賴 敏 綜述, 楊春喜 審校

(同濟大學附屬第十人民醫(yī)院骨科,上海 200072)

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·綜 述·

鎂對防治骨質(zhì)疏松的作用和機制研究

賴 敏 綜述, 楊春喜 審校

(同濟大學附屬第十人民醫(yī)院骨科,上海 200072)

骨質(zhì)疏松好發(fā)于中老年人特別是絕經(jīng)后婦女,以骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征,導致骨脆性增加和易于骨折的一種嚴重的進行性骨代謝疾病?，F(xiàn)在已經(jīng)成為世界性的公共衛(wèi)生問題。隨著研究的深入,除了鈣、維生素D以外的越來越多的營養(yǎng)物質(zhì)在骨質(zhì)疏松的預防和治療的作用已經(jīng)被研究。鎂是人體含量第四的礦物質(zhì),其廣泛參與組織細胞的生命活動,也是骨組織的重要組成成分?；A(chǔ)研究和流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)鎂缺乏是骨質(zhì)疏松的危險因素之一,本研究針對補鎂治療對于骨質(zhì)疏松的影響及其相關(guān)機制進行綜述。

骨質(zhì)疏松； 補鎂治療； 鎂鈣平衡

骨質(zhì)疏松是一種進行性的骨代謝疾病,好發(fā)于中老年人特別是絕經(jīng)后婦女。其特征是骨強度下降,骨脆性及骨折風險的增加,以至于輕微的創(chuàng)傷即可引起骨折。骨質(zhì)疏松引起的疼痛、殘疾甚至死亡,對于患者及其家人造成嚴重的生理和心理障礙以及經(jīng)濟社會負擔[1]。目前美國已超過四千萬的人受到低骨量的威脅,歐洲骨質(zhì)疏松患者預計到2050年將達到三千萬；在未來十年,中國老齡人口將增加一倍,用于醫(yī)療保健的花費也將大大增加[2]。如何更加有效地防治骨質(zhì)疏松,對于正在面臨人口老齡化的中國、日本等國家顯得尤為重要,已成為重要的公共衛(wèi)生問題[3]。

鎂是人體內(nèi)含量第二的二價陽離子,成人體內(nèi)鎂含量大約為25g,其中50%～70%存在于骨骼中,只有約30%的骨骼鎂可用于交換。它是體內(nèi)300多種酶的輔酶,在機體的能量代謝、核酸和蛋白質(zhì)合成及炎癥免疫反應(yīng)等過程中起著重要的作用。同時,鎂也可直接影響骨細胞功能及羥基磷灰石結(jié)晶的生長,間接通過引起輕微炎癥影響甲狀旁腺激素(PTH)的活化和分泌,在骨組織穩(wěn)態(tài)的維持上發(fā)揮重要功能。自然界的鎂元素廣泛的存在于食物中(尤其是豆類、蔬菜、堅果等食物中),嚴重的鎂缺乏現(xiàn)象在健康人群中是很少出現(xiàn)的。但在許多因素如酗酒、胃腸道疾病,使用利尿劑、質(zhì)子泵抑制劑、免疫抑制劑及接受化療等因素的影響下,可通過減少遠曲小管的重吸收而增加腎臟排泄等途徑促進鎂的丟失,據(jù)估計全世界有2.5%～15%的人口患有不同程度的低鎂血癥。在發(fā)達國家如美國,據(jù)統(tǒng)計約一半人口的鎂攝入量低于估計平均需求量(estimated average requirement, EAR)。

近年來,一系列動物實驗研究發(fā)現(xiàn): 存在不同程度的鎂缺乏的動物可伴有不同程度的骨量下降、骨小梁變細和骨脆性增加的現(xiàn)象,其特點是成骨細胞與破骨細胞的數(shù)目與活性發(fā)生異常,一系列炎性因子的釋放增加,內(nèi)分泌水平及其作用機制的改變。有大型的流行病學調(diào)查統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),人體攝入鎂的含量在不同范圍內(nèi)與骨密度也具有明顯相關(guān)性[4]。有人提出鎂缺乏可能是導致骨質(zhì)疏松的危險因素之一,因此,補充鎂對于骨質(zhì)疏松起到一定的治療和預防作用。

1 骨質(zhì)疏松患者體內(nèi)鎂的狀態(tài)

目前,評估骨質(zhì)疏松癥患者體內(nèi)鎂含量狀態(tài)的研究較少,對于骨質(zhì)疏松患者血清鎂含量狀態(tài)也是一種矛盾報道。有文獻報道,骨質(zhì)疏松患者的血清及紅細胞中鎂濃度是下降的,通過鎂負荷試驗呈現(xiàn)出高滯留率,提示骨質(zhì)疏松患者體內(nèi)鎂呈不足的狀態(tài)。最新的薈萃分析結(jié)果也顯示: 絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松患者血清鎂濃度低于健康的控制組,提示低血清鎂濃度可能是導致絕經(jīng)后婦女患骨質(zhì)疏松的危險因素之一。但結(jié)果并非都如此,經(jīng)過不同的亞組分析,也發(fā)現(xiàn)血清鎂含量可以是正常甚至可能是升高的,這種結(jié)果的矛盾性顯示出可能是由于種族和地理的差異性導致的,如土耳其的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者伴有明顯的低鎂血癥,而在中國這種伴隨關(guān)系并未明確[5]；也可能與飲食結(jié)構(gòu),病例選擇(年齡,性別,絕經(jīng)與否),對照組的設(shè)立,統(tǒng)計方法和診斷標準等差異相關(guān)[10]。如何更好地明確血清鎂與絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)系,仍需要通過跨區(qū)域的,多中心的研究來進一步證實[11]。

2 缺鎂導致骨質(zhì)疏松的機制

體外細胞學實驗表明,低鎂血癥可通過上調(diào)誘導型一氧化氮合酶(iNOS)來抑制SaOS-2細胞的生長,即不能活化NFkB來促進各類炎性細胞因子(如IL-1β,IL-6,PDGF-BB,TNF-α,生長因子)的釋放,抑制了成骨細胞的分化和遷移,影響骨重建[6]；低鎂血癥時也可引起甲狀旁腺分泌PTH障礙和靶器官(腎臟和骨)對PTH的抵抗和不敏感,使1α-羥化酶活性下降,導致1,25二羥基維生素D(1,25-(OH)2D)合成減少和對周圍組織的敏感性下降,增加破骨細胞對骨質(zhì)的吸收,也引起腸道對鈣的吸收障礙,進而導致骨質(zhì)疏松[7]；鎂是二價陽離子,可在羥磷灰石表面取代鈣而影響羥磷灰石晶體的形成與生長,同時亦可影響晶格常數(shù)、骨骼晶粒大小、及礦化產(chǎn)物構(gòu)型。所以不管是低鎂還是高鎂狀態(tài),均可引起細胞分化及外基質(zhì)的礦化過程[8]。在動物實驗上,發(fā)現(xiàn)當?shù)玩V血癥時,生成羥磷灰石晶粒體積增大,結(jié)構(gòu)更對稱,臨床研究中也發(fā)現(xiàn),伴低鎂血癥的骨質(zhì)疏松患者骨骼晶體的體積更大,更完美。這些可能是因羥磷灰石表面鎂取代鈣減少而導致生成的晶體更大、更完美,使其機械強度下降而無法承擔正常的壓力負荷,易導致骨質(zhì)疏松[9-10]。

3 補鎂的動物實驗依據(jù)

補充鎂對于骨質(zhì)疏松的預防及治療的效應(yīng)在動物學實驗上尚未進行廣泛而深入的研究。近年來,有人用成年的切除卵巢的(ovariectomized, OVX)雌性大鼠作為絕經(jīng)后婦女的模型,經(jīng)過手術(shù)但未切除卵巢的(sham-operated,Sham)大鼠為對照組,通過補充鎂后,觀察大鼠股骨骨密度和礦物含量,血清和尿中的骨形成和骨吸收指標,來判定補充鎂對于骨質(zhì)疏松的預防作用。

在一項研究中,發(fā)現(xiàn)經(jīng)鎂85mg/(kg·d-1)和鈣160mg/(kg·d-1)補充9周的OVX大鼠,血清鎂濃度(sMg)、骨鈣素(OC)、1,25-(OH)2D明顯高于單純補等量鈣的Sham和OVX大鼠,且骨密度(BMD)明顯高于單純補等量鈣的OVX大鼠,但股骨的鎂、鈣含量并未增加,血清鈣濃度(sCa)反而下降。也有研究在鈣攝入量0.5%一致的情況下,通過控制鎂的攝入量0.05%和0.1%來觀察大鼠骨代謝指標的變化,經(jīng)控制飲食12周后,發(fā)現(xiàn)OVX大鼠組間的鈣吸收并無明顯差異,但血清鈣和股骨鎂、鈣含量隨著鎂攝入量的增加而升高；補海藻鈣Mg: 0.1%,含氧化鎂和枸櫞酸鎂各50%的OVX大鼠股骨的BMD和強度與Sham組(Mg: 0.05%)相比,下降的幅度低于補氧化鎂(MgO: 0.05%和0.1%)的OVX大鼠；股骨鎂、鈣等礦物含量和血清堿性磷酸酶(sALP)隨著鎂攝入量的增加而增加。在單純控制鎂攝入量(0.05%和0.15%)的動物實驗中,通過飲食控制42d后,發(fā)現(xiàn)經(jīng)0.15%鎂飲食與0.05%鎂飲食的OVX大鼠相比,骨形成標志物明顯增加,而骨吸收標志物(尿脫氧嘧啶諾林: μDPD)明顯減少；股骨強度、血清鎂、鈣水平、鎂吸收和儲備能力也隨著鎂攝入量增加而增加[22]。

以上研究結(jié)果表明,補充鎂的攝入量可能是通過調(diào)節(jié)鈣調(diào)激素的分泌: 抑制PTH形成,增加1,25-(OH)2D的生成來增高鈣代謝能力；骨形成標志物(sALP,OC,D-Pyr等)的增加和骨吸收標志物(μDPD等)的減少,提示降低了骨轉(zhuǎn)換,促進骨形成,減少骨的再吸收。說明補充鎂,增加機體鎂儲備后,有延緩骨量丟失,增加骨密度和骨強度的作用。另外,補充鎂的形式也很重要,氧化鎂(MgO)對于防治骨質(zhì)疏松無明顯作用。

4 補鎂的臨床依據(jù)

補充鎂對骨質(zhì)疏松的預防和療效仍存爭議。在一個婦女健康倡議(WHI)計劃研究中,通過控制鎂的攝入量(食物和藥物補充劑),將絕經(jīng)后婦女分為不同的組,發(fā)現(xiàn)隨著鎂的攝入量增加,髖部和全身的BMD有明顯增加的趨勢,這和Nielsen等在絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松患者報道的當鎂攝入量>237(mg·d-1), BMD增加的結(jié)果是一致的；骨轉(zhuǎn)換卻隨著鎂攝入量的增加而降低；鎂攝入輕微的高于推薦的日供給量(recommended dietary allowance,RDA)與前臂和腕部骨折發(fā)生的風險率相關(guān)[8]。絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松患者經(jīng)靜脈滴注鎂劑后,血清低鎂、低鈣、低鉀和1,25-(OH)2D缺乏的狀態(tài)都有改善,PTH也有所增加,而骨吸收標志物μDPD降低；口服補鎂720mg,12h,6個月,腰椎和股骨BMD明顯增加；血清鎂、鈣含量和血清PTH水平增加；骨形成標志物: 1,25-(OH)2D,血清骨源性堿性磷酸酶(BAP),骨鈣素升高；尿液中骨吸收標志物: Ⅰ型膠原交聯(lián)N-末端肽(NTX),脫氧吡啶諾林降低。另有發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松患者在短期內(nèi)(30d)口服大量的枸櫞酸鎂1830(mg·d-1),脊柱和股骨的BMD與對照組相比無明顯差異；血清鎂、鈣水平也無明顯變化,仍在正常水平；但骨鈣素明顯高于對照組,而血清PTH和μDPD明顯低于對照組,骨轉(zhuǎn)換降低。總之,增加鎂的攝入量與BMD呈正相關(guān),可以增加骨鈣素和1,25-(OH)2D的生成,促進骨的形成,抑制骨再吸收,降低骨轉(zhuǎn)換的作用。

但也有不同的觀點存在,體外實驗證實,細胞外高鎂離子濃度可以通過調(diào)節(jié)鈣振蕩來抑制ATP自發(fā)的釋放和使嘌呤受體失活,從而減少間充質(zhì)干細胞(hBMSCs)在細胞外基質(zhì)的礦化作用。另一項體外實驗也發(fā)現(xiàn)細胞外高鎂離子濃度抑制了成骨細胞的分化和細胞外基質(zhì)礦化過程。目前,評估骨質(zhì)疏松癥患者體內(nèi)鎂含量狀態(tài)的研究較少,對于骨質(zhì)疏松患者血清鎂含量狀態(tài)也是一種矛盾報道,補充鎂對于骨質(zhì)疏松的預防及治療的效應(yīng)甚至在動物學實驗上尚未進行廣泛而深入的研究。已知WHI的研究報道,隨著鎂攝入的增加>333.8/(mg·d-1),骨折的發(fā)病率和相對風險率是增加的,在急性高劑量的鎂狀態(tài)下,會導致骨損害和骨量丟失。還有研究顯示長期最適度量以下的補鎂0.5g/(kg·d-1)對骨組織是有益的,而長期過量補鎂5g/(kg·d-1)反而有損害骨組織的作用。

缺鎂是導致骨質(zhì)疏松的一個重要危險因素,盡管補鎂對于骨質(zhì)疏松的治療和預防作用的證據(jù)仍不全面,但大量文獻的實驗和臨床數(shù)據(jù)都指出鎂對骨骼的健康是有益的,優(yōu)化鎂的攝入量,注重鎂/鈣平衡對于骨質(zhì)疏松患者可能是一個有效的、低成本的預防措施。鎂在骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展過程和防治方面的作用及其機制,仍需更大樣本量的,更長期的雙盲對照實驗來證實。

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Research progress on magnesium in prevention and treatment of osteoporosis

LAIMin,YANGChun-xi

(Dept. of Orthopedics, Tenth People’s Hospital, Tongji University, Shanghai 200072, China)

Osteoporosis is characterized by osteopenia and disruption of microarchitecture in osseous tissue. It is a severe progressive metabolic disease that will result in osteopsathyrosis or fracture. The disease mainly occurs in senile individuals, especially in postmenopausal women, and now it becomes a worldwide public health problem. More and more studies have shown that besides calcium and vitamin D, other nutrients may also be effective in prevention and treatment of osteoporosis. As one of the main minerals in human body, magnesium is involved in many important biological functions including formation of osseous tissues. Recent basic and epidemiological studies have revealed that lack of magnesium is one of the risk factors of osteoporosis. This article reviews the research progress on the effect and associated mechanism of magnesium supplementation for prevention and treatment of osteoporosis.

osteoporosis; treatment by magnesium supplement; balance of calcium and magnesium

10.16118/j.1008-0392.2015.03.029

2014-12-09

國家自然科學基金(81101344/HO604)

賴 敏(1992—),男,碩士研究生.E-mail: Lmintj@163.com

楊春喜.E-mail: chunxi_yang@163.com

R 684

A

1008-0392(2015)03-0132-04