陳 浪 綜述,王學(xué)峰 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 400016；2.重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 401520)

·綜 述·

血管性癡呆病理機(jī)制研究進(jìn)展

陳 浪1,2綜述,王學(xué)峰1審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 400016；2.重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 401520)

癡呆，血管性；認(rèn)知障礙；神經(jīng)；病理

血管性癡呆是由腦血管因素導(dǎo)致腦組織損害引起的癡呆綜合征，包括缺血性腦血管病、出血性腦血管病以及急慢性缺氧腦血管病引起的癡呆，約占老年認(rèn)知障礙病因的20%，僅次于處于首位的阿爾茨海默病[1]，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，所以對(duì)其機(jī)制的研究顯得比較迫切。最早關(guān)于認(rèn)知受損機(jī)制的觀點(diǎn)是由Tomlinson等提出，認(rèn)為認(rèn)知障礙是由于積累性的灰質(zhì)和白質(zhì)受到破壞[2]，這已經(jīng)成為目前業(yè)內(nèi)共識(shí)，但準(zhǔn)確機(jī)制尚不清楚。最新的臨床病理學(xué)研究強(qiáng)調(diào)血管性疾病不僅會(huì)造成血管性癡呆，還會(huì)輔助其他致病因素導(dǎo)致患者癡呆[3-4]，揭示了神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間存在著功能與致病性方面的協(xié)同作用，從而需要重新評(píng)估腦血管疾病在癡呆性認(rèn)知障礙中所起的作用[5-6]。近年伴隨各項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)血管性癡呆的病理機(jī)制研究也逐漸成為熱點(diǎn)與難點(diǎn)，同時(shí)也有許多創(chuàng)新性觀點(diǎn)，本綜述重點(diǎn)闡述了血管性癡呆的病理機(jī)制的新進(jìn)展。

1 血管性癡呆病理機(jī)制的特殊性

血管性癡呆所致的認(rèn)知障礙病理機(jī)制可能與普通認(rèn)知障礙、其他癡呆所致的認(rèn)知障礙機(jī)制有所相似，但也有其特殊性。血管因素導(dǎo)致的認(rèn)知受損來源于多種形式的血管病變，但由于常和神經(jīng)系統(tǒng)及其他系統(tǒng)的多種損害同時(shí)存在，從而很難確定其對(duì)認(rèn)知功能障礙形成的具體作用方式，如腦血流量減少與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，但這種受損在腦血流量正常后是否可以恢復(fù)與病因密切相關(guān)，在心臟疾病、頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄等原因?qū)е碌娜X血流灌注量降低與單純的腦局部缺血結(jié)果是不同的[7-8]，并且血管內(nèi)皮細(xì)胞與腦神經(jīng)細(xì)胞間存在功能間的協(xié)同性，互相影響，這些因素使得血管性癡呆病理機(jī)制顯得比較復(fù)雜[9]。

血管性癡呆所致的認(rèn)知障礙還與腦損害的部位、程度和大小密切相關(guān)。研究表明，當(dāng)腦梗死容積大于或等于100 mL時(shí)，絕大多數(shù)的腦梗死將發(fā)展為癡呆，而某些重要部位如角回、丘腦、海馬結(jié)構(gòu)等僅數(shù)毫升腦梗死容積就可能發(fā)生癡呆[10]。

血管性癡呆發(fā)生機(jī)制與阿爾茨海默病應(yīng)該有所不同，研究表明磁共振腦室周圍高信號(hào)提示，明顯的皮層下病灶和腦室周圍高信號(hào)則血管性癡呆可能性大；腦白質(zhì)脫髓鞘改變，其他表現(xiàn)有多發(fā)腦梗死，可為多發(fā)小灶皮質(zhì)下梗死，也可見大梗死，當(dāng)癡呆患者腦白質(zhì)病變較輕或基本不存在時(shí)，患者更象阿爾茨海默病[11]。

2 血管性癡呆病理機(jī)制研究新進(jìn)展

2.1 白質(zhì)損傷 尸檢研究表明，血管性癡呆患者的腦白質(zhì)缺血區(qū)域存在缺氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)以及缺氧誘導(dǎo)相關(guān)基因的表達(dá)，提示其存在長(zhǎng)期、慢性缺氧；通過對(duì)高危人群的隨訪，發(fā)現(xiàn)患者在癡呆發(fā)生前就有腦白質(zhì)血流量減少現(xiàn)象發(fā)生；由于深部白質(zhì)常處在不同血管遠(yuǎn)端細(xì)小分枝的交界處，血流動(dòng)力學(xué)較不穩(wěn)定，易缺血；高血壓及糖尿病等高危人群的血管對(duì)高碳酸血癥的反應(yīng)性降低，白質(zhì)的血管大多是末端血管，反應(yīng)性更低，這些因素都使白質(zhì)易受損。白質(zhì)病變會(huì)導(dǎo)致遠(yuǎn)端神經(jīng)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)失調(diào)，出現(xiàn)認(rèn)知障礙[12]。

越來越多的證據(jù)表明，在血管性認(rèn)知受損發(fā)生時(shí)白質(zhì)血供有受損的情況[13]，且最新研究通過腦成像、尸檢及相關(guān)動(dòng)物模型等先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用，結(jié)果提示動(dòng)脈閉塞所致血管性癡呆患者的深部白質(zhì)在供血受損程度上最為嚴(yán)重，且所致的多發(fā)性梗死灶多因深部小血管病變影響到深部半球白質(zhì)有關(guān)[14]；且有學(xué)者認(rèn)為腦部缺血時(shí)形成的高碳酸血癥雖然可使血管擴(kuò)張，但會(huì)更大幅度地降低腦室周圍白質(zhì)的血供，提示白質(zhì)受損與認(rèn)知障礙間的關(guān)系日漸密切。

通過常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病患者的前瞻性研究，觀察到白質(zhì)病變與局灶性皮質(zhì)變薄共存的現(xiàn)象，提示白質(zhì)病變與皮質(zhì)萎縮之間存在因果關(guān)系[15]。眾多結(jié)果都提示早期、長(zhǎng)期、慢性的白質(zhì)受損可能是認(rèn)知障礙發(fā)生的主要原因，且與灰質(zhì)共同其作用，這與以往的主流觀點(diǎn)不同[16-17]。

2.2 血管病變(尤其是微血管病變) 血管性癡呆患者的白質(zhì)病變時(shí)血液循環(huán)中NO合成酶抑制劑的非對(duì)稱二甲基精氨酸(NO synthetase inhibitor asymmetric dimethyl arginine，ADMA)的水平升高[18]，損害腦動(dòng)脈NO依賴性血管的舒張功能，使其僵硬度增高[19]；研究表明大動(dòng)脈血管彈性降低的同時(shí)，微血管搏動(dòng)應(yīng)激會(huì)增加，尤其是直接從Willis環(huán)分支出的，包括白質(zhì)病變部位底層的微血管，最終可使微血管功能衰竭，這可能是全身性血管病變的表現(xiàn)之一[20]。

白質(zhì)內(nèi)的小動(dòng)脈壁發(fā)生玻璃樣變、纖維增生和變厚等改變，可引起皮質(zhì)下(特別是腦室周圍深部白質(zhì)區(qū))供血障礙，導(dǎo)致其髓鞘脫失，這種損害可導(dǎo)致皮層和皮層下區(qū)域的聯(lián)系通路中斷，出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙[21]。

在存在血管性癡呆危險(xiǎn)因素和存在微小血管病變的患者體內(nèi)，血管性T細(xì)胞數(shù)量減少，而其可保護(hù)內(nèi)皮依賴性血管的舒張功能，最終可使微血管退行性變，出現(xiàn)腦白質(zhì)缺血癥與腔隙性腦梗死[22-23]，這也可以解釋在血管性認(rèn)知障礙患者的白質(zhì)受損和正常部位均可見毛細(xì)血管密度降低[24]。有的患者血管缺乏內(nèi)皮細(xì)胞，反映了血管內(nèi)皮修復(fù)功能受損，可能是由于神經(jīng)元和(或)神經(jīng)膠質(zhì)源性生長(zhǎng)因子的水平降低所致[25]。

2.3 遺傳機(jī)制 目前研究中發(fā)現(xiàn)多種基因可能是血管性癡呆的分子機(jī)制,其中載脂蛋白E(ApoE)對(duì)維持細(xì)胞膜的完整性和突觸可塑性起重要作用,其基因有多態(tài)性,其等位基因ApoEε4可能是血管性癡呆的危險(xiǎn)因素，Deborah等檢測(cè)高齡老年人ApoE基因多見于癡呆組,而少見于無癡呆組,且膽固醇水平要高于無癡呆組[26]。

目前精神科的神經(jīng)遞質(zhì)研究是熱點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)各種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是記憶形成和保持不可缺少的環(huán)節(jié)之一，張保平等[27]研究發(fā)現(xiàn)NE和5-HT可通過腦內(nèi)乙酰膽堿的交互作用直接與記憶發(fā)生聯(lián)系,DA通過調(diào)節(jié)精神、情緒、思維和推理的過程間接影響記憶，尸檢發(fā)現(xiàn)腦組織內(nèi)5-HT代謝失調(diào),含量顯著下降,白質(zhì)內(nèi)單胺氧化酶活性顯著增高。腦內(nèi)缺血缺氧使單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的分泌和代謝紊亂,從而引起癡呆，而單胺類神經(jīng)遞質(zhì)某種程度上與遺傳有關(guān)。

2.4 連鎖的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng) 病理學(xué)研究已經(jīng)表明在血管性認(rèn)知障礙患者的損傷白質(zhì)中，氧化應(yīng)激的標(biāo)志物(如異前列烷)和炎癥標(biāo)志物(如細(xì)胞因子和黏附分子)均增加[28]。無論是在動(dòng)物模型還是在人類，血管性認(rèn)知障礙的血管風(fēng)險(xiǎn)因素都會(huì)增加腦血管發(fā)生氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)的概率。

腦血管疾病發(fā)生時(shí)血漿蛋白質(zhì)外滲，如纖維蛋白原、免疫球蛋白和補(bǔ)體，這些蛋白是炎性反應(yīng)和產(chǎn)生自由基的強(qiáng)效激活劑，特別是纖維蛋白原作用于整聯(lián)蛋白和非整聯(lián)受體，激活炎癥通路，激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞；而血管內(nèi)皮細(xì)胞因缺氧發(fā)生形態(tài)及功能的破壞，同時(shí)產(chǎn)生了一系列應(yīng)激因子[29]，損傷神經(jīng)細(xì)胞的傳導(dǎo)功能及相互營(yíng)養(yǎng)作用[30]。

通過阻止氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，可在一定程度上降低腦部損傷，推測(cè)可能會(huì)減輕認(rèn)知障礙，如清除自由基或抑制炎性反應(yīng)可以降低白質(zhì)損傷和嚙齒動(dòng)物模型因腦血流灌注不足而導(dǎo)致的行為缺陷[31]；抑制血管氧化應(yīng)激的主要物質(zhì)還原型輔酶Ⅱ(triphosphopyridine nucleotide，NADPH)可明顯改善血管功能障礙[32]。

2.5 營(yíng)養(yǎng)解耦聯(lián)作用 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)對(duì)血管細(xì)胞具有營(yíng)養(yǎng)支持作用，而血管性癡呆患者的血管性疾病可釋放活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)和加重炎性反應(yīng)，這均會(huì)降低BDNF水平，抑制神經(jīng)元內(nèi)皮細(xì)胞的促存活作用，阻礙整聯(lián)蛋白連接激酶信號(hào)傳導(dǎo)[33]，損傷了神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能，造成了血管內(nèi)皮細(xì)胞的萎縮及微血管稀疏，從而導(dǎo)致了認(rèn)知下降。

3 展 望

如上所述，本綜述總結(jié)了近年國(guó)內(nèi)外關(guān)于血管性癡呆病理機(jī)制的研究新觀點(diǎn)，但因血管性癡呆病理學(xué)因素眾多，新的研究方法和推測(cè)層出不窮，作用方式也可能不是單一起效，使得其變得復(fù)雜難辨，并且還有許多的內(nèi)容等待研究，如血管性癡呆與其他類型的癡呆在病理機(jī)制方面是否有相似性和重疊性，值得進(jìn)一步探討；因?qū)е卵軗p傷的原因很多，所以血管性癡呆的病理機(jī)制也許有許多種，或者重點(diǎn)機(jī)制不同；因?yàn)樯窠?jīng)元損傷的分子機(jī)制最終環(huán)節(jié)是相同的，所以有必要將神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病的病理機(jī)制引入血管性癡呆病理機(jī)制的研究過程中；在血管性癡呆的進(jìn)展過程中，病程不同可能導(dǎo)致病理機(jī)制的不同，這有待進(jìn)一步考證；年齡、性別、文化及地域等的差別也可能會(huì)在一定程度上影響此種疾病的病理機(jī)制；在更深入的研究中，可以結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)的新技術(shù)進(jìn)行定位，可能會(huì)得出血管性癡呆患者大腦不同部位的神經(jīng)元損傷機(jī)制也是不同的，這些研究方向給科研工作者帶來了機(jī)遇和挑戰(zhàn)，也給血管性癡呆的診斷治療帶來了新希望，使進(jìn)一步提高患者的生存質(zhì)量成為可能。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.26.039

陳浪(1976-)，碩士在讀，主治醫(yī)師，主要從事癲癇及腦血管病方面的研究。

R743

A

1671-8348(2015)26-3709-03

2015-04-08

2015-05-16)