劉紅奪兒 朱 逸 湛 萍 王志剛 彭 屹

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院,北京 100005)

短時(shí)非線性方法用于心率變異性分析

劉紅奪兒?朱 逸?湛 萍 王志剛 彭 屹#*

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院,北京 100005)

非線性分析為揭示心率變異性(HRV)的生理和病理變化提供了新的視角，不僅可反映更多關(guān)于心臟自主神經(jīng)對(duì)于心率動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)的信息，而且與傳統(tǒng)的時(shí)域和頻域分析形成互補(bǔ)。特別是短時(shí)非線性分析契合了心率動(dòng)力學(xué)的非線性和非平穩(wěn)特征。文中就符號(hào)動(dòng)力學(xué)、去趨勢波動(dòng)分析中的短時(shí)分形尺度指數(shù)α1，與復(fù)雜度相關(guān)的近似熵和樣本熵，以及定量遞歸分析等方法，分別介紹了它們?cè)诙虝r(shí)RR間期序列分析中的應(yīng)用。同時(shí)從短時(shí)非線性分析與長時(shí)序列結(jié)合，以及基于多分析域指標(biāo)的判別分析這兩方面，說明了短時(shí)非線性方法在HRV分析中的應(yīng)用拓展。最后，就這些方法應(yīng)用于臨床需要解決的問題進(jìn)行了闡述。

心率變異性；非線性分析；短時(shí)序列；心臟自主神經(jīng)

心臟自主神經(jīng)失衡與心血管疾病的病死率，包括心源性猝死(sudden cardiac death,SCD)有著密切的聯(lián)系[1]。心臟自主神經(jīng)活動(dòng)的評(píng)測，對(duì)于預(yù)防和減少惡性心血管事件的發(fā)生，對(duì)于檢驗(yàn)相關(guān)藥物的療效，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。關(guān)于心臟自主神經(jīng)活動(dòng)的直接檢測，對(duì)于交感神經(jīng)，可通過檢測血漿中 去 甲腎上腺素溢出量 (norepinephrine spillover to plasma)或者記錄交感神經(jīng)的電活動(dòng)；而對(duì)于迷走神經(jīng)，只有通過記錄神經(jīng)電活動(dòng)的途徑[2-3]。這些方法均為有創(chuàng)性質(zhì)的測量，難以用作臨床日常的監(jiān)測和評(píng)估。

心率變異性(heart rate variability,HRV)通過分析逐個(gè)心拍心動(dòng)周期間的微小變化，以間接和無創(chuàng)測量的方式，定量評(píng)估心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)中交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)活動(dòng)的張力及其兩者的平衡性[4]。HRV研究始于線性分析,包括時(shí)域和頻域方法。雖然目前已基本明確了一系列HRV線性指標(biāo)的生理意義，但前提是將心臟自主神經(jīng)對(duì)心率的調(diào)控看成一個(gè)線性過程。實(shí)際上，心率調(diào)控是一個(gè)復(fù)雜的非線性和非平穩(wěn)過程。健康的心率調(diào)節(jié)對(duì)應(yīng)于混沌進(jìn)程，具有一定的固有可變性，這種可變性的減少或者消失則意味著心臟自主神經(jīng)處于受損狀態(tài)。許多相關(guān)研究揭示了病理?xiàng)l件下非線性特征的變化，也證實(shí)了非線性方法的優(yōu)越性[5-6]。如何利用信號(hào)處理在方法學(xué)上的拓展和進(jìn)步，體現(xiàn)心率動(dòng)力學(xué)的非線性和非平穩(wěn)特征，與傳統(tǒng)的線性方法形成互補(bǔ)，進(jìn)而全面刻畫HRV特性，對(duì)于分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和全面性有著重要意義。

此外，在克服非平穩(wěn)性的干擾方面，短時(shí)序列分析方法具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢。短時(shí)心電圖(ECG)記錄中被試者的狀態(tài)有可能比較一致，其RR間期序列可近似為平穩(wěn)序列，使得平穩(wěn)序列分析方法在運(yùn)用時(shí)偏差減少，增加了結(jié)果的可靠性。文中就短時(shí)非線性方法在HRV分析中的應(yīng)用，從典型的方法及其應(yīng)用、短時(shí)非線性分析與長時(shí)序列結(jié)合，以及基于多分析域指標(biāo)的判別分析等方面作一綜述。

1 典型的短時(shí)非線性分析

非線性分析的引入能夠提供關(guān)于心率調(diào)控的動(dòng)態(tài)變化信息，可描述高度不規(guī)則，但又不是完全隨機(jī)的現(xiàn)象，以定量反映HRV的結(jié)構(gòu)性和復(fù)雜度。此外，相比于長時(shí)分析，短時(shí)分析能夠更好地契合心率動(dòng)力學(xué)的非平穩(wěn)本質(zhì)，有可能獲得更準(zhǔn)確的分析結(jié)果。短時(shí)非線性方法因其優(yōu)越性在HRV研究中得到了不斷的發(fā)展，而且重復(fù)性也在一定程度上優(yōu)于傳統(tǒng)方法[7-8]。常用的方法包括符號(hào)動(dòng)力學(xué)分析(symbolic dynamics analysis，SDA)、去趨勢波動(dòng)分析(detrended fluctuation analysis,DFA)中的短時(shí)尺度指數(shù)α1，與復(fù)雜度相關(guān)的近似熵(approximation entropy,ApEn)和樣本熵(sample entropy,SampEn)，以及定量遞歸分析(recurrence quantification analysis,RQA)等方法。

1.1符號(hào)動(dòng)力學(xué)分析(SDA)

1993年，Voss等將SDA引入HRV研究中[9]。SDA利用有限的符號(hào)對(duì)系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行描述，其實(shí)質(zhì)是通過符號(hào)化來評(píng)估粗?；男穆什▌?dòng)。一方面，特定符號(hào)串模式出現(xiàn)的頻繁程度與一定的心率動(dòng)力學(xué)特征有關(guān)；另一方面，純粹的各種隨機(jī)噪聲符號(hào)串模式出現(xiàn)的可能性在統(tǒng)計(jì)意義上相等，沒有明顯的概率優(yōu)勢。因此，可通過檢測特定符號(hào)串的出現(xiàn)頻率得到相關(guān)信息。

Porta等發(fā)現(xiàn)SDA指標(biāo)能夠追蹤傾斜直立(tilt-up)實(shí)驗(yàn)中心臟自主神經(jīng)活動(dòng)的逐步變化[10]。受試者從平躺開始，以15°為間隔，從0°逐步過渡到90°，每個(gè)角度持續(xù)10 min，同時(shí)記錄ECG，從中挑出250個(gè)心拍進(jìn)行SDA。傾斜角度的增加，導(dǎo)致交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)和迷走神經(jīng)活動(dòng)減弱，表現(xiàn)在SDA指標(biāo)0V%的增加和2UV%的降低。共17名受試者中，82%的0V%與傾斜角度存在線性相關(guān)，65%的2UV%與傾斜角度存在線性相關(guān)。在線性相關(guān)方面，0V%和2UV%優(yōu)于任何一項(xiàng)頻域分析指標(biāo)，提示0V%和2UV%有可能成為更好的評(píng)估心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的指標(biāo)。

在最新的糖尿病研究中，Moura-Tonello等通過SDA評(píng)估未發(fā)生心血管自主神經(jīng)病變(cardiac autonomic neuropathy,CAN)的2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)患者的HRV[11]。分別記錄19位患者和19位正常人在仰臥和直立狀態(tài)各10 min的ECG，從每個(gè)記錄中挑選最具穩(wěn)定性的256個(gè)心拍進(jìn)行分析。結(jié)果表明：患者和正常人的心臟自主神經(jīng)活動(dòng)對(duì)體位變化都有所響應(yīng)。從仰臥到直立狀態(tài)，正常人 0V%升高，同時(shí)2LV%和2UV%降低，未發(fā)生CAN的T2D患者仍保有這種響應(yīng)。但與正常對(duì)照相比，無論是仰臥還是直立，這些患者的0V%較高而2LV%則較低，反映其心臟自主神經(jīng)功能處于失調(diào)狀態(tài)；但兩者之間在2UV%沒有明顯差異，提示這種失調(diào)并未形成不可逆的迷走神經(jīng)損傷，可能只是神經(jīng)元功能改變的結(jié)果，如由高血糖引起的神經(jīng)內(nèi)水腫。

Guzzetti等針對(duì)21位植入心臟復(fù)律除顫起搏器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)的患者，就他們?cè)趪?yán)重心律不齊(室性心搏過速或室顫)發(fā)生前的300心拍RR間期序列進(jìn)行分析[12]。研究結(jié)果顯示，嚴(yán)重心律不齊發(fā)生前0V%比基線(baseline)時(shí)明顯升高，表明交感神經(jīng)活動(dòng)占有主導(dǎo)地位；但同時(shí)2UV%并沒有顯著降低，反映心臟自主神經(jīng)活動(dòng)中交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)兩者交互作用的缺失。Liu等的研究顯示，在對(duì)5 min(≥300拍)RR間期序列的分析中，316位正常人的0V%明顯低于170位非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)患者，且0V%與SDNN呈負(fù)線性相關(guān)趨勢(r=-0.178 1，P<0.05)[13]。兩者皆表明NAFLD患者的交感神經(jīng)活動(dòng)被過度激活，其心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)。

文獻(xiàn)[14]利用Physionet中Long-term ST-T Database的數(shù)據(jù)，對(duì)心肌缺血時(shí)段的RR間期序列運(yùn)用SDA方法進(jìn)行分析。以100心拍為基礎(chǔ)，并與缺血前后5 min進(jìn)行自對(duì)照。同時(shí)提出以0V%與2UV%之比，評(píng)價(jià)心臟自主神經(jīng)的平衡狀態(tài)。所選取的193個(gè)缺血時(shí)段中，缺血持續(xù)時(shí)間小于5 min的占70%。結(jié)果表明，較之心肌缺血前后，心肌缺血過程中0V%顯著增加而2UV%顯著減小，反映出交感神經(jīng)活性的增加和迷走神經(jīng)活性的減弱，但這種自主神經(jīng)平衡向交感神經(jīng)更占優(yōu)移動(dòng)的趨勢(0V%與2UV%之比增大)隨著缺血持續(xù)時(shí)間的延長而減小，提示可能存在的對(duì)心臟的保護(hù)作用。

SDA方法的優(yōu)勢在于對(duì)數(shù)據(jù)的長度和平穩(wěn)性沒有嚴(yán)格的要求，將間期序列轉(zhuǎn)換成短模式，可更好地反映由迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)引起的短時(shí)波動(dòng)[12]。值得注意的是，RR間期序列轉(zhuǎn)換為符號(hào)串時(shí)，有可能導(dǎo)致部分細(xì)節(jié)信息丟失。此外，異常值(異位心拍和噪聲)也可能影響符號(hào)串的組成元素。

1.2去趨勢波動(dòng)分析(DFA)

與幾何分形相似，時(shí)間序列也具有自相似性。DFA是一種用于研究心率自相似性的尺度分析方法[15-16]。其量化參數(shù)稱為分形尺度指數(shù)α，用以描述信號(hào)與分形相關(guān)的特性。α=0.5是隨機(jī)信號(hào)(白噪聲信號(hào))；α=1是類分形信號(hào)(1/f信號(hào))；α=1.5是布朗噪聲信號(hào)。α也可以表征原始時(shí)間序列的粗糙度，其值越大，原始時(shí)間序列越平滑。此外，Peng等發(fā)現(xiàn)DFA在時(shí)間尺度n接近16時(shí)產(chǎn)生交叉(crossover)現(xiàn)象，且兩者呈現(xiàn)相反的趨勢[15]。因此建議將α分解為短時(shí)分形尺度指數(shù)α1(4≤n≤16)和長時(shí)分形尺度指數(shù)α2(16≤n≤64)。

Mikko等通過施加非藥物性刺激，探討心臟自主神經(jīng)平衡狀態(tài)的改變對(duì)心率分形特征的影響[17]。13名正常受試者在靜息狀態(tài)并由節(jié)拍器引導(dǎo)以0.25 Hz頻率呼吸。隨后在臉頰和前額處用冷毛巾(0℃～1℃)冷敷或?qū)⒁恢皇纸]在冰水(0℃～1℃)之中，均持續(xù)2 min。兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)之間有15 min的恢復(fù)期，并以隨機(jī)順序進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)過程中同時(shí)記錄ECG和腓骨神經(jīng)的肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)(muscle sympathetic nerve activity ,MSNA)。結(jié)果顯示，與基態(tài)相比，臉部冰敷時(shí)，MSNA顯著增高，心率卻無顯著變化，同時(shí)LF/HF和α1顯著降低。這種刺激下交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的共同興奮，使心率動(dòng)力學(xué)從分形特性轉(zhuǎn)向更為隨機(jī)化的結(jié)構(gòu)，而分形特性的喪失易導(dǎo)致心律失常；而冰水浸泡手部使MSNA、心率、LF/HF和α1均顯著升高，由此體現(xiàn)的交感神經(jīng)過度興奮可導(dǎo)致心室復(fù)極化的不一致性。該研究為短時(shí)分形指數(shù)α1與心臟自主神經(jīng)平衡狀態(tài)的關(guān)聯(lián)性提供了以直接測量為依據(jù)的分析基礎(chǔ)。

Bhaskar等采用DFA研究2型糖尿病患者和正常對(duì)照之間的差異[18]。各有23位患者和23位正常對(duì)照參加，記錄仰臥安靜狀態(tài)時(shí)的10 min的ECG信號(hào)。結(jié)果表明，正常人的α2顯著低于α1(0.80±0.19vs1.01±0.14)，而糖尿病患者的α2顯著高于α1(1.18±0.19vs1.09±0.17)。此外，α2和α1散點(diǎn)圖可形成兩個(gè)相對(duì)離散的集合群，從而能對(duì)兩者進(jìn)行有效的區(qū)分。

盡管雙系數(shù)模型α1和α2在HRV的研究中被廣泛使用，但近年來有研究者認(rèn)為該模型對(duì)于分形相關(guān)特性的描述仍然過于簡單，他們提出了基于DFA分析的尺度指數(shù)譜α(t)[19]。通過描繪信號(hào)分形相關(guān)特征隨計(jì)算尺度t的連續(xù)變化，以更好的表征心血管信號(hào)的多尺度結(jié)構(gòu)。實(shí)驗(yàn)中對(duì)9名正常受試者在仰臥狀態(tài)下進(jìn)行藥物(阿托品，心得安、可樂寧)注射從而改變心臟自主神經(jīng)活動(dòng)。分別記錄注射藥物前后各15～20 min的ECG和血壓，計(jì)算尺度t為5～100 s。在基線狀態(tài)，心率和血壓的尺度譜結(jié)構(gòu)有明顯區(qū)別。阿托品引起的心臟交感神經(jīng)興奮在心率和血壓的短尺度上增加布朗運(yùn)動(dòng)成分；而心得安引起的迷走神經(jīng)興奮使兩者的尺度譜均增加白噪聲成分，且增大了兩者間的差異?？蓸穼幦嬉种平桓猩窠?jīng)活動(dòng)，導(dǎo)致心率的短時(shí)和長時(shí)指數(shù)，以及血壓的短時(shí)指數(shù)均減小。該研究很好地反映了心臟迷走神經(jīng)和心臟交感神經(jīng)，以及血管交感神經(jīng)對(duì)心率和血壓分形結(jié)構(gòu)的不同影響。

DFA提供了一種簡單且有效的方法來評(píng)估心率的分形特征。較之于傳統(tǒng)方法(如自相關(guān)分析和Hurst指數(shù))，DFA幾乎不依賴于數(shù)據(jù)長度[20]，且能夠有效濾去信號(hào)中由外部因素造成的各階趨勢成分，從而在看似非平穩(wěn)的間期序列中檢測出隱藏著的長程冪律相關(guān)性。

1.3近似熵和樣本熵(ApEn和SampEn)

傳統(tǒng)的非線性參數(shù)如關(guān)聯(lián)維數(shù)和Lyapunov指數(shù)，計(jì)算所需數(shù)據(jù)量需要1 h甚至更長。ApEn和SampEn是用于短時(shí)時(shí)域信號(hào)分析的典型方法。ApEn是對(duì)非線性時(shí)間序列復(fù)雜度和可預(yù)測性的一種衡量方法，信號(hào)中新模式產(chǎn)生的概率越大，序列復(fù)雜性就越大，其值也越大，說明系統(tǒng)越趨于隨機(jī)狀態(tài)。SampEn改進(jìn)了ApEn的算法，剔除了自身數(shù)據(jù)段的比較，使統(tǒng)計(jì)量具有更好的一致性[21]。文獻(xiàn)[22]與文獻(xiàn)[17]的樣本量和實(shí)驗(yàn)流程相同，利用與熵相關(guān)的方法，分析序列的復(fù)雜度與心臟自主神經(jīng)平衡狀態(tài)間的聯(lián)系。其中，修正的ApEn均值及其標(biāo)準(zhǔn)化均值隨著傾斜角度的增加，至45°時(shí)表現(xiàn)出顯著的隨角度增加而降低的趨勢，而基于SampEn的相同指標(biāo)在傾斜角度為30°之后就體現(xiàn)出類似的趨勢。此實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了SampEn具有較好的一致性。

Weissman等對(duì)24名正常新生兒在應(yīng)對(duì)急性疼痛和基態(tài)時(shí)各256個(gè)心拍序列進(jìn)行分析[23]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ApEn和SampEn在疼痛時(shí)明顯降低，所反映的心率復(fù)雜度降低，可能是由于心臟調(diào)節(jié)中較為復(fù)雜的機(jī)制和反饋回路受到抑制，回歸到最基本的調(diào)節(jié)方式，降低了對(duì)外部刺激的響應(yīng)。Agiovlasitis等將ApEn運(yùn)用于正常人和唐氏綜合癥(Down syndrome,DS)患者心率復(fù)雜度的研究中[24]。對(duì)16名正常人和16名DS患者，分別在仰臥態(tài)和80°直立傾斜態(tài)時(shí)各取550心拍的RR間期序列。分析結(jié)果顯示，兩組受試者在靜息態(tài)時(shí)的ApEn無顯著差異，處于傾斜態(tài)時(shí)較各自仰臥態(tài)的ApEn均顯著降低，但DS組的降低程度較小，而且傾斜態(tài)時(shí)兩組的ApEn有顯著差異。研究者認(rèn)為DS組較小的ApEn降低是由于傾斜態(tài)交感神經(jīng)活性增加的同時(shí)，迷走神經(jīng)活性回撤不足，即心臟自主神經(jīng)交感和迷走兩個(gè)分支此消彼長的交互功能受到損害。Kaneley等認(rèn)為心率復(fù)雜度的降低可能是早期心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)的一種體現(xiàn)[25]。56名中年(40～60歲)肥胖(obesity,OB)人群參與了該研究項(xiàng)目，其中34人患有T2D。在記錄了受試者直立傾斜實(shí)驗(yàn)前后各5 min的ECG后，從中挑選出大于200個(gè)心拍且趨勢穩(wěn)定的RR間期序列進(jìn)行分析。結(jié)果表明，雖然兩受試組的SampEn在80°直立傾斜狀態(tài)都顯示出下降趨勢，但是OBT2D組的下降幅度遠(yuǎn)小于OB組。提示盡管OBT2D組能夠?qū)χ绷A斜狀態(tài)做出正常響應(yīng)，但其自主神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)能力已不如OB組。

ApEn和SampEn是從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度考慮量化時(shí)間序列的動(dòng)力學(xué)特性，也就是定量刻畫信號(hào)中長度為m的模式在誤差為r范圍內(nèi)的概率，其對(duì)參數(shù)選取十分的敏感。通常取m=2，r=0.1～0.25 SD。對(duì)于數(shù)據(jù)長度建議選擇N≥200，數(shù)據(jù)越長，結(jié)果的一致性越好；N≥2 000后SampEn和ApEn基本穩(wěn)定[26]。SampEn對(duì)數(shù)據(jù)長度的依賴性要小一些，對(duì)數(shù)據(jù)的丟失不敏感，在短時(shí)分析上比ApEn更可靠[27]。

然而，無論是ApEn還是SampEn，在統(tǒng)計(jì)穩(wěn)定性方面均存在欠缺[28]。針對(duì)這一問題，Liu等提出模糊測量熵(fuzzy measure entropy，F(xiàn)uzzyMEn)的算法[29]。該算法以模糊函數(shù)的隸屬度作為判別基礎(chǔ)，替代在ApEn和SampEn中所使用的Heaviside函數(shù)。仿真結(jié)果表明，與ApEn和SampEn相比，該方法有效提高了統(tǒng)計(jì)穩(wěn)定性。同時(shí)，對(duì)60個(gè)充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)和60個(gè)正常對(duì)照者進(jìn)行臨床測試。各記錄10 min ECG，分別比較ApEn、SampEn和FuzzyMEn 在兩組人群中的差異。 結(jié)果表明，ApEn(P=0.394)、SampEn (P=0.288)的CHF組和對(duì)照組間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而FuzzyMEn間則存在顯著差異(P=0.032)，反映出對(duì)于正常人群和CHF患者間更好的區(qū)分效果。文獻(xiàn)[30]提出以基于基本尺度熵中的 forbidden words 作為特征指標(biāo)，利用Physionet中的數(shù)據(jù)，分析長度為500心拍的RR間期序列，可檢測出正常老年人與年輕人之間的顯著差異，以及正常老年人與CHF患者間的顯著差異。

1.4遞歸定量分析(RQA)

從系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)的觀點(diǎn)分析，遞歸就是系統(tǒng)的某些狀態(tài)在特定時(shí)間段具有相似或復(fù)顯的特性。遞歸圖(recurrence plot,RP)用二維圖形表達(dá)高維相空間中軌跡隨時(shí)間的變化。RQA根據(jù)圖形中點(diǎn)和線段的分布，對(duì)遞歸圖中確定性的結(jié)構(gòu)和復(fù)雜度進(jìn)行定量描述，以揭示系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)行為。

由于RQA可適用于非平穩(wěn)高噪聲信號(hào)序列，因此被用于多項(xiàng)有關(guān)心率動(dòng)力學(xué)的研究之中。González等記錄了20名正常人仰臥和直立狀態(tài)的ECG以及19名慢性腎衰竭(chronic renal failure,CRF)患者在透析前后仰臥和直立狀態(tài)的ECG[31]。對(duì)每個(gè)記錄中的5 min數(shù)據(jù)段，進(jìn)行線性HRV指標(biāo)和RQA指標(biāo)的計(jì)算和分析。研究發(fā)現(xiàn)，相比于正常對(duì)照組，無論是透析前還是透析后，CRF患者在臥位時(shí)有著較高層狀度(laminarity,LAM)和豎直/水平線段平均長度(trapping time，TT)，表明系統(tǒng)長時(shí)間處于一個(gè)特定狀態(tài)，提示CRF患者有著不同于正常人的心血管系統(tǒng)狀態(tài)，即交感神經(jīng)活動(dòng)增加。正常人從仰臥位到直立位升高的LAM、TT和最長豎直線長度(Vmax)表明了體位變化引起的交感神經(jīng)活性升高對(duì)RQA參數(shù)的影響[32]。

由于RQA對(duì)于所分析數(shù)據(jù)長度無明確要求，所以可用于長短不一的序列分析。文獻(xiàn)[33]利用與文獻(xiàn)[14]相同的數(shù)據(jù)源，對(duì)心肌缺血段的RR間期序列進(jìn)行基于RQA的短時(shí)(90心拍)序列分析，并與缺血前后的5 min數(shù)據(jù)段進(jìn)行自身對(duì)照。結(jié)果顯示，心肌缺血時(shí)遞歸率(determinism,DET)和熵(entropy,ENT)兩個(gè)特征指標(biāo)較非缺血對(duì)照段顯著增高，均提示缺血時(shí)心率復(fù)雜度降低。此外，短時(shí)RQA還被應(yīng)用于有關(guān)心臟疾病的檢測研究之中。如通過短時(shí)RQA特征指標(biāo)，對(duì)房顫射頻消融手術(shù)過程中同時(shí)記錄的心房心內(nèi)電圖(eletrograms,EMG)進(jìn)行復(fù)雜心房碎裂電位(complex fractionated atrial electrogram,CFAE)的提取，正確率高于70%，敏感度超過80%，可輔助臨床診斷[34]。

RQA對(duì)于數(shù)據(jù)平穩(wěn)性和長度沒有嚴(yán)格要求，也不需要對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行任何變換滿足特定的統(tǒng)計(jì)分布，因此十分適用于生理信號(hào)的分析。在RP和RQA方法中，半徑(radius)的選擇十分關(guān)鍵。半徑太小，僅僅是對(duì)噪聲的量化；半徑太大，則遞歸關(guān)系不被認(rèn)可。因此，最好采用固定遞歸率(recurrence,REC)的RQA方法[35]。

2 短時(shí)非線性分析與長時(shí)序列結(jié)合

心率動(dòng)力學(xué)的非平穩(wěn)特征會(huì)對(duì)長時(shí)序列的分析結(jié)果產(chǎn)生干擾。但長時(shí)序列在克服由于取樣時(shí)段不同造成的干擾等方面有獨(dú)特優(yōu)勢。如何將短時(shí)分析運(yùn)用于具有長度優(yōu)勢的動(dòng)態(tài)心電圖(Holter)間期序列，對(duì)于充分挖掘和利用其中的信息，具有突破性的意義。

研究表明，正常人心率逐拍波動(dòng)所表現(xiàn)出的長時(shí)相關(guān)性，是處于非平衡態(tài)的動(dòng)態(tài)系統(tǒng)的典型表現(xiàn)。與之相反，CHF患者中這種長時(shí)相關(guān)性會(huì)被打破。從Holter記錄中取約2 h的數(shù)據(jù)(8 192心拍)，分析正常人和CHF患者可能存在的差異[17]。結(jié)果顯示，正常人α1>α2(1.201±0.178vs0.998±0.124)，α1呈Brownian噪聲特點(diǎn)，α2則呈典型的冪次分布；CHF患者卻相反(0.803±0.259vs1.125±0.216)，α1接近于0.5，心率波動(dòng)呈隨機(jī)狀態(tài)，而當(dāng)尺度加大，這種波動(dòng)更為平滑，表現(xiàn)出Brownian噪聲特點(diǎn)。此外，該結(jié)果與文獻(xiàn)[18]中的10 min間期序列的分析結(jié)果類似，一定程度上證明了短時(shí)分析的可行性。

Kiyono等提出一種方法以檢測心率增長的間歇性(intermittency of heart rate increment)。HRV的間歇性行為是和非高斯(non-Gaussian)概率分布(特征為厚尾和均值附近的尖峰)相關(guān)聯(lián)的[36]。作者提出以非高斯指數(shù)(non-Gaussian index，λ)表征HRV的非高斯行為。首先對(duì)整個(gè)竇性心率產(chǎn)生的RR間期序列進(jìn)行積分和去趨勢處理，對(duì)所產(chǎn)生的新序列，以分析尺度s作為心拍時(shí)延，計(jì)算第i個(gè)心拍和第i+s個(gè)心拍之間的間歇性偏差，最后以歸一化偏差所形成的概率密度函數(shù)(probability density function,PDF)估算λ。如果RR間期序列在時(shí)間上是均勻的并具有有限方差，則所產(chǎn)生的PDF隨著s的增加快速收斂于高斯分布，λ趨于0；否則，會(huì)出現(xiàn)慢速收斂和呈現(xiàn)非高斯的厚尾特征，說明序列中間歇性偏差的增大，與之相對(duì)應(yīng)是λ的增大。

對(duì)于108名CHF患者，利用其24 h Holter數(shù)據(jù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[37]。在其后的(3317)月的隨訪中，39人(36.1%)死亡。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析用于分析與所有原因死亡率相關(guān)的影響因素。結(jié)果表明，短時(shí)(40 心拍)非高斯指數(shù)λ40，長時(shí)(1 000 心拍)非高斯指數(shù)λ1 000和利尿鈉肽均可以作為CHF患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的單一指標(biāo)。在多參數(shù)模型中，λ40和利尿鈉肽可作為患者幸存統(tǒng)計(jì)分析的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。該研究證明了HRV的短時(shí)非高斯指標(biāo)對(duì)于CHF患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的有效性。隨后，該研究小組利用持續(xù)25 s的短時(shí)非高斯指數(shù)λ25 s，對(duì)患者在急性心肌梗死(acute myocardial infarction ,AMI)后發(fā)生SCD進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測分析[38]。650名AMI后患者，利用其24 h Holter數(shù)據(jù)，計(jì)算λ25 s和其他指標(biāo)，如SDNN、超低頻段能量、α1和心率擾動(dòng)等。在基態(tài)時(shí)驗(yàn)證λ25 s與其他指標(biāo)均不相關(guān)(|r|<0.4)，但在服用β阻滯劑的患者中顯著降低。對(duì)患者進(jìn)行中位數(shù)為25個(gè)月的隨訪。分析表明，其他HRV指標(biāo)同時(shí)對(duì)心源性和非心源性死亡有預(yù)測作用，而λ25 s的增加只對(duì)心源性死亡有預(yù)測作用。對(duì)于AMI后患者，λ25 s的升高只與升高的心源性死亡率相關(guān)聯(lián)，而且其預(yù)測能力獨(dú)立于臨床危險(xiǎn)因素(如年齡、糖尿病、左心功能、腎功能、心衰等)和其他HRV指標(biāo)。在CHF和AMI后患者中，顯著升高的短時(shí)λ均意味著死亡風(fēng)險(xiǎn)的增高，反映了異常升高的交感神經(jīng)活動(dòng)的負(fù)面影響。

Ding提出以量化非線性動(dòng)力學(xué)模式變化(VNDP)為特點(diǎn)進(jìn)行HRV分析，并且選取Physionet中的Fantasia Database數(shù)據(jù)，分析正常老年人和年輕人兩個(gè)年齡組的區(qū)別，以驗(yàn)證方法的有效性[39]。在長度為2 h的RR間期序列中隨機(jī)選取2 000段長度為90心拍的短時(shí)序列，對(duì)于每個(gè)短時(shí)序列，計(jì)算3個(gè)RQA指標(biāo)(DET，LAM和ET)，然后對(duì)這3個(gè)指標(biāo)兩兩配對(duì)，估計(jì)每組配對(duì)RQA指標(biāo)的二維PDF，并基于該函數(shù)計(jì)算每組配對(duì)指標(biāo)的互信息和它們聯(lián)合概率的熵，用以量化VNDP。所提出的方法相對(duì)于RQA指標(biāo)本身，可以更有效地區(qū)分老年人和年輕人。

以短時(shí)序列為基礎(chǔ)的分析，遵循了ECG間期序列最基本的非平穩(wěn)特性。研究短至幾十心拍間期序列的分析指標(biāo)在長至幾小時(shí)甚至跨晝夜的長時(shí)序列上的分布，以判別心臟自主神經(jīng)狀態(tài)，既可抑制非平穩(wěn)可能產(chǎn)生的干擾，又可利用長時(shí)序列數(shù)據(jù)量大的優(yōu)勢。這樣的研究嘗試無疑很符合Holter日益普及的趨勢。

3 基于多分析域指標(biāo)的判別分析

非線性分析方法的出現(xiàn)不僅意味著在分析方法上有了更多選擇，多分析域參數(shù)的聯(lián)合分析也成為必然。下面列舉若干比較具有特色的研究結(jié)果。

Mourot等探討短時(shí)非線性分析指標(biāo)的臨床應(yīng)用價(jià)值[40]。受試者包括18位正常對(duì)照，42位冠心病(coronary artery disease,CAD)患者和32位慢性CHF患者，就各自仰臥和主動(dòng)站立態(tài)進(jìn)行自身對(duì)比。序列長度為256心拍，進(jìn)行時(shí)域、頻域和非線性聯(lián)合分析，其中非線性指標(biāo)包括α1、ApEn和SampEn。從仰臥到站立時(shí)，正常對(duì)照組頻域分析指標(biāo)顯示出向交感神經(jīng)占優(yōu)的移動(dòng)方向，但這種趨勢在CAD中較為不明顯，而在CHF中則無體現(xiàn)。對(duì)于α1，正常對(duì)照和CAD組均有顯著增加，而CHF則沒有。對(duì)于ApEn和SampEn，正常對(duì)照無顯著差異，CHF組ApEn顯著減低，CAD組SampEn顯著降低。實(shí)驗(yàn)結(jié)果不僅表現(xiàn)出病理組復(fù)雜度的降低，也反映了不同類型指標(biāo)的互補(bǔ)性。

Liu等利用MIT-BIH中正常人(n=30)和CHF(n=17)的ECG數(shù)據(jù)，探討兩組人群的判別分析[41]。作者提出用組合參數(shù)的判別方法。提取每個(gè)樣本數(shù)據(jù)段中的前5 min的數(shù)據(jù)，分別計(jì)算時(shí)域、頻域和非線性分析中的ApEn和SampEn等指標(biāo)，選取兩組人群對(duì)比中差異顯著的指標(biāo)并進(jìn)行歸一化處理，最后分別計(jì)算時(shí)域、頻域和非線性各自的指標(biāo)和，形成三類判別特征量作為支持向量機(jī)的輸入，取得了很好的判別效果。

Ebrahimzadeh提出一種預(yù)測SCD的方法[42]。針對(duì)MIT-BIH中正常人(n=35)和發(fā)生SCD(n=35)的ECG數(shù)據(jù)，選取SCD發(fā)生前1～ 4 min共4個(gè)持續(xù)1 min的數(shù)據(jù)段，分別計(jì)算每個(gè)數(shù)據(jù)段的時(shí)域、時(shí)頻和非線性指標(biāo)，比較單域指標(biāo)和聯(lián)合指標(biāo)的判別性能，并利用k近鄰和多層感知器神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為判別工具。結(jié)果表明，時(shí)域和頻域指標(biāo)結(jié)合非線性指標(biāo)可以獲得更好的判別效果。利用SCD前1～4 min這4個(gè)1 min數(shù)據(jù)段的判別正確率分別為99.73%,96.52%,90.37% 和 83.96%，提示SCD發(fā)生之前的短時(shí)HRV指標(biāo)可用于具有SCD傾向和正常人的區(qū)分。

4 結(jié)語

目前，利用ECG提供的間期序列進(jìn)行心臟自主神經(jīng)狀態(tài)評(píng)測依然是心臟惡性事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的一個(gè)重要方向[43]。非線性分析給研究不同生理和病理?xiàng)l件下的HRV變化提供了新的視角，與時(shí)域及頻域分析指標(biāo)具有互補(bǔ)作用。HRV分析因無創(chuàng)且信號(hào)易獲取等優(yōu)點(diǎn)被寄予厚望，但目前離真正的臨床應(yīng)用尚有相當(dāng)?shù)木嚯x。選擇哪些方法并且在怎樣的標(biāo)準(zhǔn)化條件下應(yīng)用；在不同的心臟基礎(chǔ)條件下，對(duì)不同種心臟惡性事件預(yù)測準(zhǔn)確率有怎樣的預(yù)期；除了方法有效性的證明之外，良好的重復(fù)性和同類人群中較小的離散度是HRV常規(guī)應(yīng)用于臨床必不可少的條件。這些問題也是在HRV的短時(shí)非線性分析研究中需要回答的。

[1] Goldberger JJ,Cain ME,Hohnloser SH,etal.AHA/ACCF/Heart Rhythm Society Scientific Statement on Noninvasive Risk Stratification Techniques for Identifying Patients at Risk for Sudden Cardiac Death:A Scientific Statement from the American Heart Association Council on Clinical on Cardiology Committee on Electrocardiography and Arrhythmias and Council on Epidemiology and Prevention.Circulation,2008,118:1497-1518.

[2] Grassi G,Esler M.How to assess sympathetic activity in humans [J].J Hypertens,1999,17:719-734.

[3] Shen MJ,Choi EK,Tan AY,etal.Patterns of baseline autonomic nerve activity and the development of pacing-induced sustained atrial fibrillation [J].Heart Rhythm,2011,8:583-589.

[4] Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology.Heart rate variability:standards of measurement,physiological interpretation and clinical use[J].Circulation,1996,93:1043-1065.

[5] Voss A,Schulz S,Schroeder R,etal.Methods derived from nonlinear dynamics for analyzing heart rate variability [J].Philosophical Transactions of the Royal Society A,2009,367:277-296.

[6] Xhyheri B,Manfrini O,Mazzolini M,etal.Heart rate variability today [J].Progress in Cardiovascular Diseases,2012,55:321-331.

[7] Huikuri HV,Perkiomaki JS,Maestri R,etal.Clinical impact of evaluation of cardiovascular control by novel methods of heart rate dynamics [J].Philos Transact A Math Phys Eng Sci,2009,367:1223-1238.

[8] Voss A,Schroeder R,Vallverdú M,etal.Short-termvslong-term heart rate variability in ischemic cardiomyopathy risk stratification [J].Frontiers in Physiology,2013,4:1-15.

[9] Voss A,Dietz R,Fiehring H,etal.High resolution ECG,heart rate variability and nonlinear dynamics:tools for high risk stratification [C]// Computers in Cardiology.Los Alamitos:IEEE Computer Society Press,1993:261-264.

[10] Porta A,Tobaldini E,Guzzetti S,etal.Assessment of cardiac autonomic modulation during graded head-up tilt by symbolic analysis of heart rate variability [J].American Journal of Physiology- Heart and Circulatory Physiology,2007,293:702-708.

[11] Moura-Tonello SCG,Takahashi ACM,Francisco CO,etal.Influence of type 2 diabetes on symbolic analysis and complexity of heart rate variability in men [J].Diabetology & Metabolic Syndrome,2014,6:13-23.

[12] Guzzetti S,Borroni E,Garbelli PE,etal.Symbolic dynamics of heart rate variability:A probe to investigate cardiac autonomic [J].Circulation,2005,112:465-470.

[13] Liu Yuchen,Hung Chisheng,Wu Yenwen,etal.Influence of non-alcoholic fatty liver disease on autonomic changes evaluated by the time domain,frequency domain,and symbolic dynamics of heart rate variability [J].PLoS ONE,2013,8(4):1-6.

[14] 張靖，李心雅，彭屹.心肌缺血中心率變異性的符號(hào)動(dòng)力學(xué)分析[J].國際生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志，2010，33(1):31-35.

[15] Peng CK,Havlin S,Stanley HE,etal.Quantification of scaling exponents and crossover phenomena in nonstationary heartbeat time series [J].Chaos,1995,5(1):82-87.

[16] Goldberger AL,Amaral LA,Hausdorff JM,etal.Fractal dynamics in physiology:alterations with disease and aging [J].Proc Natl Acad Sci USA,2002,99:2466-2472.

[17] Tulppo MP,Kiviniemi AM,Hautala AJ,etal.Physiological background of the loss of fractal heart rate [J].Circulation,2005,112:314-319.

[18] Bhaskar R,Sobhendu G.Nonlinear methods to assess changes in heart rate variability in type 2 diabetic patients [J].Arq Bras Cardiol,2013,101(4):317-332.

[19] Castiglioni P,Parati G,Di Rienzo M,etal.Scale exponents of blood pressure and heart rate during autonomic blockade as assessed by detrended fluctuation analysis [J].J Physiol,2011,589(2):355-369.

[20] Coronada AV,Carpena P.Size effect on correlation measures [J].Journal of Biological Physics,2005,31:121-133.

[21] Richman JS,Moorman JR.Physiological time-series analysis using approximate and sample entropy [J].Am J Physiol,2000,278:2039-2049.

[22] Porta A,Gnecchi-Ruscone T,Tobaldini E,etal.Progressive decrease of heart period variability entropy based complexity during graded head-up tilt [J].J Appl Physiol,2007,103:1143-1149.

[23] Weissman A,Zimmer EZ,Aranovitch M,etal.Heart rate dynamics during acute pain in newborns [J].Pflugers Arch-Eur J Physiol,2012,464:593-599.

[24] Agiovlasitis S,Baynard T,Pitett KH,etal.Heart rate complexity in response to upright tilt in persons with Down syndrome [J].Research in Developmental Disabilities,2011,32:2102-2107.

[25] Kanaley JA,Goulopoulou S,Franklin RM,etal.Plasticity of heart rate signaling and complexity with exercise training in obese individuals with and without type 2 diabetes [J].Int J Obes (Lond),2009,33(10):1198-1206.

[26] Weippert M,Behrens K,Rieger A,etal.Heart rate variability and blood pressure during dynamic and static exercise at similar heart rate levels [J].PLOS ONE,2013,8(12):1-8.

[27] Yentes JM,Hunt N,Schmid KK,etal.The appropriate use of approximate entropy and sample entropy with short data sets [J].Annals of Biomedical Engineering,2013,4(2):349-365.

[28] Chon KH,Scully CG,Lu S.Approximate entropy for all signals [J].IEEE Eng Med Biol,2009,28:18-23.

[29] Liu Chengyu,Li Ke,Zhao Lina,etal.Analysis of heart rate variability using fuzzy measure entropy [J].Computers in Biology and Medicine,2013,43:100-108.

[30] 劉大釗,李瑜,李錦.以基于基本尺度熵的心率變異性指標(biāo)表征生理和病理原因引起的自主神經(jīng)活動(dòng)變化[J].中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)學(xué)報(bào)，2014，33(4):402-409.

[31] Gonzáleza H,Infanteb O,Pérez-Grovas H,etal.Nonlinear dynamics of heart rate variability in response to orthostatism and hemodialysis in chronic renal failure patients:Recurrence analysis approach [J].Medical Engineering & Physics,2013(35):178-187.

[32] Javorka M,Turianikova Z,Tonhajzerova I,etal.The effect of orthostasison recurrence quantification analysis of heart rate and blood pressure dynamics [J].Physiological Measurement,2009,30:29-41.

[33] Peng Yi,Sun Zhongwei.Characterization of QT and RR interval series during acute myocardial ischemia by means of recurrence quantification analysis [J].Medical & Biological Engineering & Computing,2011,49(1):25-31.

[34] Navoret N,Jacquir S,Laurent G,etal.Detection of complex fractionated atrial electrograms using recurrence quantification analysis [J].IEEE Transactions on Biomedical Engineering,2013,60(7):1975-1982.

[35] Zbilut JP,Thomasson N,Webber CL.Recurrence quantification analysis as a tool for nonlinear exploration of nonstationary cardiac signals [J].Medical Engineering & Physics,2002(24):53-60.

[36] Kiyono K,Struzik ZR,Aoyagi N,etal.Multiscale probability density function analysis:non-Gaussian and scale-invariant fluctuations of healthy human heart rate [J].IEEE Transactions on Biomedical Engineering,2006,53(1):95-102.

[37] Kiyono K,Hayano J,Watanabe,E,etal.Non-Gaussian heart rate as an independent predictor of mortality in patients with chronic heart failure[J].Heart Rhythm,2008,5:261-268.

[38] Hayano J,Kiyono K,Struzik ZR,etal.Increased non-Gaussianity of heart rate variability predicts cardiac mortality after an acute myocardial infarction [J].Front Physio,2011,2:65.

[39] Ding H,Crozier S,Wilson S.A new heart rate variability analysis method by means of quantifying the variation of nonlinear dynamic patters [J].IEEE Transactions on Biomedical Engineering,2007,54(9):1590-1597.

[40] Mourot L.Could non-linear heart rate variability analysis of short RR intervals series give clinically valuable information in heart disease? [J].J Clin Exp Res Cardiol,2014,1(1):104.

[41] Liu Guanzheng,Wang Lei,Wang Qian,etal.A new approach to detect congestive heart failure using short-term heart rate variability measures [J].PLoS ONE,2014,9(4):e93399.

[42] Ebrahimzadeh E,Pooyan M,Bijar A,etal.A novel approach to predict sudden cardiac death (SCD) using nonlinear and time-frequency analyses from HRV signals[J].PLoS ONE,2014,9(2):e81896.

[43] Wellens HJJ,Schwartz PJ,Lindemans FW,etal.Risk stratification for sudden cardiac death:current status and challenges for the future [J].European Heart Journal,2014,35:1642-1651.

TheApplicationofShort-TermNonlinearMethodstoHeartRateVariabilityAnalysis

Liu Hongduoer Zhu Yi Zhan Ping Wang Zhigang Peng Yi#*

(InstituteofBasicMedicalSciences,ChineseAcademyofMedicalSciences,SchoolofBasicMedicine,PekingUnionMedicalCollege,Beijing100005，China)

Nonlinear analysis brings about new insights into heart rate variability (HRV) changes under various physiological and pathological conditions,providing additional prognostic information and complementing traditional time and frequency domain analyses.Short-term nonlinear analysis conforms to the nonlinearity and nonstationarity of heart rate dynamics.Several dominant methods,such as symbolic dynamics analysis,short-term fractal scaling exponent (α1) analyzed by the detrended fluctuation analysis method,approximation entropy and sample entropy,recurrence quantification analysis,are introduced for their application to short-term RR series.Furthermore,this article reviews some expansion of application,including short-term nonlinear analysis coupled with long-term RR series,as well as risk stratification based on multi-domain indexes including short-term nonlinear ones.Several issues concerning the wide spread clinical use of HRV analysis were discussed.

heart rate variability (HRV); nonlinear analysis; short-term series; cardiac autonomic nerve

10.3969/j.issn.0258-8021.2015.02.014

2014-11-20，錄用日期:2015-02-06

國家自然科學(xué)基金(81471746，81071225)；國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃)(2012AA02A602)

R318

A

0258-8021(2015) 02-0229-08

# 中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)會(huì)員(Member,Chinese Society of Biomedical Engineering)

? 共同第一作者

*通信作者(Corresponding author)，E-mail:pengyi@pumc.edu.cn