孫 云李 臻丁丹丹曹玉潔秦 婉張 琪葉翠芳*

（1華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院組織胚胎學教研室；

2華中科技大學同濟醫(yī)學院2011級五年制臨床醫(yī)學二大班，武漢 430030）

〔摘要〕亨廷頓?。℉untington’s disease，HD）是一種常染色體顯性遺傳性的神經(jīng)退行性疾病，主要累及中老年人群。HD患者除了表現(xiàn)出運動失調(diào)、認知異常、體重減輕外，還有明顯的葡萄糖糖代謝異常，甚至發(fā)生糖尿病。本文綜述了 HD葡萄糖代謝紊亂及其機制的研究現(xiàn)狀。突變的亨廷頓蛋白（huntingtin，Htt）在神經(jīng)元和外周組織如胰島內(nèi)廣泛表達，并對細胞造成毒性損傷。突變Htt誘發(fā)葡萄糖代謝異常和糖尿病的機制尚不明確。以往的研究已經(jīng)證實突變Htt可能通過多個機制損傷胰島β細胞功能：胰島素分泌小泡數(shù)減少，胰島素基因表達降低，胰島素分泌的抑制和線粒體功能損傷所致的系統(tǒng)能量穩(wěn)態(tài)失衡。其中線粒體損傷和能量代謝異常是多種神經(jīng)退行性疾病和 II型糖尿病共有的發(fā)病機制。

〔關鍵詞〕亨廷頓?。缓嗤㈩D蛋白；糖尿病；血糖；胰島素

〔中圖分類號〕Q591.4 〔文獻標識碼〕A DOI：10.16705／j.cnki.1004-1850.2015.05.023

綜 述

突變亨廷頓蛋白對葡萄糖代謝的影響及其機制

孫 云1李 臻2＃丁丹丹2曹玉潔2秦 婉2張 琪2葉翠芳1*

（1華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院組織胚胎學教研室；

2華中科技大學同濟醫(yī)學院2011級五年制臨床醫(yī)學二大班，武漢 430030）

〔摘要〕亨廷頓?。℉untington’s disease，HD）是一種常染色體顯性遺傳性的神經(jīng)退行性疾病，主要累及中老年人群。HD患者除了表現(xiàn)出運動失調(diào)、認知異常、體重減輕外，還有明顯的葡萄糖糖代謝異常，甚至發(fā)生糖尿病。本文綜述了 HD葡萄糖代謝紊亂及其機制的研究現(xiàn)狀。突變的亨廷頓蛋白（huntingtin，Htt）在神經(jīng)元和外周組織如胰島內(nèi)廣泛表達，并對細胞造成毒性損傷。突變Htt誘發(fā)葡萄糖代謝異常和糖尿病的機制尚不明確。以往的研究已經(jīng)證實突變Htt可能通過多個機制損傷胰島β細胞功能：胰島素分泌小泡數(shù)減少，胰島素基因表達降低，胰島素分泌的抑制和線粒體功能損傷所致的系統(tǒng)能量穩(wěn)態(tài)失衡。其中線粒體損傷和能量代謝異常是多種神經(jīng)退行性疾病和 II型糖尿病共有的發(fā)病機制。

〔關鍵詞〕亨廷頓?。缓嗤㈩D蛋白；糖尿??；血糖；胰島素

〔中圖分類號〕Q591.4 〔文獻標識碼〕A DOI：10.16705／j.cnki.1004-1850.2015.05.023

神經(jīng)退行性疾病是一類嚴重影響人類健康的常見病，如亨廷頓病（Huntington’s disease，HD），阿爾茨海默病 （Alzheimer’s disease，AD），帕金森?。≒arkinson’s diseases，PD），脊小腦共濟失調(diào)（Spino-cerebellar ataxia，SCA）等。多數(shù)神經(jīng)退行性疾病發(fā)病較晚，中老年發(fā)病，病情進展緩慢，目前無有效治療方法。與正常人群相比，亨廷頓病、阿爾茨海默病（AD）和帕金森?。≒D）等約 20多種神經(jīng)退行性疾病患者糖尿病的發(fā)病率顯著增加［1］。

糖尿?。―iabetes mellitus，DM）是因葡萄糖代謝異常所致的血糖升高的疾病。胰島素通過激活葡萄糖轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)而降低血糖濃度，胰島素缺乏或者功能損傷均引起血糖代謝異常。依據(jù)世界衛(wèi)生組織分類標準，糖尿病分為I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病和其他特殊類型的糖尿?。?］。I型糖尿病是由于胰島 β細胞自身免疫缺陷所致，主要累及兒童。II型糖尿病為非胰島素依賴型，主要見于中老年人群。特殊類型的糖尿病包括各種綜合征，如亨廷頓病，阿爾茨海默?。ˋD）和帕金森?。≒D）等綜合征所致的血糖代謝異常。盡管 HD等神經(jīng)退行性疾病患者易發(fā)糖尿病的機制尚不清楚，但是，值得注意的是典型的神經(jīng)退行性疾病與 II型糖尿病發(fā)病機制有一些相似的遺傳學或生物化學的特點，如細胞核或線粒體基因組中多個基因的突變以及線粒體代謝損傷等［1］。這里我們綜述了 HD葡萄糖代謝紊亂及其機制的研究現(xiàn)狀。

1.突變亨廷頓蛋白引起葡萄糖代謝異常

亨廷頓病是一種常染色體顯性遺傳性的神經(jīng)退行性疾病，其遺傳學基礎是：編碼亨廷頓蛋白 （huntingtin，Htt）的基因第一外顯子中CAG重復序列異常增多，重復數(shù)超過36個即引起 HD的發(fā)生［3］?；颊叩呐R床表現(xiàn)為：不自主的運動，認知障礙和情感異常，晚期有明顯的體重減少。研究證實：HD患者有較高的糖尿病發(fā)病率和胰島素異常。Podolsky等對14名 HD患者進行口服糖耐量試驗和靜脈內(nèi)精氨酸耐受試驗的研究顯示，50%的患者糖耐量異常，出現(xiàn)高血糖癥和高胰島素血癥［4］。1985年，F(xiàn)arrer等研究620例美國HD患者及其第一級和第二級親屬糖尿病的發(fā)病情況，結果顯示：有65個 HD患者患有糖尿病，其發(fā)病率為10.5%。令人困惑的是：HD家族成員糖尿病的發(fā)病率顯著增高，是非 HD家族成員的 7倍之多［5］。2014年，Hu等報道了一個五代的中國人HD家族成員糖尿病的發(fā)病情況。結果顯示該家系HD患者 DM的發(fā)病率為72.7%，而普通中國人群糖尿病的發(fā)病率僅為 3.9%［6］。利用 HD轉(zhuǎn)基因小鼠的模型研究也證實 HD增加糖尿病患病的風險［7-9］。表達人 HD基因第一外顯子（含有150Q CAG重復序列）的轉(zhuǎn)基因小鼠（R6／2 HD小鼠）在9周齡時有糖尿和葡萄糖耐受不良，14周齡時有超過70%的小鼠發(fā)生糖尿?。?］。值得一提的是，用突變Htt的DNA疫苗能有效緩解 R6／2小鼠的糖尿病癥 狀［10］。

關于 HD患者是否比正常人群更易患糖尿病仍有爭議。Russo等研究揭示 HD患者與正常人群間空腹血糖、胰島素敏感性與胰島素的分泌沒有顯著差別，盡管 HD沒有增加糖尿病的發(fā)病風險，但是表現(xiàn)出異常的葡萄糖調(diào)節(jié)，如口服葡萄糖后血糖曲線平坦和胰島素分泌峰值延遲等［11］。突變亨廷頓蛋白對β細胞胰島素分泌功能的影響與其含有的polyQ長度相關［12］。

2.突變亨廷頓蛋白損傷葡萄糖代謝的機制

DM的發(fā)病機制與 β細胞胰島素分泌減少和外周組織胰島素敏感性降低即胰島素抵抗密切相關。目前，HD患者發(fā)生糖代謝異常的機制尚不明確，以往的研究顯示突變Htt主要通過以下幾個方面影響β細胞糖代謝和胰島素分泌。

2.1 突變 Htt使 β細胞數(shù)量以及胰島素分泌小泡量減少而導致胰島素分泌減少

胰島素是一種6kDa的小型蛋白質(zhì)，主要是由胰腺 β細胞分泌。胰島素的生理功能是調(diào)節(jié)葡萄糖吸收、糖原合成、糖異生、脂類代謝、饑餓、細胞生長和分化、基因表達和與蛋白質(zhì)合成等［13］。胰島素是調(diào)節(jié)體內(nèi)葡萄糖代謝的重要激素之一，主要由胰島分泌。Htt不僅廣泛分布在神經(jīng)元內(nèi)，在外周組織如胰腺內(nèi)也有表達［14］。盡管 Htt的生理功能還不完全明確，但是已經(jīng)證實它參與細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，囊泡運輸和微管的功能［15］。大量研究證實突變 Htt在神經(jīng)元內(nèi)形成聚集物，從而對神經(jīng)元產(chǎn)生細胞毒性，引起細胞凋亡或多種功能損傷。突變 Htt也在外周組織如胰島 β細胞內(nèi)廣泛形成聚集物［9］。突變Htt是否通過影響胰島 β細胞的功能進而引起糖代謝異常呢？利用R6／2 HD轉(zhuǎn)基因小鼠的研究揭示，已處于疾病晚期的12周齡 R6／2小鼠表現(xiàn)為高血糖和低胰島素血癥，靜脈注射葡萄糖耐量實驗胰島素釋放減少。進一步研究揭示這些HD小鼠胰島 β細胞數(shù)量顯著減少，單個細胞中胰島素分泌小泡數(shù)下降 96%，從而導致胰島素胞吐量降低，分泌減少［9］。

2.2 突變 Htt選擇性損傷胰島素轉(zhuǎn)錄因子而使得胰島素 mRNA水平降低

大量的研究證實突變 Htt通過影響細胞內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄而導致多種蛋白質(zhì)表達異常和功能失調(diào)［16］。突變Htt細胞毒性所致的轉(zhuǎn)錄異常被認為是 HD的發(fā)病機制之一。

R6／2小鼠自4周至12周隨月齡的增加，β細胞核內(nèi)突變 Htt蛋白的聚集物增加，胰島素 mRNA水平也呈年齡依賴式下降，相關胰島素基因轉(zhuǎn)錄因子如胰島同源異型蛋白 PDX-1和 E2A，以及共激活子CBP與 p300表達也進行性降低。這些結果可能解釋了為什么R6／2小鼠隨月齡的增加葡萄糖耐量損傷逐漸加重［17］。因此，突變 Htt通過抑制一系列胰島素轉(zhuǎn)錄因子降低胰島素的表達，進而誘發(fā)糖尿病的發(fā)生。對9例處于不同疾病階段的 HD患者胰島β細胞形態(tài)和功能的研究顯示，與正常人群相比，胰島素免疫反應強度，胰島素轉(zhuǎn)錄水平和胰島 β細胞數(shù)量并沒有顯著差異［18］。與 R6／2小鼠研究結果的差異可能源于HD患者標本數(shù)量過少以及這些患者僅有1例發(fā)生葡萄糖代謝異常。值得注意的是，胰島素免疫反應結果顯示該例發(fā)生糖代謝異常的 HD患者 β細胞面積最小，其胰島素 mRNA水平也最低［18］，提示突變Htt可能通過影響胰島素的轉(zhuǎn)錄而抑制其分泌，進而引發(fā)葡萄糖代謝異常。

2.3 突變 Htt對 β細胞胰島素分泌的抑制作用與其含有的谷氨酰胺重復數(shù)有關

盡管大量的研究證實HD患者或轉(zhuǎn)基因小鼠易誘發(fā)糖 尿 病 的 發(fā)生［5，7，8，19-24］，然 而，也 有 許 多 的 爭議，突變 Htt似乎并沒有導致 DM發(fā)生的風險［25-27］。HD發(fā)病的遺傳學基礎是其基因中編碼谷氨酰胺的CAG序列異常增多超過 36個，研究證實CAG重復數(shù)與疾病的癥狀、發(fā)病年齡和存活期密切相關，重復數(shù)約多，發(fā)病越早，病情越重。突變 Htt的細胞毒性與 CAG重復數(shù)相關。這可能解釋了為什么不同的HD患者或轉(zhuǎn)基因小鼠模型呈現(xiàn)不同的 DM發(fā)病率或葡萄糖穩(wěn)態(tài)失常。R6／2轉(zhuǎn)基因小鼠所轉(zhuǎn)入的HD基因含有150個 CAG重復數(shù)，該小鼠表現(xiàn)出明顯的葡萄糖耐量受損和糖尿病癥狀［19-21］。R6／1轉(zhuǎn)基因小鼠所轉(zhuǎn)入的HD基因含有 115個 CAG重復數(shù)，該小鼠僅表現(xiàn)出葡萄糖耐量受損和 β細胞團減少［23］，而沒有明顯的糖尿病癥狀［21，22］。轉(zhuǎn)入的 HD基因CAG重復數(shù)為 82個的小鼠（HD-171-82Q）僅表現(xiàn)出血糖增高而沒有發(fā)生糖尿?。?8］。

將含不同CAG重復數(shù)的突變HD基因第一外顯子轉(zhuǎn)入胰島素瘤細胞（insulinoma cell，INS-1）中，檢測細胞經(jīng)葡萄糖刺激后胰島素的釋放。結果顯示葡萄糖刺激的胰島素釋放降低與突變 Htt中所含的谷氨酰胺重復數(shù)密切相關，當重復數(shù)為 115個時，葡萄糖刺激的胰島素釋放顯著降低，而表達重復數(shù)為 51的突變Htt與表達正常 Htt的 INS-1細胞，葡萄糖刺激的胰島素釋放沒有顯著差異［12］。此外，突變 Htt所致的胰島素敏感性降低也與較高 CAG重復數(shù)有關［29，30］。這些結果可能解釋了為什么表達高谷氨酰胺重復數(shù)的HD小鼠模型有較高的DM發(fā)生，而表達較少谷氨酰胺重復數(shù)（36-51）的 HD患者僅表現(xiàn)出DM前期的癥狀，如血糖正常、糖刺激后一期胰島素分泌受損和胰島素敏感性降低等［27］。

2.4 突變 Htt引起的線粒體功能損傷和系統(tǒng)能量平衡失常導致葡萄糖代謝異常

線粒體功能損傷引起的能量代謝異常是許多神經(jīng)退行性疾病如HD、AD和 PD等的共同特點，研究證實約半數(shù)易發(fā)糖尿病的神經(jīng)退行性疾病均有線粒體功能損傷［1］。近來的研究證實線粒體功能損傷也是2型糖尿病發(fā)生必不可少的因素之一，甚至部分2型糖尿病患者疾病發(fā)生與線粒體基因組的突變有關。因此，典型的神經(jīng)退行性疾病與 2型糖尿病具有某些共同的遺傳和／或生化特點［1，2］。線粒體的主要功能是進行氧化磷酸化、合成 ATP，為細胞的生命活動提供能量。近來，氧化磷酸化被引起了廣泛關注，β細胞內(nèi)胰島素分泌直接依賴于氧化磷酸化介導的ATP依賴性鉀通道的開放，胰島素的分泌與線粒體功能有關。此外，β細胞數(shù)量的維持也受線粒體激活的蛋白質(zhì)影響。骨骼肌細胞胰島素耐受也與氧化磷酸化損傷有關。線粒體功能損傷影響細胞的營養(yǎng)代謝、磷酸化和凋亡等過程，是神經(jīng)退行性疾病和2型糖尿病發(fā)病的共同機制之一。

過氧化物酶體增殖物激活受體 γ共激活子-1α（peroxisome proliferatoractivated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）是線粒體生物合成和呼吸鏈的重要調(diào)節(jié)因子，也是調(diào)控包括脂肪酸 β氧化、胰島素敏感性和碳水化合物代謝等在內(nèi)的系統(tǒng)能量穩(wěn)態(tài)的重要因子。在 HD患者和轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，突變Htt抑制肌肉和脂肪等組織中 PGC-1α及其靶基因的轉(zhuǎn)錄活性［29，31，32］，提示突變 Htt可能通過下調(diào) PGC-1α而引起脂肪和葡萄糖代謝紊亂以及周圍組織胰島素敏感性降低。HD患者基礎和胰島素刺激后的靜息能量消耗顯著高于正常人群，因此，系統(tǒng)能量平衡紊亂也可能是突變 Htt引起糖代謝異常或 DM的重要原因之 一［29］。

3.結語

糖尿病的發(fā)生與胰島素耐受和／或胰島素分泌降低有關。胰島素耐受是多數(shù)神經(jīng)退行性疾病患者發(fā)生糖尿病或葡萄糖代謝異常的主要原因。神經(jīng)元和胰島 β細胞具有類似的生理特點，如高代謝活性和低再生率。這些特點使得它們對遺傳和環(huán)境因素的變化反應極其敏感，比其他組織細胞更易發(fā)生一系列的功能損壞。盡管研究已經(jīng)證實突變 Htt通過多種機制損傷 β細胞的功能，如抑制胰島素轉(zhuǎn)錄因子和降低 β細胞數(shù)量以及胰島素分泌小泡量，但是突變Htt降低胰島素轉(zhuǎn)錄和分泌的分子機制仍然不清楚。突變Htt對β細胞胰島素分泌的抑制作用與其含有的谷氨酰胺重復數(shù)有關，這可能解釋了為什么不同的 HD轉(zhuǎn)基因小鼠或患者葡萄糖代謝有明顯的差異。然而，異常的谷氨酰胺重復數(shù)究竟怎樣影響葡萄糖代謝的尚不明確。此外，HD患者體重減少、脂質(zhì)代謝異常和胰島素耐受失調(diào)的原因仍然不清楚。盡管線粒體功能損傷所致的能量代謝異常是多數(shù)神經(jīng)退行性疾病和2型糖尿病發(fā)病的共同機制之一，然而，有趣的是，某些神經(jīng)退行性疾病如脊髓小腦共濟失調(diào) 3盡管也有線粒體功能失調(diào)，但這些患者卻少見伴有糖尿病的發(fā)生。因此，HD等神經(jīng)退行性疾病患者易患糖尿病的發(fā)病機制仍然有待于進一步研究。

［1］Ristow，M.Neurodegenerative disorders associated with diabetes mellitus.J Mol.Med.，2004，82（8）：510-529

［2］Alberti KGM.M，Zimmet PZ.Definition，diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications.Part I.diagnosis and classification of diabetes mellitus.Provisionalreportofa WHO Consultation.Diabet Med.1998，15（7）：539-553

［3］The Huntington’s Disease Collaborative Group.A novle gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington’s disease chromosomes.Cell.1993，72（6）：971-983

［4］Podolsky S，Lepopold NA.Abnormal glucose tolerance and arginine tolerance tests in Huntington’s disease.Gerontology.1977，23（1）：55-63

［5］Farrer LA.Diabetes mellitus in Huntington disease.Clin Genet.1985，27（1）：62-67

［6］Hu YQ，Liang JY，Yu SY，et al.High prevalence of diabetes mellitus in a five-generation Chinese family with Huntington’s disease.J Alzheimers Dis.2014，40（4）：863-868

［7］Hunt MJ，Morton AJ.Atypical diabetes associated with inclusion formation in the R6／2 mouse model of Huntington’s disease is not improved by treatment with hypoglycaemic agents.Exp Brain Res.2005，166（2）220-229

［8］Hurlbert MS，Zhou W，Wasmeier C，et al.Mice transgenic for an expaded CAG repeat in the Huntington’s disease gene develop diabetes.Diabetes.1999，48（3）：649-651

［9］Bjorkqvist M，F(xiàn)ex M，Renstrom E，et al.The R6／2 transgenic mouse model of Huntington’s disease develops diabetes due to deficient beta-cell mass and exocytosis.Hum Mol Genet.2005，14（5）：565-574

［10］Miller TW，Shirley TL，Wolfgang WJ，et al.DNA vaccination against mutant huntingtin ameliorates the HDR6／2 diabetic phenotype.Mol TheR.2003，7（5Pt1）：572-579

［11］Russo CV，Salvatore E，Sacca F，et al.Insulin sensitivity and early-phase insulin secretion in normoglycemic huntington’s disease patients.J Huntingtons Dis.2013，2（4）：501-507

［12］Boesgaard TW，Nielsen TT，Josefsen K，et al.Huntingtion’s disease does not appear to increase the risk of diabetes mellitus.J Neuroendocrinol.2009，21（9）：770-776

［13］Cheng Z，Tseng Y，White MF.Insulin signaling meets mitochondria in metabolism.Trends Endocrinol Metab.2010，21（10）：589-598

［14］Strong TV，Tagle DA，Valdes JM，et al.Widespread expression of the human and rat Huntington’s disease gene in brain and nonneural tissues.Nat Genet.1993，5（3）：259-165

［15］Li Sh，Li XJ.Huntingtin-protein interactions and the pathogenesis of Huntington’s disease.Trends Genet.2004，20（3）：146-154

［16］Sugars KL and Rubinsztein DC.Transcriptional abnormalities in Huntington disease.Trends Genet，2003，19（5）：233-238

［17］Andreassen OA，Dedeoglu A，Stanojevic V，et al.Huntington’s disease of the endocrine pancreas：insulin deficiency and diabetes mellitus due to impaired insulin gene expression.Neurobiol of Dis.2002，11（3）：410-424

［18］Bacos K，Bjorkqvist M，Petersen A，et al.Islet β-cell ares and hormone expression are unaltered in Huntington’s disease.Histochem Cell Biol.2008，129（5）：623-629

［19］Andreassen OA，Dedeoglu A，Stanojevic V，et al.Huntington’s disease of the endocrine pancreas：insulin deficiency and diabetes mellitus due to impaired insulin gene expression.Neurobiol Dis.2002，11（3）：410-424

［20］葉翠芳，李和.R6／2型亨廷頓病轉(zhuǎn)基因小鼠胰島β細胞功 能 損 傷.中 國 病 理 生 理 雜 志，2009，25（7）：1386-1389

［21］Van DA，Blakemore C，Deacon R，et al.Delaying the onset of Huntington’s in mice.Nature.2000，404（6779）：721-722［22］Hansson O，Petersen A，Leist M，et al.Transgenic mice expressing a Huntington’s disease mutation are resistant to quinolinic acid-induced striatal excitotoxicity.Proc Natl Acad Sci USA.1999，96（15）：8727-8732

［23］Josefsen K，Nielsen MD，Jorgensen KH，et al.Impaired glucose tolerance in the R6／1 transgenic mouse model of Huntington’s disease.J Neuroendocrinol.2008，20（2）：165-172

［24］Duan W，Guo Z，Jiang H，et al.Reversal of behavioral and metabolic abnormalities，and insulin resistance syndrome，by dietary restriction in mice deficient in brain-derived neurotrophic factor.Endocrinology.2003，144（6）：2446-2453

［25］Phillipson OT，Bird ED.Plasma glucose，non-esterified fatty acids and amino acids in Huntington’s chorea.Clin Sci Mol Med.1977，52（3）：311-318

［26］Kremer HP，Roos RA，F(xiàn)rolich M，et al.Endocrine functions in Huntington’s disease.A two-and-a-half years follow-up study.J Neurol Sci.1989，90（3）：335-344

［27］Lalic NM，Maric J，Svetel M，et al.Glucose homeostasis in Huntington disease：abnormalities in insulin sensitivity and early-phase insulin secretion.Arch Neurol.2008，65（4）：476-480

［28］Duan W，Guo Z，Jiang H，et al.Dietary restriction normalizes glucose metabolism and BDNF levels，slows disease progression，and increasessurvivalin huntingtin mutant mice.Proc Natl Acad Sci USA.2003，100（5）：2911-2916

［29］Aziz NA，Pijl H，F(xiàn)rolich M，et al.Systemic energy homeostasis in Huntington’s disease patients.J Neurol Neurosurg Psychiatry.2010，81（11）：1233-1237

［30］Seong IS，Ivanova E，Lee JM，et al.HD CAG repeat implicates a dominant property of huntingtin in mitochondrial energy metabolism.Hum Mol Genet.2005，14（19）：2871-2880

［31］Chaturvedi RK，Adhihetty P，Shukla S，et al.Impaired PGC-1α function in muscle in Huntington’s disease.Hum Mol Genet.2009，18（16）：3048-3065

［32］Phan J，Hickey MA，Zhang P，et al.Adipose tissue dysfunction tracks disease progression in two Huntington’s disease mouse models.Hum Mol Genet.2009，18（6）：1006 -1016

Effect of mutant huntingtin on glucose metabolism and its mechanism

Sun Yun1，Li Zhen2＃，Ding Dandan2，Cao Yujie2，Qin Wan2，Zhang Qi2，Ye Cuifang1*
（1Division of Histology and Embryology，School of Basic Medical Sciences，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology；2Class 2 of Grade 2011，F(xiàn)ive-year Program of Clinical Medicine，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China）

Huntington’s disease（HD）is an autosomal dominant neurodegenerative disease，affecting mainly the middle-aged and old population.HD patients have choreatic movements，dementia and weight loss.Further，they show disturbance of glucose metabolism and even have diabetes mellitus.This article reviews glucose metabolic disturbance and its mechanism in HD.Mutant huntingtin（Htt）is widely distributed in neurons and peripheral tissues such as pancreatic islets，and causes cytotoxicity.The mechanism of glucose metabolic disturbance and diabetes mellitus caused by mutant Htt is still unknown.Mutant Htt has been proved to impair pancreatic cells by several mechanisms：reduced number of insulin-containing secretory vesicles，decreased insulin gene expression，inhibition of insulin secretion，and imbalance of systemic energy homeostasis caused by mitochondria impairment.The last two are considered the common pathogenesis of several neurodegenerative diseases and type II diabetes mellitus.

Huntington’s disease；Huntingtin；Diabetes；Blood sugar；Insulin.

2015-05-29

2015-09-06

華中科技大學創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目（13B339）；華中科技大學國家級大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目（201410487058）。

孫云，女 （1988年），漢族，碩士研究生

＃共同第一作者。

*通訊作者（To whom correspondences should be addressed）：yecf＠m(xù)ails.tjmu.edu.cn