王雪瑩 王莉梅

1例溴敵隆中毒患者止血藥治療的病例分析

王雪瑩 王莉梅

本文通過對1例滅鼠藥溴敵隆患者中毒時(shí)止血藥選擇情況加以分析, 并針對患者中毒特點(diǎn)和機(jī)制加以分析, 并給出治療建議。

溴敵??；中毒；止血藥

溴敵隆屬于雙香豆素類第二代抗凝血?dú)⑹髣? 為高毒殺鼠劑。因毒性強(qiáng), 抗耐藥性好而廣泛應(yīng)用。誤服溴敵隆后因可通過抑制維生素K依賴性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成,使患者出血時(shí)間及凝血酶原時(shí)間延長, 甚至可致毛細(xì)血管內(nèi)壁破損, 而出現(xiàn)全身出血癥狀。且藥物脂溶性高, 可能因清除緩慢而有致彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、多器官功能障礙綜合征(MODS)等的可能。本文對1例溴敵隆患者中毒后止血藥物的選擇情況進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者, 女, 41歲, 因口服溴敵隆滅鼠藥20 ml、“佐匹克隆”16片2 h左右”入院。入院前患者曾于門診洗胃, 服藥后無明顯中毒癥狀發(fā)生, 但考慮溴敵隆可影響機(jī)體凝血酶原的合成, 且高脂溶性清除緩慢可能致多臟器功能衰竭, 以及佐匹克隆可致肌肉松弛、抑制呼吸, 過量可出現(xiàn)嗜睡甚至昏迷等情況。給予特效解毒劑維生素K1解毒、抑酸、保肝、營養(yǎng)保護(hù)臟器、補(bǔ)液利尿及對癥支持治療后患者一般狀態(tài)好轉(zhuǎn), 期間各項(xiàng)檢查指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn), 僅余凝血功能略有異常,后繼續(xù)給予維生素K1加強(qiáng)治療后, 患者病情好轉(zhuǎn)出院。

2 治療經(jīng)過

患者為中年女性, 有明確服藥史。入院前患者曾于門診洗胃, 服藥后無明顯中毒癥狀發(fā)生。

入院查體：體溫36.3℃, 脈搏80次/min, 呼吸28次/min,血壓140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa), 血氧飽和度100%。雙側(cè)瞳孔等大同圓, 直徑約為3.0 mm；雙肺呼吸音粗, 未聞及干、濕啰音；心率80次/min, 節(jié)律規(guī)整, 心音有力, 各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音, 無心包摩擦音；全腹平軟, 無壓痛、反跳痛、肌緊張, 移動(dòng)性濁音陰性；四肢肌力正常, 無水腫,雙下肢病理反射征未引出。

輔助檢查：常規(guī)心電圖大致正常。凝血常規(guī)：正常。血常規(guī)：中性粒細(xì)胞百分比74%↑；肝功：間接膽紅素12.70 μmol/L↑、堿性磷酸酶39 mmol/L↑、纖維結(jié)合蛋白607 mg/L↑；血脂：高密度脂蛋白膽固醇1.70 mmol/L↑、脂蛋白(a) 398.9 mg/L↑；

患者入院后以情緒欠佳為主要表現(xiàn), 血象曾應(yīng)激性的持續(xù)升高, 肝功能、腎功能、離子等也有異常, 后經(jīng)過奧美拉唑抑酸、小牛血去蛋白提取物、肌氨肽苷營養(yǎng)神經(jīng)、維生素C解毒、還原性谷胱甘肽保肝、補(bǔ)液利尿及維生素K1預(yù)防出血等治療后, 患者一般狀態(tài)恢復(fù), 神清語明。查體無明顯陽性體征。血常規(guī)、肝功能、腎功能及離子等指標(biāo)已恢復(fù)正常,僅凝血功能指標(biāo)略有異常, 后考慮此與藥物中毒有關(guān), 故繼續(xù)應(yīng)用維生素K1治療后患者好轉(zhuǎn)后出院。

3 討論

患者為中年女性, 口服溴敵隆滅鼠藥20 ml、“佐匹克隆”16片。針對兩藥的分析可知溴敵隆為抗凝血性滅鼠藥,其導(dǎo)致中毒的原因主要是4-羥基香豆素的結(jié)構(gòu)與維生素K相似, 通過競爭性抑制作用, 拮抗了患者的肝臟對維生素K的利用。此外, 4-羥基香豆素還可以抑制凝血因子谷氨酸的γ羧基化, 從而進(jìn)一步影響了機(jī)體凝血酶原的合成, 主要包括維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ, 但對已有凝血因子不起作用。溴敵隆的代謝產(chǎn)物為亞芐基丙酮, 可直接損傷毛細(xì)血管壁, 增加其通透性而致出血加重, 并可使毛細(xì)血管脆性增加, 抗張力減弱。二者作用疊加致出血時(shí)間延長, 甚至導(dǎo)致機(jī)體多個(gè)部位出血, 即出現(xiàn)全身出血的癥狀［1,2］。病程中患者出血凝血功能障礙, 凝血酶原時(shí)間延長(通常其高峰期為3～5 d), 但該患者無明顯的其他中毒癥狀出現(xiàn)。這可能與患者機(jī)體內(nèi)凝血因子的半衰期較長, 且溴敵隆對已經(jīng)合成的凝血因子沒有對抗作用, 需待其耗竭后才出現(xiàn)凝血異常等因素有關(guān), 依據(jù)文獻(xiàn)［2］溴敵隆中毒的特點(diǎn)主要包括：①中毒潛伏期較長。前述提到, 溴敵隆須待已經(jīng)合成的凝血因子在體內(nèi)相對耗竭后才致凝血時(shí)間異常。而提及的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的血漿半衰期分別是60～70 h, 6～8 h, 12～24 h, 48～72 h［3］, 據(jù)此推算, 故患者出血癥狀往往出現(xiàn)于服藥后1～7 d,甚至長達(dá)10 d。但若服用溴敵隆達(dá)到足夠大的劑量時(shí), 其廣泛性出血及死亡的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加。②治療期較長。由于溴敵隆自身半衰期較長, 為24 d, 且具有脂溶性、蓄積性等, 因此其抗凝血作用會(huì)持續(xù)較長時(shí)間, 通常需要等到維生素K依賴性因子在機(jī)體內(nèi)部逐漸恢復(fù)到一定濃度后, 才可抵消溴敵隆帶來的抗凝血作用。③鑒于凝血因子Ⅶ的半衰期短且血漿中含量少, 因此只能需要通過持續(xù)應(yīng)用維生素K而非短時(shí)間單純大劑量應(yīng)用之才可取得較好療效。且由于凝血因子的合成和恢復(fù)其濃度需要一個(gè)過程且其中又在不斷消耗, 因此可能治療中會(huì)出現(xiàn)PT波動(dòng)的現(xiàn)象, 甚至初期會(huì)不升反降。

因此針對溴敵隆中毒的上述特性, 可綜合考慮采取清除毒物、應(yīng)用特效解毒劑維生素K1、且輔之以腎上腺皮質(zhì)激素、大劑量維生素C, 必要時(shí)輸新鮮冰凍血漿(針對嚴(yán)重出血者,通常給予200～400 ml/d)或凝血酶原復(fù)合物(300～600 U/d, 1～2 d通常即可控制出血)等加以治療, 而維生素K3、K4及氨苯甲酸等止血藥通常無效［4］。

結(jié)合上述的治療原則, 因患者病情較輕, 故主要針對毒物給予解毒治療變成了重中之重。治療中, 給予洗胃清除毒物、維生素C解毒、奧美拉唑抑酸、小牛血去蛋白提取物、肌氨肽苷營養(yǎng)神經(jīng)、還原性谷胱甘肽保肝、補(bǔ)液利尿等對癥支持治療, 同時(shí)最重要的就是加用能起到預(yù)防出血的藥物維生素K1應(yīng)對可能出現(xiàn)的凝血功能障礙、全身出血及可能發(fā)生的彌散性血管內(nèi)凝血給予相應(yīng)的治療。密切關(guān)注患者的病情, 若患者出現(xiàn)出血較多時(shí)可考慮給予輸新鮮血漿或結(jié)合血常規(guī)的結(jié)果給予成份輸血。

醫(yī)師與藥師共同商討了是否可以選用維生素K族的其他品種的問題, 對此, 藥師查閱相關(guān)資料發(fā)現(xiàn), 對溴敵隆所致的凝血功能異常的治療, 給予及時(shí)、足量靜脈滴注維生素K1是特效解救方案, 常規(guī)用量可采用40～50 mg/d, 直至凝血功能恢復(fù)正常、出血停止后, 再序貫口服治療, 用藥療程需要足夠長, 可能達(dá)到兩個(gè)月以上, 以防止遲發(fā)性出血及病情反復(fù)。同時(shí)需要檢測PT值［5］以進(jìn)一步加以監(jiān)護(hù)并調(diào)整治療時(shí)間。值得關(guān)注的是, 維生素K3、K4對于此治療似乎無效。其機(jī)制可能由于維生素K3、K4相對水溶性相對較好, 藥效維持時(shí)間不及脂溶性的維生素K1有關(guān), 且前者為較強(qiáng)的還原劑, 本身易被氧化, 因此可能相對更容易引發(fā)溶血。

綜上所述, 口服殺鼠劑患者常存在精神心理障礙, 故患者臨床依從性較差, 應(yīng)注意患者的心理疏導(dǎo)與臨床治療同樣重要。

［1］ 張文武.殺鼠劑中毒的分類與臨床救治.嶺南急診醫(yī)學(xué)雜志, 2006, 11(1):77.

［2］ 劉初強(qiáng).呂遠(yuǎn)明.急性溴敵隆中毒8例臨床分析.醫(yī)學(xué)信息, 2011, 7(24):4368.

［3］ 鄧家棟, 楊崇禮, 楊天楹, 等.臨床血液學(xué).上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社, 2001:1414-1436.

［4］ Hulc M, Francetic I, Bakran I.Acquired coagulopathy due to anticoagulant rodenticide poisoning.Croat Med J, 2002, 43(5):615-617.

［5］ 王曉莉, 程洪波, 羅敏智, 等.新型抗凝血火鼠劑中毒一附兩例報(bào)道.血栓與止血學(xué), 2008, 1(14):31-32.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.30.152

2015-04-15］

130011 長春市食品藥品認(rèn)證中心(王雪瑩)；吉林大學(xué)第四醫(yī)院臨床藥學(xué)部(王莉梅)