張靖 王金萍 王佳佳 李保啟 伍宏兵

臨床研究論著

肝豆狀核變性患者肝臟剪切波速度與銅生化指標間的相關(guān)性

張靖 王金萍 王佳佳 李保啟 伍宏兵

目的 應(yīng)用超聲聲觸診組織定量（VTQ）技術(shù)測量肝臟組織的剪切波速度（SWV）評估肝豆狀核變性（HLD）患者肝臟的硬度，并將其與實驗室銅生化指標進行對比，探討兩者間是否存在一定的相關(guān)性。方法測量153例HLD患者肝右后葉SWV，并同時檢測患者體內(nèi)血清銅離子（Cu2＋）、銅藍蛋白以及銅氧化酶的含量，應(yīng)用SPSS 18.0軟件對SWV值與血清Cu2＋、銅藍蛋白、血清銅氧化酶之間分別進行Pearman相關(guān)性分析。結(jié)果肝臟SWV值與血清Cu2＋、銅藍蛋白兩者無相關(guān)性，與血清銅氧化酶之間存在負相關(guān)，其相關(guān)系數(shù)r為－0.391（P＝0.029）。結(jié)論超聲VTQ技術(shù)具有簡單易行、重復(fù)性好等特點，有助于臨床評估HLD患者肝臟的損傷程度，并可在一定程度上無創(chuàng)評估HLD患者體內(nèi)銅的轉(zhuǎn)運能力。

超聲診斷；聲觸診組織定量；肝豆狀核變性；銅氧化酶

肝豆狀核變性（HLD）是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝異常疾病。發(fā)病機制是由于體內(nèi)銅排泄障礙，導(dǎo)致多臟器尤其是肝、腦、腎組織的銅積聚過多，使相應(yīng)器官產(chǎn)生功能障礙［1-3］。HLD患者機體內(nèi)蓄積的銅長期在肝臟內(nèi)大量沉積時會導(dǎo)致肝細胞壞死、纖維組織增生等一系列病理改變。目前臨床上對HLD的診斷主要依靠臨床癥狀及實驗室檢查，值得一提的是，實驗室檢查血清銅離子（Cu2＋）、銅藍蛋白以及銅氧化酶可以在一定程度上反映HLD病情的嚴重程度，但至今尚無一種明確的方法能夠無創(chuàng)的反映HLD的肝臟病變情況，且實驗室檢查具有價格偏貴、有創(chuàng)、重復(fù)性差等缺點，不適合對HLD患者病情的動態(tài)觀察。本文旨在尋求一種檢查方式可以無創(chuàng)、多次、廉價的估計HLD患者肝臟受損情況，課題組將超聲新技術(shù)中的聲觸診組織定量（VTQ）技術(shù)應(yīng)用于HLD患者，測量肝臟剪切波波速，用于反映肝臟的質(zhì)地情況，并將其與實驗室銅生化指標進行相關(guān)性分析，以探討VTQ技術(shù)在評估HLD患者肝臟受損的程度及其受損程度與銅生化指標間是否存在相關(guān)性，以判斷VTQ技術(shù)能否應(yīng)用于臨床判斷HLD患者肝臟的受損程度。

對象與方法

一、研究對象

選取2014年5月至2015年5月期間就診于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心的HLD患者共153例，所有患者的診斷均符合2008年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會《HLD的診斷與治療指南》，且所有研究對象均排除其他肝臟、膽道疾病。其中男87例，女66例，年齡（26.0±3.6）歲。本次研究獲得安徽省中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，且所納入患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.超聲檢查

使用ACUSON S2000彩色超聲儀器（Siemens，Germany），凸陣探頭（4C1），探頭頻率2.0～4.6 MHz，機械指數(shù)1.0，配備聲脈沖輻射力技術(shù)軟件。受檢者于清晨空腹狀態(tài)下常規(guī)超聲掃查肝臟，患者取左斜臥位，右上肢上抬，選擇肝右后葉距肝包膜下約1 cm處放置感興趣區(qū)，啟動聲輻射力脈沖成像（ARFI）系統(tǒng)，囑受試者屏住呼吸，對肝臟右后葉進行VTQ技術(shù)檢測，取值處盡量避開肝內(nèi)可見管道結(jié)構(gòu)，重復(fù)以上操作5次取平均值。

2.銅生化的檢測

銅生化的檢測包括血清Cu2＋、銅藍蛋白、和銅氧化酶三個指標：Cu2＋測定采用原子吸收法，儀器為博暉光譜儀；銅藍蛋白測定采用免疫透射比濁法，儀器為西門子特種蛋白儀；銅氧化酶測定為手工法，并應(yīng)用分光光度計測量吸光度值。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

153例HLD患者肝臟SWV為（1.85±0.22）m／s，較正常人群肝臟SWV值升高；153例HLD患者血清Cu2＋為（6.71±1.54）μmol／L，銅藍蛋白為（88.03±13.23）mg／L，銅氧化酶為（0.02 ±0.01）U／L，3組數(shù)據(jù)均低于正常人群血清Cu2＋、銅藍蛋白、銅氧化酶數(shù)值。

對研究對象SWV超聲測值與實驗室血清Cu2＋、銅藍蛋白、銅氧化酶三大指標進行Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)肝臟SWV值與銅氧化酶值之間存在一定的負相關(guān)，其相關(guān)系數(shù)r為－0.391（P＝0.029），但與Cu2＋、銅藍蛋白兩者無相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)r分別為－0.130（P＝0.430）、－0.252 （P＝0.132）。

討 論

HLD是一種常染色體隱性遺傳性的銅代謝異常疾病，臨床特征以銅在體內(nèi)聚集，導(dǎo)致肝臟和腦豆狀核變性而引起肝功能異常和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［4］。發(fā)病率約為3／10萬人，其發(fā)病機制為：①銅代謝合成障礙：血清銅藍蛋白減少是HLD的主要原因；②膽管排泄障礙；③腸管內(nèi)銅吸收增高；④溶酶體缺陷；⑤金屬巰蛋白基因或調(diào)節(jié)基因異常等［5］。

目前臨床上對于HLD患者的診斷，主要依賴于臨床癥狀以及血清學(xué)指標。臨床癥狀主要表現(xiàn)為神經(jīng)癥狀、肝臟功能的損害。血清學(xué)指標的診斷，是目前臨床上用于診斷HLD最為常用的檢測手段，通過測量患者體內(nèi)的各項血銅生化指標判斷患者體內(nèi)是否有大量的銅蓄積。其主要包括三大檢測指標：Cu2＋、銅藍蛋白及銅氧化酶。HLD患者的發(fā)病機制是ATP酶缺失，導(dǎo)致了銅藍蛋白的合成障礙，銅氧化酶的活力下降，銅離子從肝臟轉(zhuǎn)移至血液中的能力下降，蓄積于肝組織內(nèi)，故Cu2＋含量下降。故而HLD患者檢測時Cu2＋、銅藍蛋白和銅氧化酶均較正常人群有所下降，且此三項血銅生化指標已經(jīng)成為臨床上診斷HLD患者的重要指標之一。然而實驗室檢查的有創(chuàng)性及檢查費用昂貴等缺點使其不能用于患者病情的動態(tài)評估，換而言之，患者住院期間反復(fù)抽血觀察Cu2＋、銅藍蛋白和銅氧化酶三個實驗室指標的可行性差。故而本文旨在尋找一種無創(chuàng)、廉價、重復(fù)性好的檢查技術(shù)用于動態(tài)監(jiān)測HLD患者的臟器的受損程度。

HLD患者機體內(nèi)過量的銅最先蓄積在肝臟組織內(nèi)部，機體內(nèi)蓄積的銅在肝臟大量沉積，可導(dǎo)致肝細胞壞死、纖維組織增生而產(chǎn)生肝硬化，臨床上稱之為HLD肝?。?-9］。最近幾年興起的超聲VTQ技術(shù)是一種評估肝臟質(zhì)地的無創(chuàng)性檢查技術(shù)，該技術(shù)可以通過檢測肝臟的剪切波速度，反映肝臟組織的受損程度［10］。課題組將該項技術(shù)應(yīng)用于HLD患者的肝臟質(zhì)地的評估，并將測量所得的剪切波速度與三項血銅生化指標做對比，探討兩者間是否存在相關(guān)性以判斷VTQ技術(shù)能否應(yīng)用于臨床判斷HLD患者肝臟的受損程度［11］。

臨床上超聲彈性成像技術(shù)主要包括實時組織彈性成像、瞬時彈性成像及聲波沖輻射力成像三大類型。我們課題組采用的聲波沖輻射力成像技術(shù)是一種可以定量評價肝臟組織彈性的全新技術(shù)，基于該技術(shù)基礎(chǔ)的VTQ技術(shù)是建立在常規(guī)超聲診斷基礎(chǔ)上的非侵襲性、快速、簡單、客觀的測量組織硬度的一項新技術(shù)。通過測量SWV值大小來反應(yīng)肝臟組織的軟硬度，SWV值越高表明組織質(zhì)地越硬。換而言之，當HLD患者肝臟發(fā)生病變時，其質(zhì)地變硬，此時相應(yīng)的SWV值會較正常人群有所升高。前期，課題組王金萍等［11］已經(jīng)應(yīng)用VTQ技術(shù)評價HLD患者肝臟的受損程度，并得出不同聲像圖類型的HLD患者其VTQ值兩兩比較并不完全一致，且隨著二維聲像圖所表現(xiàn)出的肝臟受損程度的加重，其VTQ值也會隨之升高，但在前期的研究中，尚未能將HLD患者的VTQ值與血銅生化指標進行比較。

本研究結(jié)果證實SWV值與銅氧化酶之間存在負相關(guān)，即銅氧化酶值下降的同時SWV值上升。有文獻指出銅氧化酶代表了銅藍蛋白的活性，其較之銅藍蛋白含量更能敏感、精確的反映機體內(nèi)Cu2＋的代謝活力狀態(tài)，此研究結(jié)果提示可以通過超聲無創(chuàng)的VTQ技術(shù)測量SWV可以間接的反映HLD患者機體銅代謝的能力［12］。

盡管目前臨床上診斷HLD的金標準是肝臟組織學(xué)穿刺測量肝組織內(nèi)的銅含量，但由于其為有創(chuàng)性檢查，且HLD患者多伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，難以很好的配合穿刺過程，所以在臨床上應(yīng)用極少?，F(xiàn)在多采用檢測HLD患者的血銅生化指標來反映患者的銅代謝能力及肝臟受損的程度，我們的研究提示SWV值與銅氧化酶之間存在負相關(guān)，即應(yīng)用超聲無創(chuàng)VTQ技術(shù)，可間接反應(yīng)HLD患者的銅的轉(zhuǎn)運能力，在HLD的診斷和病情判斷中有著較高的臨床應(yīng)用價值。

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Correlation between liver shear wave velocity and biochemical indices of copper in patients with hepatolenticular degeneration

Zhang Jing，Wang Jinping，Wang Jiajia，Li Baoqi，Wu Hongbin.Department of UItrasonic Diagnosis，the First Affiliated Hospital of Anhui University of TCM，Hefei 230031，China

Objective To investigate the correlation between liver shear wave velocity（SWV）and biochemical indices of copper by employing virtual touch tissue quantification（VTQ）to measure SWV and assess liver stiffness in the patients diagnosed with hepatolenticular degeneration（HLD）.MethodsThe SWV in the right posterior lobe of liver and serum copper ion（Cu2＋），ceruloplasmin and copper oxidase were measured in the 153 patients with HLD.The correlation between SWV and Cu2＋，ceruloplasmin and copper oxidase was evaluated by Pearson's correlation analysis using SPSS 18.0 statistical software.ResultsLiver SWV was not correlated with Cu2＋or ceruloplasmin，whereas negatively correlated with copper oxidase（r＝－0.391，P ＝0.029）.Conclusions The VTQ technique is simple and reproducible，contributes to the assessment of HLD severity and evaluates the capability of transferring copper noninvasively.

Ultrasonography；Virtual touch tissue quantification；Hepatolenticular degeneration；Copper oxidase

2015-08-06）

（本文編輯：楊江瑜）

10.3969／j.issn.0253-9802.2015.12.013

230031合肥，安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生部（張靖）；230031合肥，安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲科（張靖，王金萍，王佳佳，李保啟，伍宏兵）

王金萍，E-mail：hf＿wjp＠163.com