于 泳，梅 鑫，方 芳，崔文波，沈啟雯（.東南大學(xué)成賢學(xué)院，南京 0088；.南京醫(yī)藥中等專業(yè)學(xué)校，南京 00；.上海市食品藥品監(jiān)督管理局，上海 009；.中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 0009）

藥品生產(chǎn)過程中偏差的分類研究

于 泳1＊，梅 鑫1，方 芳2，崔文波3，沈啟雯4（1.東南大學(xué)成賢學(xué)院，南京 210088；2.南京醫(yī)藥中等專業(yè)學(xué)校，南京 211100；3.上海市食品藥品監(jiān)督管理局，上海 200439；4.中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 210009）

目的：研究藥品生產(chǎn)過程中偏差的分類。方法：從顯性偏差和隱性偏差兩個角度，結(jié)合風(fēng)險管理理論，借助不同的風(fēng)險管理工具對偏差進行風(fēng)險評估，以界定偏差的嚴(yán)重程度，并采用不同的方法進行處理。結(jié)果與結(jié)論：根據(jù)實際管理過程中偏差的可識別性，可將偏差分為顯性偏差和隱性偏差。對于顯性偏差，可進行深、淺兩個層次的分類；在進行淺層次分類后，判斷是否可以明確偏差的發(fā)生原因及預(yù)估其后果，將偏差進一步分為簡單偏差和復(fù)雜偏差；對于復(fù)雜偏差，可借助風(fēng)險管理工具進行評估，界定偏差的嚴(yán)重程度。對于隱性偏差，需要事前預(yù)防，直接借助風(fēng)險管理工具進行評估以界定偏差等級，為預(yù)防措施提供依據(jù)。在偏差的管理過程中，關(guān)鍵在于依靠科學(xué)的方法對偏差進行識別、分類和對影響等級進行劃分。而結(jié)合風(fēng)險管理理論，進行風(fēng)險工具的選擇和使用是解決該問題的有效途徑。

藥品生產(chǎn)；偏差；分類；風(fēng)險管理工具

對于藥品生產(chǎn)企業(yè)而言，要想生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品，就必須要求員工嚴(yán)格按照既定標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)程進行生產(chǎn)活動。然而，在實際工作中，偏離標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)程的情況時有發(fā)生。于是，對這種偏差進行及時、有效的處理便成了確保藥品質(zhì)量穩(wěn)定的關(guān)鍵因素。國際藥品注冊會議（ICH）制定的《原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范指南》中對偏差的定義是：“偏離已批準(zhǔn)的程序（指導(dǎo)文件）或規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的任何情況”[1]。這里的“程序”，指廣義“生產(chǎn)”活動的程序文件，并不僅僅局限于生產(chǎn)車間的作業(yè)，而是指與生產(chǎn)有關(guān)的所有活動，即生產(chǎn)操作、包裝和貼簽、物料管理、工程維護、實驗室控制、質(zhì)量管理6大系統(tǒng)[2]；這里的“標(biāo)準(zhǔn)”，指為確保藥品質(zhì)量生產(chǎn)企業(yè)所建立的各種技術(shù)與管理標(biāo)準(zhǔn)，但并不局限于分析檢驗標(biāo)準(zhǔn)[3]。我國2010年新修訂的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（簡稱“新版GMP”）第250條對偏差的定義是：“任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況”；第249條指出：“任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差進行分類”[4]。對于藥品生產(chǎn)來說，偏差的產(chǎn)生是不可避免的，但如何對其進行科學(xué)分類和等級確定值得探討。為此，筆者根據(jù)可識別的方式，將偏差分為顯性偏差和隱性偏差，然后結(jié)合風(fēng)險管理理論，借助不同的風(fēng)險管理工具對各類偏差進行風(fēng)險評估，以界定其嚴(yán)重程度，為偏差處理提供科學(xué)、合理的依據(jù)。

1 問題的提出

在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中，由于硬件的日常維護不到位、人員操作不規(guī)范等原因，均可能產(chǎn)生各種偏離原先設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)的偏差。這些偏差對藥品質(zhì)量的影響是不同的，影響較大的甚至?xí)λ幤返馁|(zhì)量、安全性或有效性產(chǎn)生嚴(yán)重后果而導(dǎo)致其報廢。而如何對這些偏差進行科學(xué)、有效的識別、分類與風(fēng)險等級確定，是進行偏差管理的重要環(huán)節(jié)。

偏差的出現(xiàn)原因復(fù)雜、種類多樣。如果僅僅按照GMP的要求將其分為重大偏差或次要偏差，未免顯得過于簡單，而且可能出現(xiàn)兩種情況：第一，回避了處于“灰色地帶”（對產(chǎn)品質(zhì)量可能有影響，但也可能沒有影響）的情況，從而回避展開正式調(diào)查[1]。由于回避“灰色地帶”而錯誤界定偏差的嚴(yán)重程度，不僅會影響多個批次產(chǎn)品的質(zhì)量，還會因整改措施延遲而不得不投入更多人力、物力和財力來進行補救。第二，由于偏差分類所依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)單一，無法對其產(chǎn)生的原因進行全面調(diào)查，從而忽略了很多不太容易發(fā)現(xiàn)而又長期存在的問題（如質(zhì)量管理體系不完善），這將導(dǎo)致同類的偏差再次發(fā)生，無法從根源上得到解決。

根據(jù)可識別的方式，筆者將偏差分為兩種：一種是顯性偏差，也就是已經(jīng)產(chǎn)生的偏差；另一種是隱性偏差，也就是潛在的偏差。為了避免主觀臆測及草率分類，只有將定性和定量分析方法結(jié)合起來，加強事后評估和事前控制，采用風(fēng)險管理工具全面衡量引起偏差的因素，才能使分類更加科學(xué)、合理。同時，也可為一些隱藏較深不易被發(fā)現(xiàn)的問題提供處理依據(jù)，從根源上解決偏差，防止其再次發(fā)生。

2 顯性偏差的分類方法

對于已經(jīng)產(chǎn)生的偏差，筆者認為可進行深、淺兩個層面的分類研究。首先，根據(jù)偏差的影響范圍和發(fā)生情況進行淺層次分類，這樣不僅可縮小偏差的調(diào)查范圍，減少不必要的工作量，而且還能快速地在指定范圍內(nèi)找出偏差出現(xiàn)的原因；其次，對于無法明確原因并預(yù)估后果的復(fù)雜偏差，則需進行深層次分類，但在進行深層次分類之前，需判斷是否能明確偏差發(fā)生的原因并預(yù)估其后果，以此來劃分簡單偏差和復(fù)雜偏差。若為復(fù)雜偏差，則根據(jù)風(fēng)險管理工具對其進行具體的定性定量分析，結(jié)合相應(yīng)的風(fēng)險等級進行分類，科學(xué)、合理地為偏差處理提供依據(jù)。

2.1 顯性偏差的淺層次分類

根據(jù)顯性偏差的發(fā)生范圍，可分為：（1）生產(chǎn)偏差，指由于生產(chǎn)過程或結(jié)果中所涉及的人、機、料、工藝與環(huán)境條件引起的偏差；（2）檢驗偏差，指由于檢驗過程或結(jié)果引起的不符合標(biāo)準(zhǔn)的偏差；（3）趨勢偏差，指由于質(zhì)量回顧過程中發(fā)現(xiàn)的雖然沒有偏離標(biāo)準(zhǔn)但出現(xiàn)明顯不良趨勢的偏差?；蛘吒鶕?jù)顯性偏差的發(fā)生情況，可分為：（1）偶發(fā)事故，指由于不可抗逆事件所造成的操作者無法控制的因素造成的偏差，如突然停電、原料中的異物等；（2）有意偏差，指由于某種原因無法按原有規(guī)定程序進行操作，但是經(jīng)過批準(zhǔn)造成的偏差，如發(fā)動機出現(xiàn)故障且在短期內(nèi)無法修好、反應(yīng)時間超過規(guī)定期限等；（3）無意偏差，指由于操作者的差錯造成的偏差，如反應(yīng)參數(shù)失控、物料配料核準(zhǔn)失誤等。在進行淺層次分類后，對于能夠明確發(fā)生原因并預(yù)估其后果的簡單偏差，無需進行深入調(diào)查，可立即采取糾正措施。

2.2 顯性偏差的深層次分類

在實際生產(chǎn)過程中，若出現(xiàn)無法明確原因及帶來潛在影響的復(fù)雜偏差時，僅進行淺層次分類是無法為糾偏措施提供合理依據(jù)的；同時，生產(chǎn)企業(yè)很有可能為了保證生產(chǎn)進度，對原因不明或后果無法預(yù)估的偏差進行草率糾偏，這在很大程度上是無法保證藥品質(zhì)量的，因此還需借助風(fēng)險管理工具進行深層次分類。

對于復(fù)雜偏差，可采用風(fēng)險排列和過濾（RRF）工具，對每個風(fēng)險中復(fù)雜多樣的定量及定性因素作出評估[1]，這些因素被合并成一個單獨的相對風(fēng)險分值，以用于劃分風(fēng)險等級。在使用RRF工具進行風(fēng)險評估時，可采用簡單的矩陣來體現(xiàn)低、中、高風(fēng)險的分類以及對應(yīng)的偏差分類，其中1、2、3分別代表嚴(yán)重性和可能性的低、中、高程度。而在矩陣中嚴(yán)重性與可能性相乘所得的得分越高，代表風(fēng)險級別越高，相應(yīng)的偏差也就越大，具體見圖1。

圖1 用于風(fēng)險評估的矩陣圖以及與風(fēng)險級別相對應(yīng)的偏差分類Fig 1 Classification ofmatrix for risk assessment and deviation corresponded to the risk level

根據(jù)風(fēng)險管理工具進行風(fēng)險級別劃分，可進一步將復(fù)雜偏差劃分為關(guān)鍵偏差、中等偏差和微小偏差。在此深層次的分類基礎(chǔ)上，可對不同風(fēng)險級別的偏差采取不同的糾偏措施。為了更加具體地闡述顯性偏差的分類方法，現(xiàn)筆者結(jié)合生產(chǎn)企業(yè)在日常生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差來舉例說明如何對復(fù)雜偏差進行分類。

例如，某企業(yè)在清點產(chǎn)品A的庫存時，發(fā)現(xiàn)其外包裝袋上印刷的有效期為1年，而該產(chǎn)品規(guī)定的實際有效期為2年，且此時印刷錯誤的兩批產(chǎn)品中已有一批進入市場，那么此時就應(yīng)該意識到偏差的發(fā)生而隨即進入偏差處理程序，進行風(fēng)險評估和偏差級別確定，以便采取有效的糾正和預(yù)防措施。

經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)品A的外包裝袋上的生產(chǎn)日期、批號及有效期是由生產(chǎn)人員打印然后進行包裝的，因此排除了經(jīng)倉儲部門同意并領(lǐng)取外包裝袋之前的一切可能原因，基本劃定此偏差范圍為生產(chǎn)偏差，是由于操作者的疏忽和差錯造成的無意偏差。但由于已有一批產(chǎn)品發(fā)出，且已發(fā)出的批次無法進行返工，只能對未發(fā)出的批次依據(jù)既定程序進行返工，所以導(dǎo)致后續(xù)的糾偏措施比較復(fù)雜，而且很有可能發(fā)生第二次偏差，因此應(yīng)該找出造成此次偏差的根本原因。

根據(jù)以上分析，此次偏差風(fēng)險可分為兩部分進行評估：已發(fā)出的一批產(chǎn)品及未發(fā)出的一批產(chǎn)品，并且這兩部分所帶來的風(fēng)險并不一樣。根據(jù)風(fēng)險工具對這兩批產(chǎn)品進行風(fēng)險分析與評估，具體見表1。

表1 風(fēng)險分析與評估Tab 1 Risk analysisand assessment

表1中的“嚴(yán)重性”，代表藥品因包裝原因?qū)е碌馁|(zhì)量問題對消費者健康損害的程度，對嚴(yán)重性和可能性的賦值越高，相應(yīng)的程度也就越高。將風(fēng)險評估得分與圖2中的風(fēng)險矩陣相對比，按照矩陣中依據(jù)風(fēng)險得分對偏差的分類方式，此案例中未發(fā)出的一批貨存在的潛在風(fēng)險屬于中等風(fēng)險，可將此偏差分類為中等偏差。因此，應(yīng)調(diào)查此偏差發(fā)生的根本原因，并且制訂具體的糾正預(yù)防措施，如對包裝制訂嚴(yán)格的清場標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）、打碼雙人復(fù)核制度等措施。由此不難看出，根據(jù)以上風(fēng)險管理的偏差分類方法，并不僅僅解決的是當(dāng)下的一次偏差，而是不斷完善質(zhì)量管理體系的有效手段。

3 隱性偏差的分類方法

與顯性偏差相比，隱性（或稱潛在）偏差的識別與防范顯得更加重要和復(fù)雜。根據(jù)風(fēng)險管理理論和方法，可利用失敗模式和效應(yīng)分析（FMEA）對隱性偏差進行風(fēng)險評估和風(fēng)險分級。FMEA是一種前瞻性的可靠性分析和安全性評估方法，該方法通過分析系統(tǒng)中每一個潛在的故障模式，確定其對系統(tǒng)所產(chǎn)生的影響，從而識別系統(tǒng)中的薄弱環(huán)節(jié)和關(guān)鍵項目，為制訂改進控制措施提供依據(jù)，是一種事前預(yù)防而非事后糾正的有效方法[1]。通過對嚴(yán)重性（S）、可能（P）、可檢測性（D）三者進行風(fēng)險評估并賦值，計算風(fēng)險優(yōu)先指數(shù)（R）。其中，R值的大小代表風(fēng)險等級高低，得分越高，風(fēng)險越大。R＝S×O×D。其中，3個風(fēng)險因素均按5個分數(shù)級別劃分（分數(shù)越高，程度越高），表2即為與相應(yīng)分數(shù)級別所對應(yīng)的S、O和D的具體情況[5]。

表2 FMEA風(fēng)險評估參數(shù)Tab 2 Risk assessment parametersof FMEA

再依據(jù)3個風(fēng)險因素不同的賦值，計算得到R值（最大為125，最小為1），確定偏差的風(fēng)險級別及是否需要采取措施。表3即為不同的R值范圍及所對應(yīng)的偏差級別[6]。

筆者以凍干工藝為例來進行說明：根據(jù)FMEA對無菌凍干關(guān)鍵工藝中潛在的偏差進行分析評估，見表4。根據(jù)R值的范圍進行偏差分類，篩選出關(guān)鍵偏差和中等偏差，針對潛在的原因制訂有效的糾正預(yù)防措施。

表3 與不同R值對應(yīng)的偏差級別Tab 3 Deviation levels corresponded to R w ith different values

表4 凍干工藝的潛在偏差分類Tab 4 Classification of potentialdeviation in freeze-dry

以此凍干工藝為例，只是對該工藝潛在偏差的簡單分析，當(dāng)企業(yè)采用FMEA對工藝潛在的偏差進行分析時，應(yīng)該是一個持續(xù)改進的過程，并建立相應(yīng)的文件記錄，以便發(fā)現(xiàn)更多不容易發(fā)現(xiàn)的偏差，降低風(fēng)險，保證質(zhì)量。凍干工藝的潛在偏差分類見表5。

表5 凍干關(guān)鍵工藝流程的FMEA風(fēng)險分析Tab 5 Analysisof FM FA risk of the key process in freeze-dry

4 討論

偏差是每個藥品生產(chǎn)企業(yè)都會發(fā)生而且必須面對的問題。偏差管理的關(guān)鍵就是對偏差進行識別和分類，必須依靠科學(xué)的方法進行。風(fēng)險管理工具作為一種高效的管理手段，企業(yè)應(yīng)當(dāng)靈活運用，將風(fēng)險理念有效地注入到各個管理程序之中[7]。企業(yè)通過這種事前預(yù)防、事后評估的方式，可全面控制生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)，及時規(guī)避和降低風(fēng)險，這不僅有利于企業(yè)的發(fā)展，而且能真正地保證產(chǎn)品質(zhì)量[8]。

另外，風(fēng)險管理工具的應(yīng)用并非一成不變的，必須具體問題具體分析[9-10]。雖然風(fēng)險管理在我國仍處于起步階段，但是隨著其重要性被越來越多的人所認識，最初的風(fēng)險管理工具也逐漸被發(fā)現(xiàn)還存在不足之處，例如風(fēng)險管理工具的使用受人為因素和經(jīng)驗主義影響較多。因此，風(fēng)險管理工具也正在不斷地完善和發(fā)展。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南：質(zhì)量管理體系[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011：389.

[2] 梁毅，陳磊.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》管理中偏差分類的方法研究[J].中國藥房，2012，23（37）：3 460.

[3] 錢亞楠.藥品生產(chǎn)的偏差處理與持續(xù)質(zhì)量改進[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2013，41（12）：958.

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（編輯：楊小軍）

Research on the Classification of Deviations in Drug Production

YU Yong1，MEIXin1，F(xiàn)ANG Fang2，CUIWen-bo3，SHEN Qi-wen4（1.Chengxian College of Southeast University，Nanjing 210088，China；2.Nanjing Medicine Specialized Secondary Schools，Nanjing 211100，China；3.Shanghai Municipal Food and Drug Adm inistration，Shanghai 200439，China；4.School of International Pharmaceutical Business，China PharmaceuticalUniversity，Nanjing 210009，China）

OBJECTIVE：To study the classification of deviation in drug production.METHODS：From the perspective of dominant and hidden deviation，combining w ith the theory of risk management，risk of deviation was evaluated w ith different risk management tools to define the severity of the deviation，and itwas handled by differentmethods.RESULTS&CONCLUSIONS：According to the identifiability of deviation in actualmanagement，the deviation was divided into dom inance and hidden deviation. The dom inant deviation can be divided into deep and shallow level.Whether the causes of deviation could be cleared and the consequences could be estimates were judged after the shallow level classification，and the deviation was further divided into simple and complex deviation.As for deviation complex，it could be evaluated w ith the tools of risk management to define the deviation severity.As for hidden deviation，it needed beforehand preventing w ith the tools of risk management directly to define deviation levels and provide reference for preventivemeasures.In the process of deviationmanagement，key point is to relay on the scientificmethod to identify and classify deviation，and divide the influence levels.Combining the theory of risk management to select and use risk tools is the effectiveway to solve the problem.

Drug production；Deviation；Classification；Risk management tools

R95

A

1001-0408（2015）19-2601-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2015.19.03

＊助教，碩士研究生。研究方向：藥事管理，國內(nèi)外藥品注冊、質(zhì)量管理與監(jiān)督。E-mail：281307256@qq.com

2014-07-27

2015-03-20）

·藥物分析與檢定·