徐 麗方 亞

空間流行病學(xué)中的疾病制圖常用方法

徐 麗1方 亞2，△

隨著空間分析方法的日益豐富以及局部地理數(shù)據(jù)可獲得性的增加，空間流行病學(xué)在對(duì)傳統(tǒng)流行病學(xué)進(jìn)行拓展的基礎(chǔ)上成為系統(tǒng)的流行病學(xué)分支［1］。疾病制圖（disease mapping）是空間流行病學(xué)研究的基本任務(wù)，其主要目的在于將疾病危險(xiǎn)的空間變異或時(shí)空變異在地圖上呈現(xiàn)出來(lái)［2］，使人們獲得直觀、感性的認(rèn)識(shí)，為進(jìn)一步病因?qū)W研究或其他研究提供線索。

傳統(tǒng)的疾病地圖如標(biāo)點(diǎn)地圖、等值區(qū)域圖（choropleth mapping）［3］等通?；谛姓吔纾缛丝谄詹楹瓦x舉病區(qū)（electoral wards）在空間上離散地繪制估計(jì)的粗率，而研究者普遍認(rèn)為，疾病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)以空間連續(xù)的方式度量更為合適［4］；同時(shí)，為避免粗率估計(jì)不穩(wěn)定，傳統(tǒng)上對(duì)于某些沒有病例的小區(qū)域通常直接進(jìn)行數(shù)據(jù)加總，這可能掩蓋疾病的真實(shí)情況；另外，許多傳統(tǒng)地圖容易受到各小區(qū)域形狀與規(guī)模不均勻的影響，從而帶來(lái)視覺偏倚等問(wèn)題［5］。

近年來(lái)，利用空間統(tǒng)計(jì)方法繪制疾病地圖逐漸成為研究熱點(diǎn)之一，其中以地統(tǒng)計(jì)和貝葉斯統(tǒng)計(jì)為基礎(chǔ)的方法占據(jù)了研究的主體。這些方法的基本思想是利用“內(nèi)插”或“平滑”等方法對(duì)粗率估計(jì)進(jìn)行處理，以形成易于解釋的空間上連續(xù)平滑的疾病地圖。本文旨在對(duì)空間流行病學(xué)中的疾病制圖常用方法及其應(yīng)用進(jìn)行綜述，為相關(guān)研究提供參考。

“內(nèi)插”制圖法

目前應(yīng)用較為廣泛的“內(nèi)插”制圖法大多基于地統(tǒng)計(jì)的基本原理，如距離反比加權(quán)、克里格插值、序列指示模擬等。

1.距離反比加權(quán)（inverse distance-weighted，IDW）

IDW的原則是給予距離近的點(diǎn)的權(quán)重大于距離遠(yuǎn)的點(diǎn)，權(quán)重函數(shù)是影響繪圖結(jié)果的關(guān)鍵因素，常用的為距離倒數(shù)或距離倒數(shù)平方。陸應(yīng)昶［6］利用IDW內(nèi)插建立江蘇省高血壓病及其相關(guān)區(qū)域危險(xiǎn)因素的空間分布圖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)江蘇省35歲以上高血壓病的分布具有一定的地域性，且與小區(qū)域整體的吸煙比率、經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、受教育程度等變量有一定關(guān)聯(lián)性［6］。

IDW內(nèi)插法的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)便易行，但其對(duì)權(quán)重函數(shù)的選擇十分敏感，且受非均勻分布數(shù)據(jù)影響大。另外，IDW假設(shè)不同空間位置的病例之間相互獨(dú)立，且具有相同的概率分布。事實(shí)上，不同空間位置的病例之間通常會(huì)相互作用，存在著空間相關(guān)性。因此，在實(shí)際應(yīng)用中，通常會(huì)預(yù)先對(duì)數(shù)據(jù)的過(guò)離散特征進(jìn)行處理，然后再利用IDW內(nèi)插法繪制疾病地圖，如張志杰［7］利用貝葉斯泊松伽瑪混合模型估計(jì)中國(guó)貴池血吸蟲病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR），對(duì)過(guò)離散形成的虛假衰減變化進(jìn)行平滑估計(jì)，克服了IDW容易受非均勻分布數(shù)據(jù)影響的不足，然后基于獲得的貝葉斯RR估計(jì)值進(jìn)行IDW內(nèi)插，形成了易于解釋的連續(xù)平滑的疾病地圖。

2.克里格插值（Kriging interpolation，KI）

KI也稱為空間局部估計(jì)或空間局部插值，其最大優(yōu)點(diǎn)是能夠充分利用變量在空間上的自相關(guān)特征［8］，是地統(tǒng)計(jì)中最為經(jīng)典的研究方法。該方法建立在變異函數(shù)理論基礎(chǔ)上，在估計(jì)某個(gè)待估樣本點(diǎn)的數(shù)值時(shí)不僅考慮落在該樣本點(diǎn)的數(shù)據(jù)，還考慮到鄰近樣本點(diǎn)的數(shù)據(jù)以及各鄰近樣本點(diǎn)與待估樣本點(diǎn)的空間相關(guān)性與空間異質(zhì)性，已成為疾病制圖的常用方法之一［5，8-12］。

KI可以理解為廣義最小二乘估計(jì)，不同的是，它最大限度地利用了樣本的空間信息，因此其估計(jì)量也滿足最佳、線性、無(wú)偏的優(yōu)良性質(zhì)。它是一種參數(shù)估計(jì)方法，因此能夠?qū)^(qū)域計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行解釋，如半方差函數(shù)的“變程”使得人們能夠推斷給定時(shí)間內(nèi)某種疾病的傳播范圍。另外，該方法除了能夠給出疾病患病率等變量預(yù)測(cè)值的平滑曲面，還能夠生成預(yù)測(cè)值的方差圖［11］，直觀地顯示估計(jì)的不確定性。但該方法在變異函數(shù)估計(jì)過(guò)程中假定數(shù)據(jù)同質(zhì)，這在基于變化的樣本容量的情形中不成立。為此，Olaf Berke（2005）［5］提出在應(yīng)用克里格法之前將經(jīng)驗(yàn)貝葉斯作為方差穩(wěn)定變換的方法估計(jì)區(qū)域風(fēng)險(xiǎn)。另外，該方法還假定空間變量滿足二階平穩(wěn)性。事實(shí)上，疾病變量的空間變異不一定符合這個(gè)要求，但Gotway（2003）［13］已經(jīng)證明該方法對(duì)于非平穩(wěn)變量的估計(jì)效果也很好。

3.序列指示模擬（sequential indicator simulation，SIS）

Armstrong［14］提出將克里格與蒙特卡羅模擬相結(jié)合對(duì)空間變量進(jìn)行插值的方法，即SIS。SIS是一種非參數(shù)模擬方法，它對(duì)變量的分布未做任何假定。理論上，對(duì)于每個(gè)未被抽樣的地點(diǎn)，SIS估計(jì)值合并了鄰域內(nèi)可用的所有數(shù)據(jù)，包括原始數(shù)據(jù)和所有之前模擬的數(shù)值。但在實(shí)際應(yīng)用中，為了簡(jiǎn)化計(jì)算通常僅用鄰近的若干個(gè)點(diǎn)計(jì)算新的模擬值。SIS的目的是要在研究區(qū)域生成許多等概率的實(shí)現(xiàn)，從而可以有效地反映異質(zhì)性造成的不確定性。SIS被頻繁用于描述地下水和土壤中污染物分布的空間格局，描述污染物對(duì)人類健康的概率風(fēng)險(xiǎn)［15］。

“平滑”制圖法

1.核估計(jì)與等密度投影

核估計(jì)（kernel density estimation，KDE）通過(guò)從近鄰小區(qū)域“借力”的方式對(duì)變量修勻，從而避免了小區(qū)域數(shù)據(jù)的不穩(wěn)定性。因此，核估計(jì)法能夠真實(shí)地反映疾病的地理分布，為病因探討提供重要的線索［16］。

KDE的主要內(nèi)容是選擇核函數(shù)類型與確定最優(yōu)帶寬。常用的核函數(shù)類型為均勻核（uniform）、高斯核（Gaussian）、Epanechnikov核。實(shí)際中常用的帶寬選擇方法為“拇指法則”（rule of thumb）、內(nèi)插法（plug-in methods）、交叉驗(yàn)證法（cross validation，CV）。其中，Gaussian與CV分別為最常用的核函數(shù)與帶寬選擇方法。通常而言，給定帶寬時(shí)，核函數(shù)類型的不同并不會(huì)影響核估計(jì)的結(jié)果，而帶寬的選擇則較為關(guān)鍵［8，11］。

通過(guò)選擇高斯核函數(shù)與正態(tài)最優(yōu)化帶寬，等密度投影（density equalizing map projections，DEMP）在對(duì)基礎(chǔ)人口密度異質(zhì)性調(diào)整的基礎(chǔ)上對(duì)疾病發(fā)病率等變量進(jìn)行平滑，其最終結(jié)果是基于地理數(shù)據(jù)（如人口規(guī)模）而不是基于行政邊界的地圖，從而可以作為協(xié)變量進(jìn)行后續(xù)的回歸分析。DEMP能夠消除人口密度異質(zhì)性帶來(lái)的混雜效應(yīng)，避免了人為強(qiáng)加的與病因無(wú)關(guān)的地理邊界造成的虛假影響，并且它們提供了風(fēng)險(xiǎn)的連續(xù)測(cè)量從而避免因小區(qū)域病例過(guò)少計(jì)算出的發(fā)病率不穩(wěn)定問(wèn)題。另外，基于DEMP地圖進(jìn)行的空間分析僅需利用簡(jiǎn)單靈活的非參數(shù)Kolmogorov檢驗(yàn)，而不用依賴參數(shù)的方法評(píng)估是否存在空間格局，從而能夠更為靈活地分析傳染源［17］。有研究者分別依據(jù)傳統(tǒng)的行政地圖與DEMP顯示舊金山隱孢子蟲病例的空間分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的行政地圖表現(xiàn)出明顯的病例聚集性，而DEMP地圖由于考慮到艾滋病與隱孢子蟲病的相關(guān)性對(duì)艾滋病人群分布的異質(zhì)性進(jìn)行了調(diào)整，從而病例呈現(xiàn)等密度分布［17］。

2.空間移動(dòng)平均（spatially moving average，SMA）

SMA的目的在于對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行空間平滑，將其轉(zhuǎn)換成空間上連續(xù)的形式，即計(jì)算出變量的空間移動(dòng)平均比率（spatially moving average rate，SMAR），其在疾病分布的探索性空間分析中很受偏好?？臻g移動(dòng)平均法通常采用標(biāo)化死亡率，如根據(jù)普查邊界確定的死亡率，來(lái)繪制（mapping）健康數(shù)據(jù)。與標(biāo)化死亡率不同的是，通過(guò)空間平滑，SMAR不僅去除了個(gè)體觀測(cè)值偏差的影響還消除了特定地點(diǎn)的空間依賴效應(yīng)，因此，借助該方法繪制的疾病地圖對(duì)于觀察地區(qū)的健康狀態(tài)與提出疾病的病因假說(shuō)很有用［18］。

SMA通常與地理信息系統(tǒng)（GIS）結(jié)合，可用于消除記錄不準(zhǔn)確或病例定位錯(cuò)誤帶來(lái)的隨機(jī)噪音。用于空間流行病學(xué)分析的健康與環(huán)境數(shù)據(jù)集通常有多種來(lái)源，且不同數(shù)據(jù)集之間的數(shù)據(jù)尺度可能不同，因此通常需要對(duì)不同數(shù)據(jù)尺度的數(shù)據(jù)集進(jìn)行轉(zhuǎn)換，GIS提供了解決此類問(wèn)題的一種途徑。但Mohammad Ali［19］認(rèn)為旨在探討健康與環(huán)境的關(guān)系、調(diào)查疾病空間變異性等研究的方法學(xué)過(guò)于復(fù)雜，阻礙了GIS在衛(wèi)生部門的運(yùn)用。他認(rèn)為光柵地理信息系統(tǒng)（raster GIS）是一個(gè)可用于空間參照數(shù)據(jù)簡(jiǎn)單而實(shí)用的工具，能夠有效管理和整合多樣化數(shù)據(jù)集，包括衛(wèi)星圖像數(shù)據(jù)，還可用于創(chuàng)建健康數(shù)據(jù)的平滑地圖。為此，他利用SMAR與raster GIS對(duì)孟加拉國(guó)霍亂流行區(qū)霍亂發(fā)病率［20］與環(huán)境危險(xiǎn)因素［21］的空間分布特征進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)研究環(huán)境引起的疾病時(shí)，該方法能夠降低個(gè)體效應(yīng)的影響，且相較于使用行政邊界的方法，創(chuàng)建一個(gè)空間平滑的疾病地圖更為合理，因?yàn)榧膊〉闹虏∵^(guò)程通常不與地緣邊界相關(guān)聯(lián)。

3.多項(xiàng)式趨勢(shì)面模型（trend polynomial surfaces，TPSM）

趨勢(shì)面模型是指將疾病發(fā)病率等變量的空間變異分解為“趨勢(shì)值”和“剩余值”兩部分。其中，“趨勢(shì)值”用于描述研究區(qū)域的系統(tǒng)變異，即可能由環(huán)境或人群變化引起的變異，而“剩余值”則用于刻畫研究區(qū)域內(nèi)的局部變化。通常采用回歸分析的方法擬合趨勢(shì)面，回歸方程的類型很多，但最簡(jiǎn)單且常用的是多項(xiàng)式回歸方程，因此又稱為多項(xiàng)式趨勢(shì)面模型。

趨勢(shì)面模型階次的確定是TPSM的關(guān)鍵問(wèn)題。李德云等認(rèn)為模型階次的選擇取決于趨勢(shì)面模型檢驗(yàn)結(jié)果、擬合優(yōu)度和標(biāo)準(zhǔn)誤差的大小等［22］，這也是諸多研究中的常用方法。而薛付忠［23］則認(rèn)為這是一個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題，許多方法如直接判定法、擬合優(yōu)度判定法、剩余均方判定法等都存在一定的優(yōu)越性和局限性，且它們的結(jié)論有時(shí)不一致。他認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)在遵循地理流行病學(xué)原理的前提下，根據(jù)疾病空間分布特點(diǎn)，將多種方法綜合應(yīng)用來(lái)確定模型的階次。

TPSM最初主要用于構(gòu)建二維曲面，預(yù)測(cè)變量的空間趨勢(shì)。薛付忠［24］在二維自回歸趨勢(shì)面模型的基礎(chǔ)上加入時(shí)間變量，構(gòu)造三維自回歸趨勢(shì)面模型，不僅可分析腎綜合征出血熱的空間趨勢(shì)，而且可預(yù)測(cè)其空間趨勢(shì)的時(shí)間變化特征。因此，三維趨勢(shì)面模型是分析預(yù)測(cè)疾病及其相關(guān)因素?cái)?shù)據(jù)的大范圍特征的有用工具，但其不能用于小范圍的細(xì)節(jié)分析和預(yù)測(cè)。

TPSM通常與GIS相結(jié)合來(lái)構(gòu)造等值線圖和二維（或三維）曲面圖，最早被用于分析生態(tài)數(shù)據(jù)［25］，現(xiàn)如今已成為疾病空間分析的主要工具之一［22，24，26-31］。另外，王琳娜［32］還嘗試將二階趨勢(shì)面模型應(yīng)用于山西省綜合醫(yī)療服務(wù)水平的綜合評(píng)價(jià)。

需要指出的是，由于許多因素的影響，如隨機(jī)噪聲、樣本選擇偏倚、混雜偏倚等，趨勢(shì)面分析的結(jié)果與疾病空間分布的真實(shí)情況往往存在差異，有時(shí)甚至?xí)?yán)重歪曲疾病空間分布的真實(shí)面目［30］。薛付忠等人研究了邊緣效應(yīng)、調(diào)查點(diǎn)不足與共線性等偏倚對(duì)趨勢(shì)面分析結(jié)果的影響及相應(yīng)的控制方法［30，33－34］。

4.貝葉斯平滑

與核估計(jì)類似，貝葉斯方法也能夠從鄰域“借力”，在保持地理分辨率（resolution）的同時(shí)又能夠獲得穩(wěn)健估計(jì)，成為近年來(lái)疾病制圖最常用的方法之一。貝葉斯方法在考慮變量的空間自相關(guān)性基礎(chǔ)上將全局或局部的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)作為先驗(yàn)信息，局部估計(jì)向全局或鄰域的平均水平平滑，由此獲得患病率等變量的穩(wěn)健估計(jì)，避免了小群體或小區(qū)域極端值的出現(xiàn)［35］。

貝葉斯平滑主要包括經(jīng)驗(yàn)貝葉斯（EB）與分層貝葉斯（HB）兩大類。EB方法在給定數(shù)據(jù)情形下首先假定模型參數(shù)已知由此獲得感興趣的參數(shù)的后驗(yàn)分布，然后據(jù)此估計(jì)參數(shù)。EB在疾病制圖中較為常用［2，5，36-38］，但它存在以下問(wèn)題：（1）采用迭代估計(jì)，收斂速度可能很慢；（2）估計(jì)后驗(yàn)方差時(shí)沒有考慮到由于模型參數(shù)估計(jì)造成的額外變異，從而無(wú)法衡量參數(shù)估計(jì)的不確定性［39］。

HB對(duì)EB進(jìn)行了改進(jìn)，其利用后驗(yàn)均值估計(jì)參數(shù)，后驗(yàn)方差衡量估計(jì)的誤差，克服了EB無(wú)法衡量參數(shù)估計(jì)不確定性的局限。HB方法容易理解，且其通過(guò)分層建模的方式，具有更大的靈活性，在近年來(lái)的應(yīng)用逐漸增多［7，10，39－42］。但該方法通常會(huì)涉及高維積分，計(jì)算量大。因此，在實(shí)際應(yīng)用中通常采用馬爾科夫鏈蒙特卡羅模擬（MCMC）的方法估計(jì)參數(shù)，從而避免了計(jì)算一個(gè)具有高維積分形式的完全聯(lián)合后驗(yàn)概率公布，而代之以計(jì)算每個(gè)估計(jì)參數(shù)的單變量條件概率分布。許多研究者認(rèn)為，參數(shù)先驗(yàn)分布的選擇是關(guān)鍵，若使用不恰當(dāng)?shù)臒o(wú)先驗(yàn)信息分布（如均勻分布），可能導(dǎo)致不合理的后驗(yàn)分布［43－44］，為此，在參數(shù)估計(jì)之后通常需要進(jìn)行敏感性分析，以確保估計(jì)結(jié)果的穩(wěn)定性。常用的先驗(yàn)分布為高斯分布、均勻分布、伽瑪分布等，近年來(lái)也有研究者認(rèn)為，當(dāng)研究區(qū)域或研究的組數(shù)較少時(shí)，非中心t分布或半柯西分布（half-cauchy）可能是更好的選擇［45－46］。

事實(shí)上，疾病之間可能有共同的病因，因此，通常需要制作疾病的聯(lián)合地圖以初步驗(yàn)證假設(shè)是否成立，貝葉斯共同成分模型［47］提供了很好的方法，其結(jié)果不僅直觀展示了多疾病共同的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，還可以展示每一種疾病特有的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，成為病因探索性分析的有用工具［48］，為多疾病聯(lián)合干預(yù)策略的制定提供指導(dǎo)。

小 結(jié)

疾病制圖是空間流行病學(xué)研究的基本任務(wù)，其主要目的在于說(shuō)明疾病風(fēng)險(xiǎn)的空間或時(shí)空變化，為進(jìn)一步調(diào)查提供線索。傳統(tǒng)上通常基于估計(jì)的粗率進(jìn)行作圖，這在許多情形下不太可靠。因?yàn)榇致使烙?jì)通常是基于小樣本，從而標(biāo)準(zhǔn)誤差和變異系數(shù)都比較大，這在罕見疾病中成為一個(gè)尤為明顯的問(wèn)題。因此，通常會(huì)使用“內(nèi)插”或“平滑”技術(shù)去除多余的噪聲或離群值，從而獲得率的穩(wěn)健估計(jì)。

許多“內(nèi)插和平滑”作圖方法，如IDW、TPSM等仍然存在著一些缺陷，如基于獨(dú)立性假設(shè)，不能給出估計(jì)值的方差，且容易產(chǎn)生過(guò)度平滑問(wèn)題。SMA法能夠消除個(gè)體效應(yīng)與變量的空間自相關(guān)性的影響，但無(wú)法給出估計(jì)值的方差。KI的最大優(yōu)點(diǎn)是能夠充分利用變量的空間自相關(guān)特征且能夠給出估計(jì)值的方差，但只能獲得唯一的“最優(yōu)”估計(jì)。近年來(lái)貝葉斯“平滑”方法得到了重大發(fā)展，如HB法不僅考慮了變量的空間自相關(guān)性，還能夠給出估計(jì)值的方差，而貝葉斯共同成分模型可用于多疾病的聯(lián)合制圖，成為探討多疾病共同病因的重要方法。需要指出的是，貝葉斯方法也存在“過(guò)度平滑”問(wèn)題，為此，Lawson和Clark建議在貝葉斯動(dòng)態(tài)模型中加入跳躍結(jié)構(gòu)［49］。因此，疾病制圖的許多方法各有優(yōu)劣，在實(shí)際應(yīng)用中通常需要結(jié)合使用，如貝葉斯與地統(tǒng)計(jì)法相結(jié)合用于復(fù)雜數(shù)據(jù)情形下的疾病制圖［5，7］。隨著流行病學(xué)家、醫(yī)學(xué)地理學(xué)家等相關(guān)研究者對(duì)某些疾病地理分布的興趣越來(lái)越大以及計(jì)算機(jī)技術(shù)的進(jìn)步，空間流行病學(xué)中的疾病制圖方法將會(huì)不斷完善。

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（責(zé)任編輯：郭海強(qiáng)）

1.廈門大學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)院統(tǒng)計(jì)系（361005）

2.廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，福建省衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

△通信作者：方亞，Email：fangya＠xmu.edu.cn