有明顯升高。和肽素在排除AMI 方面有重要作用:當(dāng)和肽素＜14 pmol/L 且cTnT≤0.01 ng/L 時排除AMI 的陰性預(yù)測值達(dá)到99.7%，靈敏度達(dá)到98.8%。Keller 等［28］研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合測量和肽素cTn 有助于胸痛的早期診斷，對心肌梗死有較高的陰性預(yù)測值，有助于早期明確地診斷心肌梗死。

6 其他

6.1 脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2

脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)通過水解位于動脈內(nèi)膜低密度脂蛋白最外層上的磷脂［29］，生成游離的氧化脂肪酸和溶血卵磷脂，后二者是促炎癥介質(zhì)，有研究認(rèn)為Lp-PLA2 比C 反應(yīng)蛋白(CRP)更能準(zhǔn)確地對冠心病的風(fēng)險進行預(yù)測［30］。Lp-PLA2 穩(wěn)定的生物學(xué)活性和血管內(nèi)特異性［31］使我們更易應(yīng)用于臨床。自2000 年以來，超過15 篇前瞻性研究表明高水平的Lp-PLA2是冠心病的危險性預(yù)測因子［32］。

6.2 基質(zhì)金屬蛋白酶-9

基質(zhì)金屬蛋白酶屬于鋅離子依賴性的內(nèi)源性蛋白酶家族，而此蛋白酶家族是降解細(xì)胞外基質(zhì)所必需的，在基質(zhì)合成和分解過程中起關(guān)鍵作用。其中基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)在細(xì)胞外基質(zhì)的重塑過程中尤為重要。研究顯示，不穩(wěn)定斑塊中MMP-9 活性高出穩(wěn)定性斑塊的3～5 倍，它通過分解動脈粥樣硬化斑塊的纖維帽，使其變薄、破裂，在ACS 的發(fā)病機制中起著至關(guān)重要的作用。最近，F(xiàn)iotti 等［33］發(fā)現(xiàn)ACS 患者斑塊組織中MMP-9 含量明顯增高，提示MMP-9 對ACS 早期患者進行診斷及評估預(yù)后有一定的臨床價值［34］。

7 炎癥因子

炎癥因子包括:CRP、MPO、白介素-6、白介素-18、單核細(xì)胞趨化蛋白-1 等，由于這些因子較上述因子不具有明顯的心臟特異性，因此當(dāng)血清中炎癥因子大量升高時，臨床醫(yī)生要根據(jù)患者臨床癥狀和體征對以上心臟生物標(biāo)志物進行有針對性的檢測。

8 總結(jié)

診斷ACS 并對其進行危險分層無論對于科學(xué)研究還是臨床工作都至關(guān)重要。病史、體格檢查、ECG、患者的癥狀以及提示ACS 的心臟生物標(biāo)志物目前都融入對ACS 患者病死率和心臟不良事件的估計。cTn仍是首選的檢測心肌損傷的標(biāo)志物，是美國心臟病學(xué)會和歐洲心臟病學(xué)會提出的對心肌梗死重新定義的首選標(biāo)志物。一個新的心臟生物標(biāo)志物的理想特性為:(1)可對該生物標(biāo)志物進行精確的測量:①準(zhǔn)確和可重復(fù)的分析方法;②分析前的問題，如對樣品穩(wěn)定性的評估;③確定的正常人和患者的一般參考范圍。(2)該生物標(biāo)志物能提供新的信息:①多項研究證實該生物標(biāo)志物與ACS 的發(fā)生有高度一致的相關(guān)性;②可改進目前用于ACS 診斷及危險度分層的方法;③上限值要經(jīng)過一個以上研究的證實。(3)該生物標(biāo)志物有助于臨床醫(yī)生管理ACS 患者:①比現(xiàn)有的診斷性測試具有更優(yōu)越的性能;②有證據(jù)表明經(jīng)過治療，ACS的危險性得到控制，即該生物標(biāo)志物可以指導(dǎo)臨床治療和護理。

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