趙子源，張秀軍

血管血栓性疾病的抗凝治療及利伐沙班應(yīng)用新進(jìn)展

趙子源，張秀軍△

血栓性疾病的發(fā)病率極高，且具有很高的致殘率和致死率，其預(yù)防和治療主要針對(duì)抗血小板聚集、抗凝和溶栓等三個(gè)環(huán)節(jié)。抗血栓治療方法的選擇強(qiáng)調(diào)個(gè)體化原則。利伐沙班作為直接Ⅹa因子抑制劑，不需要抗凝血酶Ⅲ就能發(fā)揮其抗凝活性，且對(duì)凝血酶原復(fù)合物中的Ⅹa因子無(wú)效，可作為傳統(tǒng)抗凝劑的替代抗凝藥。本文就利伐沙班治療癥狀性靜脈血栓疾病、術(shù)后靜脈血栓形成、心血管系統(tǒng)血栓形成等臨床應(yīng)用綜述如下。

抗凝藥；因子Ⅹa；血栓形成；綜述；利伐沙班

目前，血栓性疾病的發(fā)病率極高，且具有很高的致殘率和致死率，其發(fā)生、發(fā)展主要是由血管內(nèi)皮損傷、血液凝固性增高、血小板數(shù)量增加及活性增強(qiáng)、抗凝活性減低等引起［1］。動(dòng)脈血栓形成的基礎(chǔ)病變是動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis），血小板黏附聚集在動(dòng)脈血栓形成中起“扳機(jī)”作用，靜脈血栓形成的主要因素是淤血和高凝［2］。因而抗血栓藥物主要分為抗凝血藥物（Anticoagulants）、抗血小板聚集類藥物（Anti?platelet drugs）和溶血栓藥（Thrombolytics）三大類［3］。在抗凝血藥物中，華法林和肝素一直占領(lǐng)該市場(chǎng)，但是它們存在劑量不確定性、易導(dǎo)致出血、易出現(xiàn)血小板減少癥及骨質(zhì)疏松癥等，如何克服這些缺點(diǎn)，成為新一代抗凝藥物亟待解決的難點(diǎn)。近年來(lái)抗凝新藥Ⅹa因子（FⅩa）抑制劑在抗凝藥物中越來(lái)越受到重視，其中利伐沙班（Rivaroxaban）是F Ⅹa抑制劑的代表藥［4-5］。

1 利伐沙班—Ⅹa因子直接抑制劑

隨著基于構(gòu)效關(guān)系的藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展和對(duì)凝血因子協(xié)同作用的深入了解，近年來(lái)，血栓預(yù)防領(lǐng)域的研究發(fā)展迅速。小分子凝血因子抑制劑對(duì)血栓疾病的治療作用受到廣泛關(guān)注。目前，能直接抑制關(guān)鍵因子（Ⅱa因子以及FⅩa）的口服非肽類小分子抑制劑已研發(fā)成功。

FⅩa抑制劑分為間接FⅩa抑制劑（磺達(dá)肝素）和直接FⅩa抑制劑（利伐沙班）。FⅩa正處于凝血瀑布共同通路的關(guān)鍵位置，新型抗凝藥物正以此為重要靶點(diǎn)。利伐沙班具有高效抗凝特性，它可與FⅩa的活動(dòng)位點(diǎn)緊密結(jié)合，抑制其活性，同時(shí)延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間，它與FⅩa的結(jié)合是可逆的，因而出血發(fā)生率低。人血漿體外試驗(yàn)證明，利伐沙班可有效抗凝，且對(duì)血小板聚集無(wú)直接影響［6-8］。利伐沙班作為直接FⅩa抑制劑，與間接FⅩa抑制劑的本質(zhì)區(qū)別是：利伐沙班不需要抗凝血酶Ⅲ就能發(fā)揮其抗凝活性，且對(duì)凝血酶原復(fù)合物中的FⅩa無(wú)效，可作為口服藥迅速起效［9］。

利伐沙班可用于成年髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者靜脈血栓的預(yù)防（VTE）［10-11］。利伐沙班僅需每日口服1次，其療效優(yōu)于依諾肝素，它還可用于預(yù)防房顫患者卒中［12-13］。它在靜脈血栓栓塞疾?。╒TE）的二級(jí)預(yù)防、長(zhǎng)期用藥以及房顫（AF）患者的卒中預(yù)防中具有等同于傳統(tǒng)抗凝劑的有效性和安全性，可作為肝素和華法林的替代抗凝藥。

2 利伐沙班的臨床應(yīng)用

2.1 治療癥狀性VTE VTE可分為肺血栓栓塞癥（PE）與深靜脈血栓形成（DVT），它們是常見的血管疾病。靜脈血栓的治療非常重要，抗凝治療是重要措施。目前利伐沙班作為新一代抗凝藥物已經(jīng)用于靜脈血栓栓塞的治療［6］。在對(duì)3 449 例DVT患者的研究中發(fā)現(xiàn)，利伐沙班可以持續(xù)治療靜脈血栓形成［14-15］。

在一項(xiàng)與華法林的對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，在改善靜脈血栓的緩解時(shí)間、新DVT的出現(xiàn)及新發(fā)的靜脈血栓栓塞方面，華法林和利伐沙班無(wú)明顯差異，但華法林組需要經(jīng)常調(diào)整藥物使用，出血患者較多，利伐沙班組并沒有上述現(xiàn)象出現(xiàn)［16］。雖華法林與利伐沙班相當(dāng)，但從安全性和使用方便性上，利伐沙班更勝一籌。利伐沙班在靜脈系統(tǒng)血栓防治方面的巨大潛力逐漸彰顯，選擇利伐沙班治療靜脈血栓栓塞有望成為VTE防治的首選［17］。

2.2 術(shù)后靜脈血栓的形成及預(yù)防

2.2.1 骨科術(shù)后DVT VTE是骨科大手術(shù)后的主要并發(fā)癥，是導(dǎo)致圍手術(shù)期患者死亡的主要原因。血流滯緩、靜脈壁的損傷和血液高凝狀態(tài)是DVT形成的三大因素。骨折創(chuàng)傷后引起DVT有兩方面的原因：一是血管壁的損傷，二是受損組織會(huì)釋放一些造成血管內(nèi)膜損傷的物質(zhì)［18］。骨科術(shù)后肢體活動(dòng)減少，肌肉的按摩動(dòng)作喪失，降低了靜脈血流的驅(qū)動(dòng)力，使血流減慢，血液停滯，導(dǎo)致DVT的形成。代謝性內(nèi)科疾病對(duì)凝血-抗凝系統(tǒng)的干擾也促進(jìn)了DVT的發(fā)生［19］。

2.2.2 髖關(guān)節(jié)周圍骨折術(shù)后深靜脈血栓 深靜脈血栓是髖關(guān)節(jié)周圍骨折手術(shù)的主要并發(fā)癥之一，如果不及時(shí)治療，患者的下肢功能極有可能喪失，嚴(yán)重者可能會(huì)形成肺栓塞而致死。致病因素有血管受擠壓、牽拉、扭曲造成的損傷、激發(fā)內(nèi)源性和外源性凝血途徑［20］。髖關(guān)節(jié)周圍骨折手術(shù)后DVT的預(yù)防應(yīng)遵循基本預(yù)防、物理預(yù)防和藥物預(yù)防，如果患者能夠遵循預(yù)防原則，可顯著降低髖關(guān)節(jié)周圍骨折術(shù)后DVT的發(fā)生率。在藥物預(yù)防方面，主要使用的是抗凝藥物，這樣可以預(yù)防患者術(shù)后DVT。通常臨床以皮下注射的方式給予低分子肝素，但患者感覺疼痛會(huì)停止治療，導(dǎo)致患者依從性差。在安全性和有效性上，利伐沙班優(yōu)于低分子肝素，通過抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓的形成而起到抗凝作用［21］。

2.2.3 髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓 人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓形成是臨床常見疾病，病情險(xiǎn)惡，可能并發(fā)肺栓塞而危及生命。髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期深靜脈血栓、肺栓塞的發(fā)病率均高于骨科其他手術(shù)。利伐沙班對(duì)于游離狀態(tài)和結(jié)合狀態(tài)的FⅩa均可起到抑制作用。一些研究結(jié)果已經(jīng)驗(yàn)證了利伐沙班可有效防治靜脈系統(tǒng)血栓，可成為VTE防治的新型藥物［22］。研究表明，利伐沙班較依諾肝素可明顯減低一級(jí)和二級(jí)療效終點(diǎn)的發(fā)生，而在大出血及小出血的發(fā)生率方面，利伐沙班組與依諾肝素組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［23］。另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，在沒有增加出血事件的前提下，利伐沙班較依諾肝素明顯降低了一級(jí)和二級(jí)終點(diǎn)事件的發(fā)生［24］。

2.2.4 預(yù)防斷指再植術(shù)后血管危象 斷指再植術(shù)指再植修復(fù)、重建離斷手指的血管、神經(jīng)及其他組織。斷指再植手術(shù)常見的并發(fā)癥是斷指再植術(shù)后血管危象，也是手術(shù)成敗的關(guān)鍵影響因素。如何防止斷指再植術(shù)后發(fā)生血管危象，是提高斷指再植成功率的關(guān)鍵。在斷指再植手術(shù)之后，患者的血液會(huì)處于高凝狀態(tài)，并且在血管修復(fù)的過程中會(huì)對(duì)內(nèi)膜造成不同程度的損傷，因此，很多患者在手術(shù)之后容易發(fā)生血管危象。為了預(yù)防血管痙攣及栓塞的發(fā)生，尤其是動(dòng)脈危象，保持吻接血管的通暢，術(shù)后應(yīng)及時(shí)進(jìn)行抗凝治療，以減少或防止吻合血栓形成。最近的研究已充分驗(yàn)證了利伐沙班在預(yù)防和治療動(dòng)脈系統(tǒng)血栓方面有確切的療效［25］。對(duì)斷指再植術(shù)后血管危象和動(dòng)脈栓塞及動(dòng)脈痙攣的預(yù)防方面，利伐沙班同樣具有顯著的治療效果［26］。由于利伐沙班成功應(yīng)用于斷指再植術(shù)后的治療，今后其會(huì)應(yīng)用到更多的臨床適應(yīng)證，為臨床應(yīng)用提供可靠的依據(jù)［27］。

2.3 心血管系統(tǒng)血栓形成的預(yù)防

2.3.1 預(yù)防心房顫動(dòng)血栓栓塞 心房顫動(dòng)是最常見的持續(xù)性心律失常。隨著年齡增長(zhǎng)房顫的發(fā)生率不斷增加，未來(lái)50年心房顫動(dòng)將成為最常見的心血管疾病之一。心房喪失收縮功能導(dǎo)致心房顫動(dòng)，血栓形成與栓塞是房顫最嚴(yán)重的并發(fā)癥?？鼓委熓穷A(yù)防心房顫動(dòng)并發(fā)癥的必要手段，但是抗凝治療并不能消除房顫，不能改善患者的臨床癥狀。過度抗凝有可能導(dǎo)致出血，而抗凝強(qiáng)度不夠又對(duì)心房顫動(dòng)無(wú)預(yù)防作用。由于華法林用藥初期，需要反復(fù)抽血檢測(cè)，而且華法林易受到其他藥物或飲食的影響，不易掌握服用劑量，因此，許多患者不能堅(jiān)持。英國(guó)臨床優(yōu)化研究所（NICE）已推薦利伐沙班用于心房顫動(dòng)患者的卒中和血栓預(yù)防。利伐沙班不僅對(duì)房顫治療有效，而且不需要定期監(jiān)測(cè)和調(diào)整劑量。利伐沙班也通過了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于非瓣膜性房顫患者預(yù)防卒中和全身性栓塞。與傳統(tǒng)抗凝藥物華法林相比，對(duì)于那些國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）難以維持穩(wěn)定、服用華法林后出現(xiàn)了不良反應(yīng)以及難以堅(jiān)持接受頻繁的華法林用藥監(jiān)測(cè)的患者，利伐沙班的優(yōu)勢(shì)更為明顯，且利伐沙班發(fā)生顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)比華法林低40%，更重要的是利伐沙班不存在藥物與食物之間發(fā)生相互作用的問題［28］。

2.3.2 急性冠脈綜合征（ACS）二級(jí)預(yù)防 利伐沙班已經(jīng)被歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)用于心臟生物標(biāo)志物升高的成人患者中ACS后動(dòng)脈粥樣硬化血栓性事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）的預(yù)防，與標(biāo)準(zhǔn)抗血小板聚集藥物聯(lián)合使用。本次批準(zhǔn)使得利伐沙班成為獲批保護(hù)ACS事件后心臟生物標(biāo)志物升高患者的唯一一種新型口服抗凝藥。

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（2014-05-19收稿 2014-12-08修回）

（本文編輯 魏杰）

Anticoagulation therapy of vascular thrombotic diseases and new progress of Rivaroxaban application

ZHAO Ziyuan，ZHANG Xiujun△
Department of Vascular Surgery of Tianjin Hospital，Tianjin 300211，China
△Corresponding Author E-mail：tjzhangxiujun@163.com

Incidence of thrombotic disease is very high，and this disease can result in high mortality and high disability rate.Prevention and treatment of the disease mainly include:antiplatelet，anticoagulation and thrombolysis.Choice of anti?thrombotic treatment based emphasizes on individuation.As a direct inhibitor of factor Xa，Rivaroxaban exert its anticoagu?lant activity without antithrombin Ⅲ but is ineffective to the Ⅹa in prothrombin complex，which can be used as a substitute of traditional anticoagulant.In this paper，applications of Rivaroxaban on treating symptomatic venous thromboembolic dis?ease，postoperative venous thrombosis and cardiovascular thrombosis are reviewed.

anticoagulants；factor Ⅹa；thrombosis；review；Rivaroxaban

R654.4

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.04.031

天津市天津醫(yī)院血管外科（郵編300210）

趙子源（1978），男，主治醫(yī)師，碩士，主要從事血管外科的臨床研究

△E-mail：tjzhangxiujun@163.com