羅開(kāi)沛，李小芳，周維，向志蕓，楊露，林浩，劉海霞

·炮制制劑·

自乳化系統(tǒng)聯(lián)合液固壓縮技術(shù)運(yùn)用于難溶性藥物的初探

羅開(kāi)沛，李小芳，周維，向志蕓，楊露，林浩，劉海霞

近年來(lái)，許多新技術(shù)、新方法運(yùn)用于難溶性藥物的增溶，但在實(shí)際應(yīng)用中會(huì)遇到一定的局限性。本文通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，介紹自乳化系統(tǒng)和液固壓縮技術(shù)及各自的的優(yōu)缺點(diǎn)，探討將自乳化系統(tǒng)和液固壓縮技術(shù)結(jié)合，既發(fā)揮兩項(xiàng)技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，又起到互補(bǔ)作用，并形成一套完備的工藝體系，為增溶技術(shù)提供了新思路。

自乳化系統(tǒng)；液固壓縮技術(shù)；難溶性藥物；溶解度

作為最常用的口服給藥形式，固體制劑中的活性藥物成分必須良好的崩解溶出，才能被胃腸道順利吸收。固體藥物在胃腸道中的溶解速度和程度決定了其被吸收的速度和程度，在水溶性差的情況下藥物的溶解快慢作為藥物被吸收的控制步驟，影響吸收速率[1-2]。因此，當(dāng)今的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是增加難溶性藥物的溶解度。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[3-7]，大約40%的所開(kāi)發(fā)的新藥是難溶或不溶于水的。此外，高達(dá)50%的口服藥物由于低溶解度和高親脂性使其制備和使用受到阻礙。

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)運(yùn)用了各項(xiàng)技術(shù)以增加難溶性藥物的溶解性，從而提高生物利用度，如納米混懸劑[8]、自乳化系統(tǒng)[9]、固體分散體[10]、固體脂質(zhì)納米粒[11]、液固壓縮技術(shù)[12-13]等，考慮到機(jī)械設(shè)備和制藥技術(shù)相對(duì)簡(jiǎn)單、成本較低、適合工業(yè)化生產(chǎn)等因素，本文對(duì)自乳化系統(tǒng)和液固壓縮技術(shù)進(jìn)行簡(jiǎn)單的綜述，并對(duì)兩項(xiàng)技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于難溶性藥物進(jìn)行探討與展望。

1 自乳化系統(tǒng)（SEDDS）

1.1 組成

自乳化藥物給藥系統(tǒng)[9]是由藥物、油相、表面活性劑和助表面活性劑等組成的均勻油狀混合物，在體外輕微震蕩或胃腸道的蠕動(dòng)下能夠自發(fā)形成一種熱力學(xué)穩(wěn)定的O/W型乳滴，其粒徑在100～500nm之間，這種乳劑稱(chēng)為自乳化系統(tǒng)（SEDDS）。有些SEDDS系統(tǒng)中加入了一些被稱(chēng)作為過(guò)飽和輔料的羥丙甲纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、甲基纖維素等，其目的在于增強(qiáng)液體粘度；提高載藥量；防止藥物在體內(nèi)析出以及減小對(duì)胃腸道刺激性[14]。

1.2 應(yīng)用

自乳化系統(tǒng)的提出推動(dòng)了藥劑學(xué)領(lǐng)域增溶技術(shù)

的進(jìn)一步發(fā)展，由于能夠增加難溶性藥物的溶解度，使其受到了國(guó)內(nèi)外研究學(xué)者的廣泛關(guān)注，因此，做了相關(guān)方面的大量嘗試和研究，取得了相應(yīng)的進(jìn)展。比如：劉楠等[15]將靛玉紅制備成自乳化釋藥系統(tǒng)，并用星點(diǎn)設(shè)計(jì)優(yōu)化處方，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，優(yōu)化后的自乳化制劑將靛玉紅的溶解度提高了4000倍，良好的達(dá)到了增溶的目的。阮越勇等[16]以丙二醇單月桂酸甘油酯為油相，聚氧乙烯蓖麻油為表面活性劑，二乙二醇單乙醚為助表面活性劑，制備姜黃素自乳化釋藥系統(tǒng)，經(jīng)考察其自乳化制劑穩(wěn)定性良好，顯著地提高姜黃素在水中的溶解度。 此外，國(guó)內(nèi)外申請(qǐng)的自乳化系統(tǒng)專(zhuān)利不在少數(shù)，例如，何仲貴等[17]以油酸乙酯為油相、聚山梨酯80為表面活性劑、丙二醇作為助表面活性劑，將葛根黃酮提取物制成SEDDS軟膠囊，提高了藥物的水溶性和生物利用度，增強(qiáng)了藥物的療效。Lambert, Karel J等[18]研制出了以脂肪酸丙二醇酯為油相的難溶性藥物的自乳化組合物，并提出溶解親脂性藥物油相載體的有效量。同時(shí)，目前國(guó)外上市的SEDDS制劑有4種[19]，分別是瑞士諾華的山地明和環(huán)孢素A，雅培公司的利托那韋以及羅氏制藥的沙奎那韋，這些藥物已經(jīng)被證實(shí)具有良好的溶解度和臨床療效。

1.3 優(yōu)勢(shì)

自乳化系統(tǒng)得到有力的發(fā)展，與其本身的優(yōu)勢(shì)是分不開(kāi)的。（1）將難溶性藥物制成自乳化制劑，能有效增加溶解度，提高生物利用度。（2）與傳統(tǒng)的膠囊劑和片劑等相比，自乳化制劑能夠均勻、快速地把藥物傳遞至吸收的部位[20]。（3）在人體正常體溫條件下，自乳化制劑遇到水液可以在胃腸道輕微蠕動(dòng)下自發(fā)形成一種O/W型乳劑，產(chǎn)生較大的表面積[21]。（4）將藥物溶解于油相中，在口服后自發(fā)形成乳劑，可以有效地避免乳劑容易出現(xiàn)分層的問(wèn)題，有助于制劑的貯藏和運(yùn)輸。

1.4 缺點(diǎn)[20,22]

盡管SEDDS具有增加難溶性藥物的溶解度的優(yōu)點(diǎn)，但是在生產(chǎn)實(shí)際操作中也出現(xiàn)了一些難以避免的問(wèn)題，（1）表面活性劑在系統(tǒng)中有較大的用量，而較多表面活性劑能對(duì)胃腸道產(chǎn)生刺激性，并且長(zhǎng)期服用會(huì)出現(xiàn)慢性毒性。（2）在制備軟膠囊時(shí)，對(duì)滴頭的大小、藥液溫度和滴速等儀器設(shè)備條件有較高的要求，因此制劑成本和設(shè)備控制難以達(dá)到。（3）由于助表面活性劑多為揮發(fā)性溶劑，可能會(huì)遷移到膠囊囊殼，發(fā)生共同作用，甚至透過(guò)囊殼揮發(fā)，以致藥物沉淀，從而影響載藥量，達(dá)不到應(yīng)有的療效。（4）在系統(tǒng)中加入固體輔料制成固體制劑，在加熱干燥過(guò)程中，會(huì)導(dǎo)致部分具有揮發(fā)性助表面活性劑揮發(fā)而造成損失，影響藥物的增溶性。

2 液固壓縮技術(shù)

2.1 組成

液固壓縮技術(shù)[12]首次由Spireas等提出，它是由難溶性藥物、非揮發(fā)性溶劑、載體和涂層材料組成。該技術(shù)是將難溶性藥物溶解于非揮發(fā)性的溶劑中，形成溶液或混懸液，然后加入具有多孔性質(zhì)的載體材料進(jìn)行吸附，攪拌，再加入具有更強(qiáng)吸附能力的涂層材料，制成一種干燥的，非粘壁的，并且具有良好自由流動(dòng)性和可壓性的固體粉末。根據(jù)制劑的需要，可以加入一些崩解劑，潤(rùn)滑劑，分散劑等，制成緩釋片，速釋片等。

2.2 運(yùn)用

國(guó)外對(duì)液固壓縮技術(shù)研究較多，也有很多報(bào)道，Patel, V.P.等[23]以格列吡嗪為模型藥物運(yùn)用液固壓縮技術(shù)，以微晶纖維素為載體、二氧化硅為涂層材料、聚乙二醇-400為液體賦形劑將其制成液固壓縮片，在評(píng)估崩解時(shí)限時(shí)，60min內(nèi)，經(jīng)測(cè)定超過(guò)90 %的釋放度，由此得出，液固壓縮制劑有效的提高了格列吡嗪溶解度和溶出速率。Nokhodchia A等[24]以丙烯酸樹(shù)脂為載體，硅土為涂層材料制備成茶堿緩釋液固壓縮片，并以不同的賦形劑考察對(duì)釋藥速率的影響，結(jié)果顯示不同的賦形劑，釋藥速率不同；同時(shí)，增強(qiáng)了HPMC的緩釋效應(yīng)。而國(guó)內(nèi)在此方面起步較晚，到目前對(duì)液固壓縮技術(shù)研究尚少，趙許杰等[25]以水飛薊素為模型藥物制備液固壓縮片，溶解15 min時(shí)，溶出率達(dá)到80%以上，持續(xù)到45min時(shí)，溶出度已達(dá)到90%以上，崩解時(shí)限也具有明顯優(yōu)勢(shì)，可在100 s內(nèi)達(dá)到完全崩解。

2.3 優(yōu)勢(shì)[22,26]

液固壓縮技術(shù)是近年來(lái)國(guó)外藥劑學(xué)及生物藥劑學(xué)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)，其主要優(yōu)勢(shì)概括為如下幾個(gè)方面：（1）制備工藝簡(jiǎn)單，設(shè)備技術(shù)要求低，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。（2）運(yùn)用液固壓縮制劑制備成片劑，顆粒劑，硬膠囊劑等，盡管呈固體狀態(tài)，但藥物始終以液體分子形式存在，增強(qiáng)了藥物的溶解性。（3）不溶于水的固體藥物和親脂性的液體藥物均可運(yùn)用液固壓縮技術(shù)，制成液固壓縮制劑，提高難溶性藥物溶解性。（4）液固壓縮緩控釋制劑相比通過(guò)滲透泵技術(shù)以及激光微孔技術(shù)制得的膠囊劑具有更恒定的溶出速率。（5）涉及到的載體和涂層材料，如微

晶纖維素、微粉硅膠、淀粉、乳糖等為一般性傳統(tǒng)輔料，經(jīng)濟(jì)易得。

2.4 缺點(diǎn)[35]

液固壓縮技術(shù)雖然能提高難溶性藥物的溶解度，是一個(gè)比較可行的辦法，但存在以下缺點(diǎn)：（1）載藥量小是液固壓縮制劑最大的障礙，導(dǎo)致患者服用劑量大，次數(shù)多等問(wèn)題，若制成片劑，片重超過(guò)1g，會(huì)造成難以吞服的現(xiàn)象。（2） 在工業(yè)大生產(chǎn)中，大量的載體材料和涂層材料與少量的溶液均勻混合存在一定困難。

3 自乳化系統(tǒng)聯(lián)合液固壓縮技術(shù)共同應(yīng)用

3.1 輔料選擇

3.1.1 油相 所選的油相應(yīng)遵從以下原則，較少量的油相能夠溶解處方量的藥物，并且在低溫條件下，不能有藥物溶出，容易被同處方中的表面活性劑乳化。目前多用經(jīng)改造后的植物油類(lèi)和具有不同飽和度的長(zhǎng)鏈、中鏈甘油三酯油類(lèi)。中鏈脂肪酸甘油酯也常被優(yōu)先作為油相，因?yàn)槠鋼碛辛己玫牧鲃?dòng)性和自乳化性[27]。

3.1.2 表面活性劑 表面活性劑為非離子型表面活性劑，其毒性小于離子型表面活性劑，具有較高的HLB值。主要的親水性非離子表面活性劑有脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨酯等[28]。常用的有Tween80以及乙氧基聚乙二醇甘油酯等，其使用量一般為30%～60%。

3.1.3 助表面活性劑 助表面活性劑能有效改變表面活性劑的表面活性，降低界面的表面張力，增強(qiáng)表面活性劑的溶解；也可以改變親水親油平衡性，調(diào)節(jié)HLB值。一般選用中長(zhǎng)鏈的醇類(lèi)如乙二醇，聚乙二醇，丙二醇，乙二醇單乙基醚(Transcutol)等。

3.1.4 載體材料 載體材料具有多孔的性質(zhì)，才能確保足夠的吸附性能。常用的載體材料有微晶纖維素，乳糖，淀粉，硅酸鎂鋁等，其中微晶纖維素包括Avicel PH-101、AvicelPH-102以及 Avicel PH-200三類(lèi)。若制備成緩釋制劑，一般選擇丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)做載體材料。由于不同載體對(duì)不同的溶液或混懸液負(fù)載能力不同，所以應(yīng)對(duì)具體用的載體進(jìn)行篩選[29]。

3.1.5 涂層材料 涂層材料是一種細(xì)而多孔，具有高吸附能力的輔料，大多數(shù)是多微孔無(wú)機(jī)化合物，其作用是將載體材料吸附液體所形成的濕顆粒轉(zhuǎn)變?yōu)楦稍锏?，具有流?dòng)性的固體粉末。如微粉硅膠，氫氧化鎂，滑石等。一般而言，無(wú)定形微粉硅膠是較為理想的涂層材料[30]。

3.1.6 添加劑 在處方中加入一些潤(rùn)滑劑，崩解劑等，增強(qiáng)固體粉末的流動(dòng)性，也縮短了崩解時(shí)間，有利于藥物的溶出。部分添加劑如羥丙甲纖維素、聚維酮、和聚乙二醇( PEG 35000)可以提高載藥量。Javadzadeh Y等[31]制備卡馬西平液壓片時(shí)就添加并對(duì)比以上三種添加劑，結(jié)果顯示明顯提高了載藥量。

3.2 制備方法

自乳化系統(tǒng)聯(lián)合液固壓縮技術(shù)運(yùn)用于難溶性藥物增溶實(shí)為兩項(xiàng)技術(shù)的結(jié)合，首先制備成乳液，其次，制成液固壓縮制劑，具體操作步驟如下[32,36]：

1、配備一系列油相，表面活性劑，助表面活性劑作為供選，將難溶性藥物分別溶解于以上三種輔料中，測(cè)得各自的溶解度。

2、根據(jù)難溶性藥物溶解的最大量，優(yōu)選出油相，表面活性劑，助表面活性劑。

3、根據(jù)所優(yōu)選出的輔料，以不同的比例混合，觀察混合溶液的乳化性質(zhì)，繪制空白偽三元相圖，確定自乳化區(qū)域。若輔料有多種選擇，則根據(jù)處方的不同，繪制各自的偽三元相圖，選取并確定自乳化面積最大的處方。

4、以選出的處方，根據(jù)空白偽三元相圖的不同比例將油相，表面活性劑，助表面活性劑混合，然后加入難溶性藥物，繪制含藥偽三元相圖，確定乳化區(qū)域面積。

5、以微乳粒徑或載藥量為指標(biāo)，設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)優(yōu)選出輔料的最佳比例，制得乳液。

6、在乳液中加入適量的載體和涂層材料，以及添加劑，混合均勻，制備成液固壓縮制劑，如下圖所示。為保證載體和涂層材料對(duì)液體最佳吸附并且具有良好的流動(dòng)性和可壓性，Spireas等[33]提出了液固壓縮技術(shù)的數(shù)學(xué)模型，其中涉及到幾個(gè)定義，R值表示所用重量載體材料(Q)和涂層材料(q)的比值，負(fù)載指數(shù)(Lf)表示載體材料(Q)對(duì)溶劑(W)吸附的最大量。溶劑重量(W)表示藥物和液體賦形劑的質(zhì)量之和。即有：

此外，Ф值表示輔料在保持良好的流動(dòng)性時(shí)所固定非揮發(fā)性溶劑所需要的最大保留勢(shì)能，Ф值可以用測(cè)試輔料的滑動(dòng)角(Angle of slide)的方法而確定。ФCA 表示載體材料對(duì)非揮發(fā)性溶劑所保留的最大勢(shì)能，ФCO 表示涂層材料對(duì)非揮發(fā)性溶劑所保留的最大勢(shì)能。ФCA和ФCO值根據(jù)實(shí)驗(yàn)而測(cè)得。即存在如下關(guān)系：

綜上所述，由實(shí)驗(yàn)測(cè)得ФCA和ФCO值，設(shè)定R值，即可求出負(fù)載指數(shù)(Lf)，稱(chēng)定制備的乳液重量為W，將Lf與W帶入方程（1）、（2）中求出載體材料(Q)和涂層材料(q)的重量。

3.3 自乳化系統(tǒng)聯(lián)合液固壓縮技術(shù)共同應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)

自乳化系統(tǒng)運(yùn)用在難溶性藥物方面取得了較大的進(jìn)展，國(guó)內(nèi)外的研究也很廣泛，包括應(yīng)用于西藥制劑和中藥制劑的增溶。目前也有上市的自乳化制劑，突出了自乳化系統(tǒng)在增溶方面起到的作用與貢獻(xiàn)。然而，自乳化系統(tǒng)以液體形式多制備成硬膠囊或軟膠囊，由于[20,22]助表面活性劑多為揮發(fā)性溶劑，可能會(huì)遷移到膠囊囊殼，甚至透過(guò)囊殼揮發(fā)，以致藥物沉淀，從而影響載藥量。其次，在制備軟膠囊時(shí)，滴頭的大小、藥液溫度和滴速等儀器設(shè)備條件有較高的要求，制劑成本和設(shè)備控制難以達(dá)到。而且在系統(tǒng)中加入固體輔料制成固體制劑，在加熱干燥過(guò)程中，會(huì)導(dǎo)致部分具有揮發(fā)性輔料揮發(fā)而造成損失，影響藥物的增溶性等等。這些一系列問(wèn)題暴露出的自乳化系統(tǒng)的缺陷，所以目前將液體藥物固體化成為了研究的熱點(diǎn)，加入微晶纖維素，可溶性淀粉，甘露醇，乳糖等[32,34]固體輔料，采用噴霧干燥技術(shù)，納米技術(shù)和熔融擠壓技術(shù)等[35]制成片劑或顆粒劑等其他劑型。但是這些輔料卻沒(méi)有統(tǒng)一的規(guī)律性，包括輔料的選擇和用量，要通過(guò)大量篩選才能得到優(yōu)化結(jié)果。至此，引入液固壓縮技術(shù)，優(yōu)勢(shì)在于雖然制劑呈固體狀態(tài)而藥物以液體形式存在，能有效提高溶解度，也具有完備的數(shù)學(xué)模型體系，對(duì)固體輔料的具體用量和吸附的最大能力進(jìn)行了充分解釋?zhuān)ＷC了固體粉末良好的流動(dòng)性和可壓性，既簡(jiǎn)化了工藝，又具有可靠性。相反，自乳化系統(tǒng)的加入也解決了液固壓縮技術(shù)在工業(yè)化放大過(guò)程中，要使大量的載體材料與很小量的液體溶液均勻混合，存在一定困難[22]的缺點(diǎn)。

4 前景展望

自乳化系統(tǒng)與液固壓縮技術(shù)均有各自的理論，也比較成熟，將兩項(xiàng)技術(shù)聯(lián)合運(yùn)用于難溶性藥物的增溶，既發(fā)揮兩項(xiàng)技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，又起到互補(bǔ)作用，并形成一套完備的工藝體系，為增溶技術(shù)提供了新思路。趙霞等[36]以環(huán)孢霉素A為模型藥物，丙二醇月桂酸為油相，蓖麻油聚乙二醇-35為表面活性劑，PEG-400為助表面活性劑，微晶纖維素為載體材料，微粉硅膠為涂層材料，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為崩解劑運(yùn)用自乳化系統(tǒng)和液固壓縮技術(shù)聯(lián)合開(kāi)發(fā)制備了環(huán)孢霉素A液固壓縮片，在考察厚度，片重，硬度，均一性等均合格，崩解時(shí)限小于15min。同時(shí)，體外釋放實(shí)驗(yàn)以去離子水，模擬胃液，模擬腸液測(cè)試溶解度，與傳統(tǒng)片相比，溶解度顯著增加。

自乳化系統(tǒng)聯(lián)合液固壓縮技術(shù)運(yùn)用于難溶性藥物理論與實(shí)際可行，不過(guò)才剛剛起步，還需要進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)研究。目前液固壓縮制劑載藥量小是一個(gè)非常突出的問(wèn)題，有待于開(kāi)發(fā)比表面積更大的新型輔料，減少固體輔料的用量，提高載藥量。其次，自乳化系統(tǒng)和液固壓縮技術(shù)增溶的機(jī)制還尚未解決，一直處于探索階段，而兩技術(shù)相結(jié)合用于難溶性藥物增溶的機(jī)制隨著新技術(shù)，新設(shè)備的創(chuàng)新還要繼續(xù)研究和考證，所以在運(yùn)用與研究初期還有很長(zhǎng)的路要走，隨著對(duì)新型輔料，新型技術(shù)地不斷深入，自乳化系統(tǒng)聯(lián)合液固壓縮技術(shù)運(yùn)用于難溶性藥物擁有廣闊的應(yīng)用前景。

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（責(zé)任編輯：胡慧玲）

A preliminary study of the application of self micro-emulsifying system combined liquisolid compression techniques in insoluble drugs/

LUO Kai-pei, LI Xiao-fang, ZHOU Wei, XIANG Zhi-yun, YANG Lu, LIN Hao, LIU Hai-xia//(Pharmacy College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; The Ministry of Education Key Laboratory of Standardization of Chinese Herbal Medicine; Key laboratory of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources in Sichuan Province—Key Laboratory Breeding Base of Co-founded by Sichuan Province and MOST, Chengdu 611137, Sichuan)

In recent years, many new technologies and methods have been used in the solubilization of insoluble drugs, but they have encountered some limitations in practical applications. In this paper, through referring to the domestic and foreign literature, the advantages and disadvantages of self-emulsifying system and the liquisolid compacts technology are presented. And the possibility of the combination of self emulsifying system and liquisolid compacts technologies is explored not only to play the advantages of both technologies, but also play a complementary role. Therefore, a set of complete process system is formed to provide a new idea for the solubilization technology.

Self-emulsifying system; liquisolid compacts technology; insoluble drug; solubility

R 283

A

1674-926X(2015)02-012-05

成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 四川省中藥資源系統(tǒng)研究與開(kāi)發(fā)利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室—省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，四川 成都 611137

羅開(kāi)沛，男，碩士研究生，從事中藥新劑型及中新技術(shù)研究

Tel:15351218131 Email:574503164@qq.com

李小芳，女，教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥新劑型及新技術(shù)研究 Email:lixiaofang918@163.com

2014-11-10