鄧云鵬 綜述，王松濤 審校

CAS在變異型心絞痛及其他類型的心絞痛甚至心肌梗死、猝死的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色[1]。通常定義CAS為心外膜冠狀動脈異常收縮導(dǎo)致心肌缺血，其典型臨床表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下的變異型心絞痛，同時伴有心電圖上ST段抬高[2]。CAS在我國的發(fā)病率并不低，但受條件限制，在此方面的研究并不全面，缺乏臨床實踐的指導(dǎo)。筆者綜合國內(nèi)外CAS資料，就其臨床特征和發(fā)病機(jī)制作一綜述。

1 發(fā)病規(guī)律

通常來說，體力活動很少會引起CAS，該病多發(fā)生于午夜至清晨，即CAS患者熟睡期間。文獻(xiàn)[3]表明，70%的CAS患者在0～6點這個時間段發(fā)病。在清晨，即便是輕微的活動也易誘發(fā)CAS性心絞痛，然而，CAS患者在下午時段就算進(jìn)行較強(qiáng)的體力活動也很少會出現(xiàn)CAS[4]。Ong等[5,6]曾通過實驗比較過普萘洛爾、地爾硫卓、硝苯地平及酚妥拉明對于清晨出現(xiàn)變異型心絞痛患者的不同效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)普萘洛爾雖然通過降低心肌耗氧量而被廣泛應(yīng)用在勞力型心絞痛的治療中，但此種效應(yīng)幾乎對變異型心絞痛毫無效果，甚至有時會使病情加重[7]。相反，鈣離子拮抗藥地爾硫卓、硝苯地平在絕大多數(shù)患者均能顯著緩解CAS，酚妥拉明也能緩解一部分患者的癥狀。這些結(jié)果提示變異型心絞痛并不是心肌耗氧量增加導(dǎo)致的，而與CAS及α受體有關(guān)。

目前，可以確定的是清晨行冠脈檢查發(fā)生CAS概率明顯高于下午時間操作，原因是清晨時冠狀動脈張力增加，管腔縮小，此時行冠脈造影或者其他活動，造影顯示冠狀動脈發(fā)生痙攣甚至使管腔完全閉塞，隨著活動的停止及硝酸甘油經(jīng)冠脈注入，痙攣逐漸解除、管腔較前明顯擴(kuò)張[8]。如果下午行冠脈造影檢查，此時冠脈管腔已經(jīng)處于擴(kuò)張狀態(tài)，因此不太容易發(fā)生痙攣。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 乙酰膽堿 CAS明確的發(fā)病機(jī)制仍待完善，但目前已明確的發(fā)病機(jī)制之一就是α受體的激活。當(dāng)給患有變異性心絞痛的患者注射普萘洛爾后再注射腎上腺素，即可誘發(fā)CAS。值得注意的是，當(dāng)注射α1受體激動劑苯腎上腺素后，患者很少發(fā)生CAS，提示α2受體在CAS的形成中作用更加重要。超過90%的變異型心絞痛患者，其CAS可以由冠脈內(nèi)注入這種副交感神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)——乙酰膽堿而誘發(fā)[9]。這一反應(yīng)受毒蕈堿受體調(diào)控，并且可以被事先注射阿托品而抑制。Lanza等[10]發(fā)現(xiàn)，在正常的血管內(nèi)，乙酰膽堿通過釋放血管內(nèi)皮舒張因子而引起血管舒張，而對于內(nèi)皮受損的血管，其效應(yīng)是血管收縮[11]。目前已被證實的是血管內(nèi)皮舒張因子是一氧化氮的類似物。在健康的年輕人中，冠脈內(nèi)注入乙酰膽堿導(dǎo)致血管舒張，而粥樣硬化的血管其效應(yīng)是血管收縮。

通過觀察冠狀動脈各支血管對于乙酰膽堿的反應(yīng)，提示對于冠脈無病變的年輕人（＜30歲），其冠脈各支血管對于乙酰膽堿的刺激均引起血管舒張，而在冠脈無狹窄的老年人（＞60歲），其冠脈血管的各個階段的反應(yīng)均為收縮。值得注意的是，冠脈內(nèi)注入硝酸甘油對于冠脈的反應(yīng)是血管舒張，無論是年輕人還是老年人。因此，老年人因其血管內(nèi)皮功能障礙或者受損而導(dǎo)致了上述現(xiàn)象的出現(xiàn)[12]。

對于冠脈造影顯示存在明顯狹窄的冠狀動脈，其對乙酰膽堿的反應(yīng)為正常節(jié)段和狹窄節(jié)段均引起收縮。而冠脈內(nèi)注入硝酸甘油，不論是正常節(jié)段血管還是明顯狹窄節(jié)段血管均引起血管舒張。這在臨床上也成為了CAS區(qū)別其他疾病的特征：乙酰膽堿引起血管收縮，硝酸酯類引起血管擴(kuò)張[13]。而且，這種對乙酰膽堿和硝酸酯類的高反應(yīng)性不局限于痙攣的冠脈節(jié)段，而是整個冠脈系統(tǒng)均如此[14]。

2.2 一氧化氮 CAS也可被麥角新堿、組胺誘發(fā)，該兩種藥物和乙酰膽堿類似，均為內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張劑。新近研究表明，硝酸酯類藥物通過釋放一氧化氮刺激鳥甘酸環(huán)化酶[15]，后者使環(huán)鳥苷酸升高，從而達(dá)到擴(kuò)張血管的作用。痙攣的動脈之所以對硝酸酯類藥物相當(dāng)敏感有可能是因為這些血管缺乏一氧化氮活性。一氧化氮是以一氧化氮復(fù)合物的形式從左旋精氨酸合成[16]。此一氧化氮復(fù)合物可以被左旋單甲基精氨酸（NG-methyl-L-arginine，L-NMMA）阻斷其生物學(xué)效應(yīng)[17]。冠狀動脈內(nèi)注入L-NMMA會引起的血管直徑變化，通過測量這一變化值來確定是否痙攣的動脈內(nèi)缺乏一氧化氮活性，并且，對照組冠脈對于L-NMMA的注入其反應(yīng)是管腔直徑變小，而痙攣動脈對于L-NMMA的注入其管腔直徑幾乎無變化。這一發(fā)現(xiàn)和之前的文獻(xiàn)[18]是類似的，并且提示正常人的冠脈內(nèi)不但有一氧化氮的正常釋放，而且其在調(diào)控自身管腔方面發(fā)揮重要作用。此外，痙攣的冠脈對于L-NMMA和硝酸酯類藥物的反應(yīng)具有很好的相關(guān)性，換言之，對L-NMMA的反應(yīng)越小，對硝酸酯類反應(yīng)越大。痙攣的冠狀動脈對于硝酸酯類的高反應(yīng)性也反應(yīng)了其管腔內(nèi)內(nèi)源性一氧化氮的缺乏[19]。前文中提到的CAS可以被乙酰膽堿、麥角新堿及組胺誘發(fā)可能也是因為上述三種物質(zhì)均為內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張藥，而痙攣的冠狀動脈由于內(nèi)皮功能受損而導(dǎo)致一氧化氮釋放受限。此外，一氧化氮抑制內(nèi)皮素及血管緊張素II的合成，后兩者均為有血管收縮活性的物質(zhì)，而一氧化氮的缺乏會導(dǎo)致上述縮血管物質(zhì)合成增加[20]。通常，內(nèi)源性一氧化氮是由e-NOS基因調(diào)控合成。最近的研究發(fā)現(xiàn)，CAS與外顯子7及e-NOS的調(diào)控基因變異明顯相關(guān)[21]。

2.3 自主神經(jīng)系統(tǒng) CAS好發(fā)于靜息狀態(tài)的確切機(jī)制尚不明確。有研究表明CAS可能與自主神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)[22]。靜息狀態(tài)時，副交感神經(jīng)興奮，而作為其神經(jīng)遞質(zhì)的乙酰膽堿，刺激毒蕈堿受體，引起內(nèi)膜受損的血管收縮甚至痙攣。體力活動時，交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活，繼而激活α、β受體，前者興奮引起血管收縮，后者興奮引起血管擴(kuò)張。當(dāng)清晨交感神經(jīng)系統(tǒng)被突然激活時，α受體活性強(qiáng)于β受體，引起血管收縮，尤其是內(nèi)膜功能受損的血管，極易導(dǎo)致血管痙攣。而下午時，交感神經(jīng)系統(tǒng)處于活躍狀態(tài)[23]，β受體活性占優(yōu)勢，導(dǎo)致血管舒張，很少出現(xiàn)血管痙攣。由此推斷，自主神經(jīng)功能紊亂、迷走神經(jīng)活性顯著占優(yōu)勢導(dǎo)致了部分CAS的發(fā)生。

2.4 吸煙 Yasue等[24]用回歸分析比較了CAS性心絞痛患者與傳統(tǒng)心絞痛患者臨床基線資料特征。CAS性心絞痛的患者平均年齡顯著低于傳統(tǒng)心絞痛患者，而吸煙者明顯高于后者。CAS性心絞痛的患者中，男性吸煙者占92%，女性占36%；而傳統(tǒng)心絞痛患者中，男性吸煙者占80%，女性占14%。這些研究結(jié)果與以前的研究相符，提示吸煙是CAS最強(qiáng)的危險因素。吸煙為何與CAS密切相關(guān)？其具體機(jī)制尚不明了。但是，吸煙顯著抑制乙酰膽堿誘導(dǎo)的內(nèi)膜依賴性血管舒張效應(yīng)已經(jīng)被公認(rèn)[25]。

2.5 遺傳易感性 在全球范圍內(nèi)，東亞人群尤其是日本人的CAS發(fā)病率明顯高于歐洲和美洲，這一現(xiàn)象也提示CAS的發(fā)病可能與遺傳因素密切相關(guān)[26]。目前，CAS已被證實與以下基因型的變異相關(guān)，如內(nèi)皮型一氧化氮合成酶的Glu298Asp、786T/C、894G/T、eNOS內(nèi)含子4b/a、內(nèi)皮素-1及酯酶C-σ1蛋白相關(guān)基因等[27]。2.6 血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能紊亂 血管內(nèi)皮在正常情況受多種內(nèi)皮因子的調(diào)控，釋放不同的舒血管和縮血管物質(zhì)，如一氧化氮和內(nèi)皮素，從而在應(yīng)激狀態(tài)時維持血管的緊張度和血流量。而CAS患者其血管內(nèi)皮完整性受損，功能紊亂，不能正常的釋放相應(yīng)的血管活性物質(zhì)，主要表現(xiàn)為舒血管物質(zhì)一氧化氮儲備能力下降，縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素比例升高，從而誘發(fā)CAS。

2.7 血管平滑肌細(xì)胞的收縮反應(yīng)性增高 CAS的誘發(fā)可能與血管平滑肌細(xì)胞的收縮反應(yīng)性增高相關(guān)。這一過程受多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)[28]。相關(guān)動物實驗證明，PKC途徑和Rho途徑與CAS的發(fā)生關(guān)系最密切[29]。

3 CAS患者冠脈造影新發(fā)現(xiàn)

CAS一直被認(rèn)為好發(fā)于存在固定狹窄的冠狀動脈。然而近年來，各國專家相繼提出CAS同樣會出現(xiàn)在冠脈造影正常的血管，而且會在同一個患者的多支冠脈血管出現(xiàn)[30]。據(jù)統(tǒng)計，冠脈本身無固定狹窄而發(fā)生痙攣者約占60%，非單支CAS的患者約占52%[31]。所有痙攣的冠脈中，前降支痙攣占23%，回旋支占5%，右冠占20%。多支CAS的患者具備以下特征：（1）大多數(shù)冠脈造影正常。（2）痙攣發(fā)生時，經(jīng)常需要服用大劑量鈣離子拮抗藥方能緩解，而停用鈣拮抗藥后復(fù)發(fā)率較高。（3）較單支CAS的患者更容易合并像室速、室顫等致死性心律失常。

總體來說，CAS的病理特點在變異性心絞痛和包括急性心肌梗死、猝死在內(nèi)的缺血性心臟病的病例中占有相當(dāng)一部分比例。對于老年人及冠狀動脈粥樣硬化的患者，向其冠狀動脈內(nèi)注入乙酰膽堿可以導(dǎo)致血管收縮，而冠狀動脈正常的年輕人的反應(yīng)是血管擴(kuò)張。這可能是因為乙酰膽堿對于正常血管的效應(yīng)是使其內(nèi)皮釋放一氧化氮等擴(kuò)血管物質(zhì)，而對于粥樣硬化的冠狀動脈以及老年人，因其血管內(nèi)皮功能受損導(dǎo)致乙酰膽堿直接作用于血管平滑肌引起冠脈收縮。值得注意的是，向痙攣的冠狀動脈內(nèi)注入硝酸酯類藥物可使冠脈擴(kuò)張，而其可以提供一氧化氮。這樣看來，易于痙攣的冠狀動脈內(nèi)可能處于低一氧化氮狀態(tài)。事實上，不論冠脈自身基礎(chǔ)的還是乙酰膽堿激發(fā)釋放的一氧化氮，對于痙攣的冠狀動脈都是缺乏的。乙酰膽堿是副交感神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)，靜息狀態(tài)下活性增高，日?；顒訒r活性降低。這一點至少能部分解釋為何CAS多發(fā)于午夜至清晨的休息時間，而很少出現(xiàn)在日?；顒雍骩32]。吸煙是目前公認(rèn)的CAS最重要的危險因素，主要因其顯著抑制乙酰膽堿誘導(dǎo)的內(nèi)膜依賴性血管舒張效應(yīng)。遺傳易感性也與CAS的發(fā)病密切相關(guān)，目前已經(jīng)證實CAS與包括一氧化氮合成酶Glu298Asp在內(nèi)的幾種基因型變異相關(guān)[33]。此外，自主神經(jīng)功能紊亂、血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能紊亂以及血管平滑肌細(xì)胞的收縮反應(yīng)性增高也與CAS的發(fā)病密切相關(guān)。

[1]Zaya M, Mehta P K, Bairey Merz C N. Provocative testing for coronary reactivity and spasm [J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 63（2）: 103-109.

[2]Prinzmetal M，Kennamer R，Merliss R，et a1. Angina pectoris. I. A variant form of angina pectoris; preliminary report [J]. Am J Med, 1959, 27：375-388.

[3]Kounis N G.Coronary hypersensitivity disorder：The Kounis syndrome [J] .Clin Ther，2013，35（5）：563-571.

[4]Plass C A, Sabdyusheva-Litschauer I, Bernhart A, et al. Time course of endothel iumdependent and independent coronary vasomotor response to coronary balloons and stents. Comparison of plain and drug eluting balloons and stents [J]. JACC Cardiovasc Interv, 2012, 5（7）: 741-751.

[5]Ong P , Athanasiadis A, Borgulya G, et al. 3 year followup of patients with coronary artery spasm as cause of acute coronary syndrome: the CASPAR (coronary artery spasm in patients with acute coronary syndrome) study follow-up [J]. J Am Coll Cardiol, 2011, 57（2）: 147-152.

[6]Chou M T, Huang T Y. Coronary stenting for coronary vasospasm complicated with refractory ventricular tachycardia and fibrillation [J]. Acta Cardiol Sin, 2012, 28（2）: 145-147.

[7]JCS Joint Working Group. Japanese circulation society of guidelines for diagnosis and treatment of patients with vasospastic angina (coronary spastic angina) (JCS 2008): digest version [J]. Cir J, 2010, 74（8）: 1745-1762.

[8]Rodrigo R, González J, Paoletto F. The role of oxidative stress in the pathophysiology of hypertension [J]. Hypertens Res, 2011, 34（4）: 431-440.

[9]Hung M Y, Hsu K H, Hu W S, et al. Gender-specific prognosis and risk impact of C-reactive protein, hemoglobin and platelet in the development of coronary spasm [J]. Int J Med Sci, 2013, 10（3）: 255-264.

[10]Lanza G A, Careri G, Crea F. Mechanisms of coronary artery spasm [J]. Circulation, 2011, 124（16）: 1774-1782.

[11]Cheng T O. Ergonovine test for coronary artery spasm [J]. Erratum Int J Cardiol, 2008, 123（2）: 217.

[12]Yuksel U C , Celik T, Iyisoy A, et al. Polymorphic ventricular tachycardia induced by coronary vasospasm: a malignant case of variant angina [J]. Int J Cardiol, 2007. 121（2）: 210-212.

[13]Hung M Y, Hsu K H, Hung M J, et al. Interactions among gender, age, hypertension and C-reactive protein in coronary vasospasm [J]. Eur J Clin Invest, 2010, 40（12）: 1094-1103.

[14]Nakagawa H, Morikawa Y, Mizuno Y, et al. Coronary spasm preferentially occurs at branch points: an angiographic comparison with atherosclerotic plaque [J]. Circ Cardiovasc Interv, 2009, 2（2）: 97-104.

[15]Takagi Y, Takahashi J, Yasuda S, et al. Prognostic st ratification of patients with vasospastic angina: a comprehensive clinical risk score developed by the Japanese Coronary Spasm Association [J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62（13）: 1144-1153.

[16]Hung M J, Hsu K H, Hu W S, et al. C-reactive protein for predicting prognosis and its gender-specific associations with diabetes mellitus and hypertension in the development of coronary artery spasm [J]. PLoS One, 2013, 8（10）: e77655.

[17]Hung M J, Cherng W J, Hung M Y, et al. Increased leukocyte Rho-associated coiled-coil containing protein kinase activity predicts the presence and severity of coronary vasospastic angina [J]. Atherosclerosis, 2012, 221（2）: 521-526.

[18]Shirotani M, Yokota R, Kouchi I, et al. Influence of atenolol on coronary artery spasm after acute myocardial infarction in a Japanese population [J]. Int J Cardiol, 2010, 139（2）: 181-186.

[19]EI Menyar A A. Drug-induced myocardial infarction secondary to coronary artery spasm in teenagers and young adults [J]. J Postgrad Med, 2006, 52（1）: 51-56.

[20]Yasue H, Mizuno Y, Harada E, et al. Effects of a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor, fluvastatin, on coronary spasm after with drawal of calcium-channel blockers [J]. J Am Coll Cardiol, 2008, 51（18）: 1742 -1748.

[21]Veillet-Chowdhury M，Hassan S F，Stergiopoulos K. Takotsubo cardiomyopathy：a review [J]. Acute Card Care, 2014, 16（1）：15-22.

[22]Itoh T, Mizuno Y, Harada E, et al. Coronary spasm is associated with chronic low-grade inflammation [J]. Circ J, 2007, 71（7）: 1074-1078.

[23]Cheng C W, Yang N I, Lin K J, et al. Role of coronary spasm for a positive noninvasive stress test result in angina pectoris patients without hemody-namically significant coronary artery disease [J]. Am J Med Sci, 2008, 335（5）: 354 -362.

[24]Kounis N G. Kounis syndrome (allergic angina and allergic myocardial infarction): a natural paradigm [J]. Int J Cardiol, 2006, 110（1）: 7-14.

[25]Romagnoli E , Lanza G A. Acute myocardial infarction with normal coronary arteries: role of coronary artery spasm and arrhythmic complications [J]. Int J Cardiol, 2007, 117（1）: 3-5.

[26]JCS Joint Working Group. Guidelines for diagnosis and treatment of patients with vasospastic angina(coronary spastic angina)(JCS 2013) [J]. Circ J, 2014, 78（ 11）：2779-2801.

[27]Hung M Y, Hung M J, Cheng C W, et al. Safety and predictors of a positive result of intracoronary ergonovine testing in patients with ischemic heart disease without hemodynamically significant coronary artery stenosis in Taiwan [J]. Acta Cardiol Sin, 2007， 23（3）: 150-159.

[28]Hung M J, Cheng C W, Yang N I, et al. Coronary vasospasm- induced acute coronary syndrome complicated by life-threatening cardiac arrhythmias in patients without hemodynamically significant coronary artery disease [J]. Int J Cardiol, 2007, 117（1）: 37-44.

[29]Baim D S. Grossman’s cardiac catheterization, angiography, and intervention [M]. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006: 215.

[30]Chou H H, Lim K E, Ko Y L. Treatment of spontaneous left main coronary artery spasm with a drug-eluting stent [J]. Acta Cardiol Sin, 2009, 25（1）: 43 -46.

[31]Ong P, Athanasiadis A, Borgulya G, et a1. Clinical usefulness, angiographic characteristics, and safety evaluation of intracoronary acetylcholine provocation testing among 921 consecutive white patients with unobstructed coronary arteries [J]. Circulation, 2014, 129（17）: 1723-1730.

[32]向定成, 易紹東. 冠狀動脈痙攣的診斷與治療[M]. 北京: 人民軍醫(yī)出版社, 2013: 115.

[33]謝振宏, 向定成, 張金赫, 等. 冠狀動脈痙攣患者201TI心肌灌注顯像反向再分布與血管內(nèi)皮功能紊亂的關(guān)系[J]. 中國循環(huán)雜志, 2010, 25（4）:263-266.