羅丹, 李小芳, 余琳, 羅麗佳, 冉茂蓮, 周維, 向志蕓

·炮制制劑·

基于液固壓縮技術(shù)葛根總黃酮片速釋機(jī)理探究

羅丹, 李小芳, 余琳, 羅麗佳, 冉茂蓮, 周維, 向志蕓

目的：探討液固壓縮技術(shù)提高葛根總黃酮溶出度的機(jī)制。方法：采用液固壓縮技術(shù)制備葛根總黃酮速釋片，比較液固壓縮片與原料藥、市售片的溶出度，通過(guò)差示掃描量熱法（DSC）、粉末接觸角測(cè)定儀等探討液固壓縮技術(shù)的增溶機(jī)制。結(jié)果：葛根總黃酮液固壓縮片較市售片、原料藥的溶出有大幅度提高。DSC表明葛根素的特征峰消失，隨著添加劑PVPK30占藥物溶液比例的增加，液固壓縮粉末的接觸角逐漸減小。結(jié)論：液固壓縮技術(shù)可提高葛根總黃酮溶出時(shí)的有效表面積，改善藥物潤(rùn)濕性，使難溶性藥物快速釋放。

葛根總黃酮；液固壓縮技術(shù)；溶出度；接觸角

液固壓縮技術(shù)（Liquisolid Compacts technique）即溶液粉末化技術(shù)，將難溶性藥物溶解或懸浮于液體賦形劑中，與選取的載體和涂層材料混合均勻，轉(zhuǎn)化為具有良好流動(dòng)性和可壓性的粉末[1]。目前，已確定液固壓縮技術(shù)能有效提高難溶性藥物的溶出度，但其增溶機(jī)制尚不明確[2]。

葛根總黃酮為葛根( Radix Pueraiae )的主要成分，具有抗心律失常、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、松弛血管平滑肌、降低血壓、降低血糖，改善腦部缺血等作用，常用于治療高血壓、冠心病、心絞痛等疾病，被廣泛地應(yīng)用于心腦血管疾病的治療[3]。然而，葛根總黃酮的主要成分葛根素的水溶性差，限制了其口服吸收，生物利用度低[4]。本實(shí)驗(yàn)采用液固壓縮技術(shù)制備葛根總黃酮片劑，提高葛根總黃酮的溶出度，并探究液固壓縮片速釋的機(jī)制。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

DP-I型單沖壓片機(jī)（上海中藥機(jī)械廠）, ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀（天大天發(fā)科技有限公司），UV-6000型紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)（上海美譜達(dá)儀器

有限公司），SB-5200DT型超聲儀（功率：200w，工作頻率：40KHz；寧波新芝生物科技股份有限公司），DSC差示掃描量熱儀（北京恒久科學(xué)儀器廠），JF99A型粉體接觸角測(cè)定儀（上海中晨數(shù)字技術(shù)設(shè)備有限公司）等。

1.2 試藥

葛根總黃酮（總黃酮含量80.85%，西安飛達(dá)生物技術(shù)有限公司，批號(hào)FD20130912）,葛根素對(duì)照品（98.0%，中國(guó)食品藥品檢定研究所，批號(hào)110752-200912），吐溫-80（成都市科龍化工試劑廠），微晶纖維素PH-101（MCC, 成都市科龍化工試劑廠），微粉硅膠200（成都市科龍化工試劑廠），羧甲基淀粉鈉（成都市科龍化工試劑廠），蒸餾水等。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方與工藝

2.1.1 處方 低濃度液固壓縮片（C-PVP-0%、C -PVP-1%、C-PVP-5%、C-PVP-10%、C-PVP-25%）：藥液比1:4，葛根總黃酮10mg，吐溫-80 40mg，液體負(fù)載因子Lf=0.2046，載體和涂層材料比值R=15，微晶纖維素PH-101做載體，微粉硅膠200做涂層材料，5%羧甲基淀粉鈉為崩解劑，pvpk30做添加劑，分別占藥物溶液總重的0%，1%，5%，10%，25%（w/w）[5,6]。

高濃度液固壓縮片（C-LC）：葛根總黃酮10mg，配置藥物濃度為415.3g．L-1的藥物溶液，其他輔料比例與低濃度液固壓縮片一致。以上各處方組分參數(shù)見(jiàn)表1。

表1 葛根總黃酮液固壓縮片的處方參數(shù)值

2.1.2 工藝 將葛根總黃酮溶解于液體賦形劑吐溫-8 0中，并在藥物溶液中加入一定量的PVPK30（C-PVP-0%、C -PVP-1%、C-PVP-5%、C-PVP-10%、C-PVP-25%），再連續(xù)加入載體，研缽研磨均勻得濕混合物，然后加入涂層材料研磨均勻轉(zhuǎn)化為干燥粉末。最后，加入5%羧甲基淀粉鈉，混合均勻，直接粉末壓片。控制硬度在30～40N。

2.2 片劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.1 片重差異 根據(jù)2010 年版《中華人民共和國(guó)藥典》[7]附錄ⅠD 片劑的方法進(jìn)行測(cè)定。取各片劑20 片，分別精密稱定每片的重量。每片重量與標(biāo)示片重比較，標(biāo)示片重0. 3g 以下的重量差異限度為±7. 5%，0.3g以上限度為±5%。超出重量差異限度不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。結(jié)果C-PVP-0%、C -PVP-1%、C-PVP-5%、C-PVP-10%、C-PVP-25%和C-LC的片重差異分別為±1.0%、±1.7%、±1.2%、±0.6%、±0.4%、±0.6%，均符合規(guī)定。

2.2.2 崩解時(shí)限 根據(jù)2010 年版《中華人民共和國(guó)藥典》[7]一部附錄Ⅻ A 崩解時(shí)限檢查法中的片劑方法進(jìn)行測(cè)定。溫度37 ℃，取藥片6片分別置于吊籃的玻璃管內(nèi)，啟動(dòng)崩解進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果市售片（愈風(fēng)寧心片）崩解時(shí)限為38min23.4s，而C-PVP-0%、C -PVP-1%、C-PVP-5%、C-PVP-10%、C-PVP-25%和C-LC的崩解時(shí)限分別為5min29.5s、3min12.1s、1min29.7s、17min8s、23min11.4s、15min22.5s。

2.2.3 碎脆度 取各處方6片，除塵后進(jìn)行稱量，然后置于脆碎測(cè)定的位置，振搖過(guò)后，取出片劑，除塵稱重，計(jì)算應(yīng)不大于1%。結(jié)果C-PVP-0%、C -PVP-1%、C-PVP-5%、C-PVP-10%、C-PVP-25%和C-LC分別為0.43%、0.25%、0.63%、0.38%、0.67%、0.87%，均符合規(guī)定。

2.3 葛根總黃酮溶出度的測(cè)定

2.3.1 對(duì)照品溶液的制備 取葛根素對(duì)照品適量，精密稱定，蒸餾水定容于50 mL 容量瓶中，制成每1 mL 含0.2454mg 葛根素的對(duì)照品溶液。

2.3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 分別精密量取對(duì)照品溶液0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5 mL，于10 mL容量瓶蒸餾水定容，250 nm 波長(zhǎng)處測(cè)吸光度。以葛根素質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)，吸光度為縱坐標(biāo)求得的線

性方程為Y =0.0754X-0.0082，R=0.9995，表明葛根素在4.908～ 12.27 μg．mL-1之間線性關(guān)系良好。

2.3.3 溶出度測(cè)定方法 采用2010 年版《中華人民共和國(guó)藥典》[7]二部附錄ⅩC 溶出度測(cè)定法中的漿法對(duì)各液固壓縮處方、原料藥和市售片（愈風(fēng)寧心片）的溶出度進(jìn)行測(cè)定。轉(zhuǎn)速為100 r．mL-1，溫度為37℃，以900 mL 超聲脫氣蒸餾水作溶出介質(zhì)。取片劑各6 片投入溶出杯內(nèi)，分別于1，3，5，10，20, 30, 60 min 取樣10 mL，經(jīng)孔徑0.8μm濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液，得樣品溶液，同時(shí)補(bǔ)充等體積等溫度的新鮮介質(zhì)，操作在30 s內(nèi)完成。根據(jù)“2.3.2”項(xiàng)下方法測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 溶出曲線

圖2 藥物5min內(nèi)的溶出百分率

由C-LC與C-PVP-0%可知，藥物溶液濃度越低，液固壓縮片的藥物釋放越快。這可能是當(dāng)藥物濃度高于藥物在吐溫-80中的溶解度（415.3g．L-1）時(shí)，藥物以溶解狀態(tài)存在于液體賦形劑中的量變少，導(dǎo)致溶出度降低，這是加入添加劑PVPK30的主要原因[7]；通過(guò)各處方的Q5min可知，C-PVP-0%～5%，隨著PVPK30加入量的增加，藥物的溶出度增加，C-PVP-10%和C-PVP-25%的溶出度降低，可能使停滯擴(kuò)散層的粘度增大反而阻礙了藥物的釋放。液固壓縮片的溶出度明顯優(yōu)于市售片和原料藥，表明液固壓縮技術(shù)可顯著改善藥物的溶出度[8]。

2.4 差式掃描量熱法（DSC）

分別取樣品原料藥、物理混合物、C-PVP-5%、PVPK30各約3～6mg，以10℃．min-1的掃描速率，在掃描范圍 25～350 ℃溫度內(nèi)掃描[9]，結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 不同樣品的熱分析圖

由圖3可知，原料藥和物理混合物的熱分析曲線相似，它們分別在209.2℃和230.5℃處均有明顯的特征峰，說(shuō)明物理混合物的藥物晶型未被破壞。輔料PVPK30在54.2℃處有一吸熱的寬峰為其特征峰，而液固壓縮片C-PVP-5%的藥物特征峰和PVPK30的輔料特征峰均消失，說(shuō)明藥物在液固壓縮片中以分子或無(wú)定型狀態(tài)存在。

2.5 粉末接觸角的測(cè)定

根據(jù)Washburn法測(cè)定液體在壓實(shí)粉體床中的滲透速度測(cè)定粉體的接觸角[10]。在液體滲透過(guò)程中，壓縮粉體中氣體引起的壓力差平方(?P)2是時(shí)間t的函數(shù)，即

β為常數(shù)，其值僅與粉體床本身的性質(zhì)有關(guān)，如果每次實(shí)驗(yàn)時(shí)粉體床的密度相同，則β應(yīng)為定值，其中，γ為表面張力，η為溶液粘度，k為斜率。實(shí)際測(cè)定時(shí)，由于完全潤(rùn)濕性的液體很難找到，往往只是以一種潤(rùn)濕性較好的液體代替完全潤(rùn)濕的液體，得出的值是一個(gè)相對(duì)值，相對(duì)接觸角θ的計(jì)算公式如下：

由（3）可知β值越大，相對(duì)接觸角θ越小，潤(rùn)濕性越好。本實(shí)驗(yàn)選取蒸餾水（溶出介質(zhì)）作為潤(rùn)濕液，溫度為22℃，表面張力為72.6Mn．m-1，粘度為1.00mPa．s-1，原料藥、C-LC、C-PVP-0%、

C-PVP-1%、C-PVP-5%、C-PVP-10% 、C-PVP-25%為樣品。分別取50s～900s、50s～1000s、50s～1100s、50s～1200s、50s～1300s、50s～1400s6個(gè)時(shí)間段記錄β值，計(jì)算其平均值和相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差，結(jié)果見(jiàn)表2，原料藥及液固壓縮粉末（C-PVP-5%）的表面壓-時(shí)間曲線見(jiàn)圖4。

表2 不同樣品的β平均值及相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差

圖4 原料藥和液固壓縮粉末的表面壓-時(shí)間曲線

由圖4可知，液固壓縮粉末較原料藥的潤(rùn)濕性有顯著的提高。由表2可知，低濃度粉末（C-PVP-0%）比高濃度粉末（C-LC）的潤(rùn)濕性好，這可能是因?yàn)橐后w賦形劑的量較大，吐溫-80作為液體賦形劑可有效降低粉末與溶出介質(zhì)之間的表面張力，提高潤(rùn)濕性。同時(shí)，隨著PVPK30的量不斷增加，β增大，相對(duì)接觸角減小，潤(rùn)濕性逐漸提高。這可能是由于PVPK30作為一種親水性高分子聚合物，可增加液固粉末的潤(rùn)濕性。

3 討論

液固壓縮技術(shù)提高藥物溶出度的機(jī)制可能與增加藥物溶出表面積和提高藥物粒子潤(rùn)濕性有關(guān)[11]。根據(jù)“Noyes-Whiteny”方程和“擴(kuò)散層模型”理論[12]，藥物溶出度（DR）的計(jì)算公式：

h為停滯擴(kuò)散層的厚度，其為在藥物顆粒周圍溶解的液體；D為藥物分子通過(guò)擴(kuò)散層的擴(kuò)散系數(shù)；S為藥物溶出時(shí)的有效表面積，C為溶出介質(zhì)中藥物的濃度；Cs為藥物在溶出介質(zhì)中的飽和溶解度。其中，Cs為一個(gè)特征常數(shù)，只與藥物和溶出介質(zhì)有關(guān)。由于本實(shí)驗(yàn)的溶出度實(shí)驗(yàn)均在恒定的溶出條件（漿法，37℃，100 r．min-1）、相同溶出介質(zhì)（蒸餾水）中，我們可以假設(shè)停滯擴(kuò)散層的厚度（h）和藥物分子的擴(kuò)散系數(shù)（D）幾乎保持相同。據(jù)公式（4）可知，DR與停滯擴(kuò)散層的濃度梯度（Cs-C）和藥物溶出有效表面積呈正比。由于液固壓縮片中藥物先溶解于液體賦形劑中，有效地提高了藥物溶出時(shí)的表面積，并且隨著PVPK30的加入，提高了藥物粒子的潤(rùn)濕性，使得液固壓縮片的溶出度較原料藥和市售片有了顯著的提高。

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(責(zé)任編輯：李蕓霞)

Investigation of immediate-release mechanism of Radix Puerariae flavones tablets based on liquisolid compacts technique/

LUO Dan, LI Xiao-fang, YU Lin, LUO Li-jia, RAN Mao-lian, ZHOU Wei, XIANG Zhi-yun//(Pharmacy College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; The Ministry of Education Key Laboratory of Standardization of Chinese Herbal Medicine; Key laboratory of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources in Sichuan Province—Key Laboratory Breeding Base of Co-founded by Sichuan Province and MOST, Chengdu 611137, Sichuan)

Objective:To investigate the mechanism of improving dissolution rate of Radix Puerariae favones by liquisolid compacts technique.Method:Radix Puerariae flavones liquisolid tablets were prepared by liquisolid compacts technique. Dissolution rate of liquisolid tablets and crude drug, common tablets were compared. The mechanism of improving dissolution rate of liquisolid compacts was investigated by differential scanning calorimetry（DSC）and contact angles machine of powders.Result:Radix Puerariae favones liquisolid tablets were much more soluble than crude drug and common tablets.DSC showed that the characteristic peaks of drug in liquisolid tablets had vanished. The contact angle of liquisolid compacts powders was decreased along with the increased percentage of PVPK30 in drug solution.Conclusion:Liquisolid compacts can increase effective surface area of drugs dissolution and improve drugs wetting properties, then allow rapid dissolution of poorly soluble drugs.

Radix Puerariae favones；Liquisolid compacts technique；dissolution rate；contact angel

R 283.3

A

1674-926X(2015)02-014-04

四川省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目（編號(hào)：12ZA042）；成都中醫(yī)藥大學(xué)科技發(fā)展基金（編號(hào)：ZRMS201240）

成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室四川省中藥資源系統(tǒng)研究與開(kāi)發(fā)利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室—省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，四川 成都 611137

羅丹（1989-），女，在讀碩士研究生，主要從事中藥新劑型及新技術(shù)方向研究

Tel:13438024307 Email:929145900@qq.com

李小芳，女，教授，博士生導(dǎo)師；主要從事中藥新劑型及新技術(shù)方向研究

Email:lixiaofang918@163.com

2014-09-03