解 方，李承新

尖銳濕疣是常見的性傳播疾病之一，發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)。此病由人乳頭瘤病毒（human papillomavirus,HPV）感染所引起。HPV感染后是否發(fā)生尖銳濕疣，以及該病的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸與宿主的免疫功能、病毒的型別及載量密切相關(guān)。宿主局部或系統(tǒng)的細(xì)胞免疫功能低下[1-2]以及HPV的免疫逃逸可能是尖銳濕疣發(fā)病和復(fù)發(fā)的原因之一。本文就尖銳濕疣免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 尖銳濕疣簡述

尖銳濕疣的主要傳播途徑為性接觸，少數(shù)人可通過非性接觸的感染而發(fā)病，臨床表現(xiàn)為局部皮膚或黏膜出現(xiàn)良性疣狀增生及贅生性皮損。其病原體HPV為雙鏈環(huán)狀閉合DNA，屬乳多空病毒科中的乳頭瘤病毒屬，惟一宿主是人，主要侵犯皮膚和黏膜。根據(jù)編碼衣殼蛋白L1的基因序列的不同，目前HPV大約可分為120種亞型[3]，約40種HPV可導(dǎo)致尖銳濕疣，其中以低危型HPV-6、11型最常見，約占臨床尖銳濕疣的90%[4]，高危型如HPV-16、18型也可引起尖銳濕疣，高危型HPV的反復(fù)感染以及遷延不愈還可能引起宮頸、外陰、肛周甚至口咽的惡性腫瘤[5-7]。目前，對(duì)于尖銳濕疣的治療以去除疣體為主，尚無根除HPV的方法[7]。

2 尖銳濕疣免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制

尖銳濕疣的發(fā)病與以下因素密切相關(guān)：特異性免疫中的細(xì)胞免疫功能低下以及T淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量和功能異常；非特異性免疫細(xì)胞如樹突狀細(xì)胞（dendritic cells,DCs）抗原提呈能力的下降以及自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells,NK細(xì)胞）的免疫活性降低；免疫分子如Toll樣受體（Toll-like receptors,TLRs）的表達(dá)變化等。機(jī)體局部和全身的免疫狀態(tài)與預(yù)防本病的復(fù)發(fā)也密切相關(guān)[8]。

2.1 T淋巴細(xì)胞免疫異常 T淋巴細(xì)胞是細(xì)胞免疫中的主要效應(yīng)細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞亞群間的平衡是機(jī)體免疫的重要因素。正常情況下，輔助性T細(xì)胞（T helper cells,Th）1和Th2型細(xì)胞處于動(dòng)態(tài)平衡。Th1型細(xì)胞主要分泌干擾素（interferon,IFN）γ、腫瘤壞死因子（tumornecrosis factor,TNF）-β和白細(xì)胞介素（interleukin,IL）-1、IL-2、IL-8、IL-12、IL-18；Th2 型細(xì)胞主要分泌 IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13。人體在感染HPV后，存在Th1和Th2型細(xì)胞的失衡。T淋巴細(xì)胞亞群中CD4+/CD8+比值是用來衡量細(xì)胞免疫的重要指標(biāo)，如果CD4+/CD8+比值降低，說明T淋巴細(xì)胞以免疫抑制為主。有研究指出，尖銳濕疣患者的外周血中T淋巴細(xì)胞總數(shù)（CD3+T淋巴細(xì)胞）降低，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，CD4+/CD8+比值降低，說明尖銳濕疣患者細(xì)胞免疫功能受到抑制[9]。不僅全身免疫受到抑制，尖銳濕疣患者皮損局部的淋巴細(xì)胞及淋巴細(xì)胞亞群也出現(xiàn)失衡，自發(fā)消退的皮損與尖銳濕疣皮損相比較，T淋巴細(xì)胞（主要是CD4+T淋巴細(xì)胞）數(shù)量明顯增加，而且CD4+/CD8+比值升高[10]。尖銳濕疣患者外周血中CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，可以導(dǎo)致IFNγ、IL-2、IL-3等細(xì)胞因子的分泌減少，對(duì)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的輔助功能減弱，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化受到影響，從而使機(jī)體的抗病毒能力下降，免疫應(yīng)答的抑制狀態(tài)更加有利于尖銳濕疣的發(fā)生和發(fā)展。尖銳濕疣患者血清中的TNF-α和IL-6水平降低，這也證明患者的細(xì)胞免疫功能下降[11]。尖銳濕疣患者外周血中CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，說明CD8+T淋巴細(xì)胞受到病毒抗原的活化而增殖，其過度增殖會(huì)造成淋巴細(xì)胞的活化受到抑制，細(xì)胞免疫功能進(jìn)一步下降。也就是說，尖銳濕疣患者的CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量逐漸減少，慢慢耗竭，同時(shí)CD8+T淋巴細(xì)胞過度增殖活化，會(huì)導(dǎo)致患者的免疫系統(tǒng)受到損傷，細(xì)胞免疫受到抑制，使機(jī)體對(duì)于HPV感染的免疫應(yīng)答受限[10，12]。目前認(rèn)為，F(xiàn)oxp3+的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells,Tregs）在尖銳濕疣皮損局部的聚集可能介導(dǎo)免疫抑制[13]。有研究報(bào)道，在巨大尖銳濕疣的皮損局部有Foxp3+的Tregs聚集，F(xiàn)oxp3+的Tregs對(duì)于免疫系統(tǒng)的多個(gè)元件發(fā)揮強(qiáng)大的抑制作用，并參與控制自身抗原及非自身抗原的免疫應(yīng)答強(qiáng)度[14-16]。這些研究結(jié)果顯示巨大尖銳濕疣的皮損局部是以IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor,TGF）-β的高表達(dá)以及IL-2和IFNγ的低表達(dá)為特征的免疫抑制環(huán)境，CCL17和CCL22的趨化引起Foxp3+的Tregs聚集[17]。也有研究指出，在尖銳濕疣患者的外周血中，有抑制細(xì)胞免疫功能的Foxp3+CD4+CD25+的Tregs，且此種細(xì)胞數(shù)量顯著增加，使CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞中IL-2的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平下調(diào)，造成T淋巴細(xì)胞的活化受到抑制，影響Th1和Th2型細(xì)胞的分化，機(jī)體抗病毒的免疫反應(yīng)減弱，尖銳濕疣患者就會(huì)出現(xiàn)局部免疫抑制現(xiàn)象[15]。近年來有學(xué)者通過熒光定量PCR法和Western Blot分析發(fā)現(xiàn)，尖銳濕疣患者皮損組織中的髓分化因子88（myeloid differentiation factor 88,MyD88）和TLRs表達(dá)上調(diào)，而在尖銳濕疣患者外周血中的表達(dá)不上調(diào)；同時(shí)觀察到Tregs的特有標(biāo)志物Foxp3+、Tregs分泌的TGF-β1、IL-10、細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原4、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的TNFR相關(guān)蛋白和程序性細(xì)胞死亡蛋白1均上調(diào)，表明Tregs細(xì)胞的免疫抑制顯著增強(qiáng)。通過ELISA法測(cè)定尖銳濕疣患者外周血中多種細(xì)胞因子的分泌水平，結(jié)果表明IL-12和IFNγ的表達(dá)水平顯著降低，但TNF-α、IL-4和IL-10的表達(dá)水平顯著升高。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果均印證了尖銳濕疣患者存在免疫抑制這一假說，MyD88和TLRs的表達(dá)水平升高可能增強(qiáng)Tregs的免疫抑制作用，導(dǎo)致Th1/Th2、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞1型/2型及其分泌的細(xì)胞因子失衡[14]。我國也有學(xué)者通過比較尖銳濕疣復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)患者的外周血發(fā)現(xiàn)，尖銳濕疣復(fù)發(fā)患者外周血中存在Th1/Th2分泌細(xì)胞因子失衡現(xiàn)象，Th1型細(xì)胞處于相對(duì)弱勢(shì)，Th2型細(xì)胞相對(duì)強(qiáng)勢(shì)，從而引起細(xì)胞免疫抑制，不能進(jìn)行有效的細(xì)胞免疫應(yīng)答，故難以有效清除HPV[16]。

2.2 DCs免疫活性降低 DCs為一種皮膚免疫細(xì)胞，是人體內(nèi)功能最強(qiáng)的一種專職抗原提呈細(xì)胞，能激活初始的T淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。即便是在缺乏其他刺激因子的情況下，DCs也能夠啟動(dòng)機(jī)體的免疫反應(yīng)。當(dāng)宿主感染病毒后，如果DCs存在功能缺陷，病毒就會(huì)逃過宿主的免疫。表皮內(nèi)的DCs稱為郎格漢斯細(xì)胞，能夠識(shí)別、攝取和提呈抗原，具有免疫監(jiān)視作用，郎格漢斯細(xì)胞的免疫功能受許多因素影響。在感染的早期，郎格漢斯細(xì)胞攝取病毒抗原，并提呈抗原到引流淋巴結(jié)中的T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞的活化，活化的T淋巴細(xì)胞移行至感染部位并可以溶解感染的角質(zhì)形成細(xì)胞。但這一過程可能通過不同方式被損傷或削弱：首先，角質(zhì)形成細(xì)胞的壞死脫落使得HPV的載量不能夠引起典型的細(xì)胞壞死[18]，也不能夠引起像其他感染部位一樣的有效炎癥反應(yīng)。這種低炎癥性會(huì)減弱郎格漢斯細(xì)胞介導(dǎo)的抗原提呈。其次，因?yàn)棰裥虸FN可以充當(dāng)天然免疫和獲得性免疫之間的橋梁[19-20]，主要是IFNɑ和IFNβ可能會(huì)激活未成熟的DCs，增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)，但HPV誘導(dǎo)的I型IFN的下調(diào)可能會(huì)減弱機(jī)體的抗病毒免疫反應(yīng)[21-23]。尖銳濕疣患者皮損局部成熟和未成熟的朗格漢斯細(xì)胞的數(shù)量和密度均明顯減少，而且分布不均，細(xì)胞形態(tài)出現(xiàn)異常[24]。DCs溶酶體相關(guān)膜蛋白是DCs成熟的分子標(biāo)志，DCs特異性細(xì)胞間黏附分子-3結(jié)合非整合素分子作為模式識(shí)別受體和黏附受體調(diào)節(jié)DCs的免疫功能。有研究表明，尖銳濕疣患者的皮損組織中DCs溶酶體相關(guān)膜蛋白和DCs特異性細(xì)胞間黏附分子-3結(jié)合非整合素分子的mRNA和蛋白水平較正常包皮組織顯著升高，且其表達(dá)水平與尖銳濕疣的病程呈負(fù)相關(guān)[25]。

2.3 TLRs的表達(dá)變化 TLRs是一類跨膜蛋白受體，廣泛分布在免疫細(xì)胞特別是非特異免疫細(xì)胞及某些體細(xì)胞表面，是機(jī)體天然免疫中的重要病原體識(shí)別受體，能夠選擇性識(shí)別病原微生物的分子結(jié)構(gòu)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放，激活機(jī)體的免疫應(yīng)答，作出防御反應(yīng)，可以連接先天和特異性免疫系統(tǒng)[26]。細(xì)胞表達(dá)TLRs的水平和類型因其處于不同的成熟階段而有所不同。在TLRs的11個(gè)組分當(dāng)中，TLR2、TLR3、TLR4、TLR7、TLR8 和 TLR9 與病毒成分的識(shí)別相關(guān)，是參與病毒識(shí)別的主要受體，能夠識(shí)別病毒核酸。其中最重要的是TLR3、TLR7和TLR9，它們均位于細(xì)胞內(nèi)。病毒感染后，不同類型的TLRs能夠通過不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來誘導(dǎo)產(chǎn)生Ⅰ型IFN（IFNα、IFNβ等），Ⅰ型IFN可以與受體結(jié)合，通過信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)具有抗病毒活性的IFN應(yīng)答蛋白的合成，抑制病毒的復(fù)制，起到抗病毒的作用。TLR3能夠啟動(dòng)IFNβ的TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白依賴型通路，激活核因子κB。TLR7和TLR9能夠識(shí)別病毒基因組，其中TLR7主要識(shí)別單鏈RNA病毒，TLR9主要識(shí)別DNA病毒中的特定序列，即未甲基化的胞嘧啶-磷酸-嘌呤序列，啟動(dòng)MyD88依賴型通路[26]。MyD88是TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵銜接分子，負(fù)責(zé)下游信號(hào)通路的啟動(dòng)[27]。通過MyD88依賴途徑活化，激活免疫應(yīng)答[28]，活化IFN調(diào)節(jié)因子7或核因子κB，引起Th1型細(xì)胞因子如IFNα、TNF-α和IL-12的分泌增多，在機(jī)體的抗感染免疫中起到重要作用[29-30]。關(guān)于TLRs表達(dá)的研究結(jié)果不盡相同。有國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在尖銳濕疣患者皮損處，在表皮全層除基底層以外，TLRs幾乎都有不同程度的表達(dá)，TLR1、TLR3、TLR6 和 TLR9 表達(dá)水平顯著升高[31]。這也提示TLRs在抗HPV中的重要作用，而各型別TLRs表達(dá)的不均衡性提示不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)HPV感染的反應(yīng)不同。但也有國內(nèi)學(xué)者應(yīng)用熒光定量PCR方法檢測(cè)到，在尖銳濕疣患者皮損處TLR9的表達(dá)水平較低，TLR3和TLR7的表達(dá)水平較高[32]。初發(fā)尖銳濕疣組和復(fù)發(fā)尖銳濕疣組皮損顆粒層和棘層TLR9表達(dá)水平顯著高于正常對(duì)照組，外周血CD3+CD4+T淋巴細(xì)胞內(nèi)TLR9表達(dá)水平也顯著高于正常對(duì)照組，復(fù)發(fā)尖銳濕疣患者外周血CD3+CD4+T淋巴細(xì)胞內(nèi)TLR9的表達(dá)水平也顯著高于初發(fā)尖銳濕疣組，尖銳濕疣患者皮損和外周血CD3+CD4+T淋巴細(xì)胞內(nèi)TLR9表達(dá)上調(diào)可能是HPV感染的識(shí)別受體，并參與機(jī)體的抗HPV免疫應(yīng)答[33]。

2.4 NK細(xì)胞免疫活性降低 NK細(xì)胞無需抗原致敏即可直接殺傷感染了HPV的細(xì)胞，是HPV感染早期發(fā)揮局部非特異性抗病毒免疫作用的主要效應(yīng)細(xì)胞，能夠清除病毒感染的細(xì)胞，為免疫防御系統(tǒng)的第一道防線。機(jī)體內(nèi)NK細(xì)胞的活化，主要受到T淋巴細(xì)胞，特別是Th1型細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。CD16和CD57是人類NK細(xì)胞的表面標(biāo)志。有研究發(fā)現(xiàn)尖銳濕疣患者皮損的局部CD16+和CD57+細(xì)胞的表達(dá)水平明顯低于正常組織，提示皮損局部NK細(xì)胞數(shù)量下降[34]。尖銳濕疣患者皮損局部NK細(xì)胞的減少可能是由于其外周血及皮損局部的Th1型細(xì)胞因子產(chǎn)生不足所導(dǎo)致。有研究表明，尖銳濕疣患者皮損組織中NK細(xì)胞表面的活化受體NKG2D和NKp46的表達(dá)水平顯著降低，證明HPV感染可抑制NK細(xì)胞的活性[35]。NKG2D受體表達(dá)水平的降低可能是由于分泌TGF-β的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞數(shù)量增加[36]。

3 結(jié) 語

總之，細(xì)胞免疫在尖銳濕疣的發(fā)病中起重要作用，尖銳濕疣患者局部或系統(tǒng)的免疫抑制很大程度上決定了尖銳濕疣的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。目前在尖銳濕疣的治療中，局部或系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)治療取得了很好的療效，如系統(tǒng)應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)藥物預(yù)防尖銳濕疣的復(fù)發(fā)[37]，同時(shí)，針對(duì)TLR7的免疫調(diào)節(jié)藥物咪喹莫特的局部外用在尖銳濕疣治療及預(yù)防復(fù)發(fā)方面也取得了良好的效果[38]，進(jìn)一步印證了尖銳濕疣的發(fā)病、復(fù)發(fā)與機(jī)體免疫功能的關(guān)系。相信針對(duì)局部或系統(tǒng)免疫抑制不同靶點(diǎn)的免疫治療會(huì)成為尖銳濕疣治療的有力手段。

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