夏如冰+戴丹+李振偉+孫薇

[摘要] 目的 分析本院靜脈用藥調(diào)配中心（PIVAS）抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑情況，為臨床合理用藥提供參考。 方法 對(duì)本院2013年8月～2014年8月PIVAS配置的抗腫瘤靜脈輸液不合理醫(yī)囑進(jìn)行總結(jié)研究。 結(jié)果 本院PIVAS共審核抗腫瘤靜脈輸液用藥醫(yī)囑12 652份，其中不合理醫(yī)囑267份，主要類(lèi)型為溶媒選擇不適宜、溶媒劑量選用不當(dāng)、藥物超劑量使用、給藥途徑錯(cuò)誤、給藥順序不當(dāng)、配伍禁忌、重復(fù)給藥、忽視禁忌證、不良反應(yīng)增加等。 結(jié)論 及時(shí)分析臨床抗腫瘤藥物應(yīng)用中存在的問(wèn)題，可減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，確?？鼓[瘤藥物的合理使用。

[關(guān)鍵詞] 抗腫瘤藥物；不合理醫(yī)囑；靜脈用藥調(diào)配中心

[中圖分類(lèi)號(hào)] R979.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）12（c）-0094-04

近年來(lái)，腫瘤發(fā)病率呈現(xiàn)上升速度快、人群年輕化的趨勢(shì)，因此抗腫瘤類(lèi)的藥物使用頻率也隨之提高，特別是一些新的抗腫瘤藥物的產(chǎn)生，其雖然為臨床提供了更多的治療路徑，但同時(shí)帶來(lái)部分不合理使用的情況。鑒于上述情況，本院靜脈用藥調(diào)配中心（PIVAS）在2013年3月正式成立，重點(diǎn)以腫瘤科、胃腸外科以及心胸外科等三個(gè)科室為主，目的是更加強(qiáng)化本院各種抗腫瘤類(lèi)藥物能得到科學(xué)、合理的臨床應(yīng)用，為主要科室腫瘤藥物的正確靜脈配置提供合理化保障，確保此類(lèi)藥物在臨床中發(fā)揮可靠療效。本文主要分析本院在PIVAS配置的抗腫瘤靜脈輸液醫(yī)囑中的不合理醫(yī)囑問(wèn)題，客觀(guān)總結(jié)PIVAS中合理的靜脈配液技術(shù)，對(duì)藥劑師審核方面的作用進(jìn)行分析。

1 資料與方法

選取2013年8月～2014年8月本院PIVAS中抗腫瘤藥物醫(yī)囑12 652份為主要研究對(duì)象。以我國(guó)各類(lèi)腫瘤類(lèi)藥物的正確說(shuō)明書(shū)和官方標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)、2005年版的《中國(guó)藥典臨床用藥須知》《抗腫瘤藥物的合理應(yīng)用》《臨床靜脈用藥調(diào)配與使用指南》《臨床靜脈用藥集中調(diào)配技術(shù)》《380種注射液理化與治療學(xué)配伍檢索表》等，同時(shí)查閱歷史以及相關(guān)資料，記錄并統(tǒng)計(jì)不合理醫(yī)囑，總結(jié)產(chǎn)生原因，提出解決對(duì)策[1]。

2 結(jié)果

2.1 本院PIVAS抗腫瘤藥物不合理用藥醫(yī)囑情況

本院PIVAS抗腫瘤藥物醫(yī)囑12 652份中有267份醫(yī)囑為不合理用藥醫(yī)囑，占全部醫(yī)囑的2.11%，不合理用藥醫(yī)囑類(lèi)型為溶媒選擇不適宜、溶媒劑量選用不當(dāng)、藥物超劑量使用、給藥途徑錯(cuò)誤、給藥順序不當(dāng)、配伍禁忌、重復(fù)給藥、忽視禁忌證、不良反應(yīng)增加等，具體情況見(jiàn)表1。

2.2 不合理用藥醫(yī)囑舉例分析

2.2.1 溶媒選用不適宜 此類(lèi)不合理醫(yī)囑是在藥師審方的過(guò)程中查到，在所有不合理醫(yī)囑中最多，出現(xiàn)的原因主要表現(xiàn)在：一些主治醫(yī)師在針對(duì)實(shí)際病情，進(jìn)行臨床用藥中，偶爾只注意治療藥物，并忽視對(duì)于載體的選擇以及主藥和溶媒的配伍相容性、藥物自身的理化性質(zhì)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征。目前許多藥品說(shuō)明書(shū)中對(duì)藥物載體種類(lèi)有明確規(guī)定，應(yīng)嚴(yán)格按藥品說(shuō)明書(shū)選擇正確的溶媒，因此為保證靜脈輸液的安全性、有效性，在靜脈藥物配伍[2-3]。

典型醫(yī)囑1：奧沙利鉑200 mg/次，溶解在250 ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注。對(duì)不合理用藥的探討：注射用奧沙利鉑說(shuō)明書(shū)中規(guī)定，不要與堿性的藥物或介質(zhì)、堿性制劑等一起使用，應(yīng)加入5%葡萄糖注射液250～500 ml。

典型醫(yī)囑2：選擇靜脈滴注的方式，將吡柔比星1次70 mg，溶解到250 ml 0.9%氯化鈉注射液中。對(duì)不合理用藥的探討：注射用吡柔比星在0.9%氯化鈉注射液中可導(dǎo)致效價(jià)降低或引起渾濁，應(yīng)使用5%葡萄糖注射液溶解[4-5]。

2.2.2 溶媒劑量選用不當(dāng) 此類(lèi)不合理醫(yī)囑僅次于溶媒選用不適宜，在臨床中也較為常見(jiàn)。藥物只有在適宜的劑量與濃度時(shí)，才會(huì)達(dá)到最佳治療效果，否則將會(huì)產(chǎn)生刺激性和副作用，因此，必須按規(guī)定進(jìn)行合理配制。如依托泊苷注射液，由于其是細(xì)胞周期特異性藥物，作用位點(diǎn)是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，所以其濃度要低于0.25 g/L。因?yàn)槠渑cDNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的結(jié)合可逆，并重點(diǎn)作用在細(xì)胞周期，可持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的S期，所以血藥濃度持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短尤為重要，高峰濃度與嚴(yán)重的骨髓抑制不良反應(yīng)有關(guān)。在臨床中，選擇劑量均>0.1 g，故要選擇的溶媒劑量也要≥500 ml[6-7]。

典型醫(yī)囑1：多西他賽注射液120 mg溶解在500 ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注。用藥不合理分析及建議：在時(shí)間上，多西他賽注射液靜脈滴注應(yīng)該在60 min，濃度必須在0.74 mg/ml以?xún)?nèi)，因此，最佳配制溶媒量要在150～250 ml。

典型醫(yī)囑2：選擇靜脈滴注的方式，用吉西他濱1.6 g劑量，將其溶解在500 ml 0.9%氯化鈉注射液中。對(duì)不合理用藥的探討：在時(shí)間上，注射用鹽酸吉西他濱靜脈滴注應(yīng)控制在30 min為宜，溶媒量要在100～150 ml[8-9]。

2.2.3 藥物超劑量使用 合理的給藥方案一定要?jiǎng)┝空_，容量低將不能起所需的血藥濃度，容量高將容易出現(xiàn)藥物蓄積，產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)情況，都很難達(dá)到療效。

典型醫(yī)囑1：患者女，年齡64歲，宮頸癌。劑量配置為：異環(huán)磷酰胺12 g/次，溶解在0.9%氯化鈉注射液中；美司鈉0.4 g/次，溶解在生理鹽水10 ml，均進(jìn)行靜脈滴注。用藥不合理分析及建議：患者是宮頸癌，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用異環(huán)磷酰胺化療。臨床配置該此藥，準(zhǔn)確劑量在1.2～2.5 g/m2。從資料中得知，該患者體重不足50 kg，體表面積為1.6 m2，身材較瘦，因此，最佳的合理劑量范圍要在2.92～4 g。即使在使用中沒(méi)有超過(guò)最大劑量，也屬于使用過(guò)高，將會(huì)使患者導(dǎo)致產(chǎn)生緊張、焦慮以及乏力等情況，更為嚴(yán)重的將出現(xiàn)暈厥、癲癇樣發(fā)作、昏迷等現(xiàn)象。

典型醫(yī)囑2：患者女，年齡37歲，白血病復(fù)發(fā)頻繁。醫(yī)囑：阿糖胞苷2000 mg/次，靜脈滴注，3次/d。用藥不合理分析及建議：阿糖胞苷在臨床中的具體應(yīng)用，按照所用劑量可以分為大劑量與中劑量，大劑量1000～3000 mg/（m2·次），中劑量500～1000 mg/（m2·次）。由于此患者體型較瘦，體表面積是1.58 m2，臨床2000 mg/次，是在大劑量范圍內(nèi)。大劑量使用阿糖胞苷，極易對(duì)呼吸系統(tǒng)造成危害，如肺水腫、呼吸衰竭等，導(dǎo)致較為嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)與神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，嚴(yán)重影響治療效果，應(yīng)中劑量用藥。

2.2.4 給藥途徑錯(cuò)誤 不同的給藥途徑，可使藥物吸收速率和程度、血藥濃度不同，藥物的分布、消除也不可能不同，甚至改變作用的性質(zhì)。一般藥物如果真正起作用需要進(jìn)入血液，然后散發(fā)在作用部位。吸收是指藥物自給藥部位進(jìn)入全身血液循環(huán)的一個(gè)過(guò)程，其的快慢和吸收數(shù)值大小，能直接對(duì)藥物的起效時(shí)間和強(qiáng)度產(chǎn)生作用。其中決定藥物起效時(shí)間和強(qiáng)度的主要因素就是正確合理的給藥途徑。因此，在臨床用藥過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)推薦給藥方式。

典型醫(yī)囑1：注射用硫酸長(zhǎng)春新堿2 mg，溶解在0.9%氯化鈉注射液40 ml中，注射方式為鞘內(nèi)。對(duì)不合理用藥的探討：硫酸長(zhǎng)春新堿，不能將其作為肌內(nèi)、皮下和鞘內(nèi)注射，因?yàn)槠溆芯植拷M織刺激，如漏于皮下將產(chǎn)生組織壞死、蜂窩織炎等，因此此類(lèi)藥物只能靜脈滴注。

2.2.5 給藥順序不當(dāng) 正確的給藥順序能有效降低毒副作用，對(duì)化療效果有極其重要的作用。在臨床實(shí)際工作中，還存在醫(yī)生或護(hù)士忽視，沒(méi)能引起足夠重視，導(dǎo)致效果不佳，耽誤疾病治療的最佳時(shí)機(jī)[10-11]。

典型醫(yī)囑1：先用紫杉醇注射液，后用注射用表柔比星。用藥不合理分析及建議：①紫杉醇能破壞腫瘤細(xì)胞M期和G2期的正常分裂，在S期與M期中，多柔比星對(duì)細(xì)胞的作用最強(qiáng)，兩者合用，應(yīng)先用多柔比星，若先紫杉醇，會(huì)殺滅G2和M期，而S期還會(huì)有腫瘤細(xì)胞分裂而來(lái)。②紫杉醇會(huì)降低多柔比星的清除率，增加多柔比星心臟毒性和黏膜炎，故建議注射用表柔比星在紫杉醇注射液之前用藥。

2.2.6 重復(fù)給藥 原因在于更換藥物時(shí)忘記及時(shí)停醫(yī)囑，個(gè)別醫(yī)囑建議：要應(yīng)用聯(lián)合化療，但因?yàn)樗幬锏寞熜н^(guò)于類(lèi)似，出現(xiàn)給藥重復(fù)的情況，這種情況不僅使患者需要承擔(dān)更多的藥費(fèi)，也會(huì)對(duì)其身體造成一定的傷害[12]。

典型醫(yī)囑1：患者女，41歲，惡性淋巴瘤。用藥米托蒽醌10 mg/次，溶于5%葡萄糖注射液200 ml中，1次/d靜脈滴注（同時(shí)使用了吡柔比星）。用藥不合理分析及建議：米托蒽醌和吡柔比星都為蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素，不宜同時(shí)給藥，所以給藥時(shí)只能選擇其一。

2.2.7 配伍禁忌證

典型醫(yī)囑1：患者女，59歲，肝癌。氟尿嘧啶，100 mg/次，口服3次/d。鹽酸托烷司瓊，5 mg/次，早餐前1 h服用，1次/d。此外，為治療伴發(fā)胃潰瘍，使用西咪替丁0.2 g/次，4次/d。資料中顯示該患者伴發(fā)頑固性失眠，因此給予配置苯巴比妥0.03 g，醫(yī)囑于每日睡前服用。用藥不合理分析及建議：鹽酸托烷司瓊可能對(duì)化療中導(dǎo)致的惡心、嘔吐發(fā)揮作用，但不應(yīng)與苯巴比妥同時(shí)使用。苯巴比妥有加速托烷司瓊的代謝的作用，能使其血藥濃度降低，作用減弱。兩者合用時(shí)，對(duì)代謝正常者應(yīng)增加托烷司瓊的劑量，會(huì)與苯巴比妥發(fā)生此類(lèi)配伍禁忌的藥物還有利福平、保泰松等肝酶誘導(dǎo)劑。

2.2.8 忽視禁忌證，致不良反應(yīng)增加[13-14]

典型醫(yī)囑1：患者女，54歲，支氣管肺癌，臨床資料顯示，該患者還有脂肪肝、肝功能障礙。給藥：甲氨蝶呤片5 mg/次，口服1次/d。用藥不合理分析及建議：甲氨蝶呤是抗代謝類(lèi)抗腫瘤藥物，屬于細(xì)胞特異性的藥物，能用于治療支氣管肺癌；患者有肝功能障礙，因此不能給予此類(lèi)藥物。對(duì)于脂肪肝患者，在使用該藥物時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死、肝纖維化等問(wèn)題，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)肝硬化，因此必須選擇紫杉醇、斑蝥素等對(duì)肝毒性小的藥物。

3 討論

不合理醫(yī)囑的臨床干預(yù)方法：①應(yīng)正確引導(dǎo)，落實(shí)藥師義務(wù)與職責(zé)；要嚴(yán)格經(jīng)過(guò)藥師審查，切實(shí)防止不合理醫(yī)囑情況的發(fā)生，還要通過(guò)適當(dāng)方式與主治醫(yī)師和護(hù)士進(jìn)行溝通，防止糾正不合理醫(yī)囑的給藥。②要加強(qiáng)宣教，定期對(duì)出現(xiàn)的不合理醫(yī)囑進(jìn)行總結(jié)研究，吸取經(jīng)驗(yàn)，制訂抗腫瘤藥物使用規(guī)范及注意事項(xiàng)，積極開(kāi)展宣講、院內(nèi)報(bào)刊，加強(qiáng)對(duì)全體醫(yī)護(hù)人員的教育，強(qiáng)化合理用藥意識(shí)。③減少人為失誤，防止忙中出錯(cuò)；要通過(guò)合理、科學(xué)地利用有效醫(yī)護(hù)人員，實(shí)行輪換工作、輪班休息，切實(shí)減少醫(yī)護(hù)人員超負(fù)荷量工作情況的出現(xiàn)，將由此導(dǎo)致身心疲憊而產(chǎn)生醫(yī)療誤差的情況降到最低，加強(qiáng)用藥安全[15]。

本研究充分表明，靜脈用藥調(diào)配中心成立以來(lái)，積極總結(jié)以上不合理輸液醫(yī)囑的類(lèi)型主要包括：溶媒選擇不適宜、溶媒劑量選用不當(dāng)、藥物超劑量使用、給藥途徑錯(cuò)誤、給藥順序不當(dāng)、配伍禁忌證、重復(fù)給藥、忽視禁忌證致不良反應(yīng)增加等?？鼓[瘤藥物有自己的特殊性質(zhì)，一旦不合理使用，不僅對(duì)療效有影響，而且會(huì)產(chǎn)生較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

本院不合理用藥醫(yī)囑中溶媒選擇不適宜的比例最高，為46.07%，溶媒劑量選用不當(dāng)居次，為35.58%，此兩項(xiàng)共占所有不合理醫(yī)囑的91.65%，因此規(guī)范好溶媒的選擇與劑量是加強(qiáng)合理用藥的重點(diǎn)。要加強(qiáng)對(duì)抗腫瘤藥物在使用、配制方面的全方位管理，作為藥劑師要全程管控，對(duì)抗腫瘤藥物從配置溶媒的選擇、濃度的大小、配制的流程到輔助用藥的合理選擇、稀釋液的保存以及聯(lián)合化療的給藥順序等進(jìn)行全面管理，從輸液時(shí)間到輸液速度等方面進(jìn)行全程跟蹤。此外，還要通過(guò)不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)和總結(jié)抗腫瘤藥物在臨床使用時(shí)發(fā)生的各種問(wèn)題，及時(shí)反饋到各病區(qū)。藥師必須認(rèn)真學(xué)習(xí)，加強(qiáng)對(duì)抗腫瘤藥物的理解和掌握，充分發(fā)揮藥學(xué)專(zhuān)業(yè)優(yōu)勢(shì)，利用自身豐富的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)知識(shí)，綜合各種藥學(xué)信息嚴(yán)格審方，對(duì)不同藥物之間、藥物與溶媒之間的相容性以及溶媒選擇都必須進(jìn)行正確鑒別，并提出科學(xué)的用藥方案，最大限度地規(guī)避藥物不良反應(yīng)及不合理用藥現(xiàn)象的發(fā)生，充分挖掘藥師的職業(yè)潛能，同時(shí)，還要提升醫(yī)囑的審核水平，最大限度地減少審核漏洞，保障用藥的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性，更好地體現(xiàn)以人為本的藥學(xué)服務(wù)宗旨，為醫(yī)院帶來(lái)良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益[16]。

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（收稿日期：2014-10-15 本文編輯：李亞聰）