張金鐘

(天津醫(yī)科大學(xué)，天津 300070，jzh098@126.com)

·倫理審查·

藥物上市后評價研究脆弱人群受試者風(fēng)險的防控
——以維護(hù)脆弱人群受試者安全為目標(biāo)的倫理審查

張金鐘

(天津醫(yī)科大學(xué)，天津 300070，jzh098@126.com)

分析指出了在藥物上市后評價研究倫理審查中維護(hù)脆弱人群受試者安全的重要性，界定了脆弱人群受試者的內(nèi)涵和外延，對脆弱人群受試者可能面對的風(fēng)險做了具體分析，提出了防控脆弱人群受試者風(fēng)險應(yīng)堅持從在脆弱人群中開展藥物上市后研究的實際出發(fā)、預(yù)防監(jiān)測控制結(jié)合、脆弱人群受試者受益補償?shù)脑瓌t，在倫理審查實踐中應(yīng)注重強化對項目的全面審查，對知情同意有關(guān)事項的審查，對脆弱人群受試者管理的審查，對研究項目的跟蹤審查。

倫理審查;藥物上市;評價研究;脆弱人群受試者;風(fēng)險防控

對藥物上市后評價研究的倫理審查，在實踐中已經(jīng)多見，但對其重視的程度還不夠，還缺乏深入的研究。其中，對脆弱人群受試者風(fēng)險的防控即是一個特別需要重視、有待研究的問題。當(dāng)前，在總結(jié)藥物上市后評價研究倫理審查經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，認(rèn)識防控脆弱人群受試者風(fēng)險的意義，確立在倫理審查中防控脆弱人群受試者風(fēng)險的基本原則，有針對性地規(guī)范藥物上市后評價研究倫理審查的內(nèi)容和方法，有益于生物醫(yī)藥研究倫理審查的完善，有益于提高藥物上市后評價研究的水平，有益于醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。

1 藥物上市后評價研究必須維護(hù)脆弱人群受試者安全

1.1 防范脆弱人群用藥風(fēng)險的緊迫

2014年5月14日，國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布的《2013年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告》再次引發(fā)了人們對藥物不良反應(yīng)的關(guān)注。該報告中指出:“2013年，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)共收到藥品不良反應(yīng)/事件報告131.7萬余份，比2012年增長9.0%。其中，新的和嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)/事件報告29.1萬份，占同期報告總數(shù)的22.1%?！薄皬纳婕盎颊咔闆r看，65歲以上老年人報告占17.8%，較2012年明顯增高?！眹沂称匪幤繁O(jiān)督管理總局提醒關(guān)注三方面問題:①老年患者不良反應(yīng)報告比例上升明顯，應(yīng)重視老年人用藥安全性問題;②中藥合并用藥現(xiàn)象突出，應(yīng)警惕藥物的相互作用;③不合理用藥現(xiàn)象較為普遍，增加了藥品安全風(fēng)險，建議醫(yī)務(wù)工作者和患者增強安全用藥意識，防范用藥風(fēng)險。［1］

1.2 醫(yī)藥研究中脆弱人群受試者的內(nèi)涵和外延

一直以來關(guān)于“脆弱人群受試者”的稱謂并不統(tǒng)一，至少存在著“脆弱人群受試者”“特殊人群受試者”“弱勢人群受試者”三個概念的表述。名稱雖然不同，但指向的人群卻基本相同。基本上都認(rèn)為醫(yī)藥研究中脆弱人群受試者包括成為受試者的危重癥患者、嬰幼兒、孕婦、哺乳期婦女、老年人等。筆者認(rèn)為“脆弱人群受試者”是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母拍睢Ｄ壳?，廣泛使用的“特殊人群受試者”概念并不嚴(yán)謹(jǐn)，其內(nèi)涵和外延都比“脆弱人群受試者”寬泛。特殊是相對普遍、一般而言的，特殊強調(diào)的雖然是事物之間的差異，提示人們重視事物之間的區(qū)別，但其本質(zhì)仍是一般意義上的概念。在生物醫(yī)藥研究中，任何一個群體的受試者都有特殊性，相對其他群體受試者都有自己的特點，都是某個特殊群體中的受試者。比如，軍人、醫(yī)務(wù)人員、住院病人等都是有顯著特點的特殊群體受試者。顯然，將“特殊人群受試者”專用于危重癥患者、嬰幼兒、孕婦、哺乳期婦女、老年人受試者是不準(zhǔn)確的。“弱勢人群受試者”的用法也不合適，因為，“弱勢人群受試者”中的“弱勢人群”是相對“強勢人群”而言的，是社會學(xué)、政治學(xué)領(lǐng)域的概念;在醫(yī)藥研究受試者中，顯然沒有“強勢”、“弱勢”之分。

筆者認(rèn)為，脆弱人群受試者中的“脆弱”，主要是指受試者生命和健康的脆弱。顯而易見，危重癥患者相對非危重癥患者，其生命是脆弱的;嬰幼兒、老年人的機(jī)體相對青壯年是脆弱的;孕婦相對未孕婦女，其生命是脆弱的;哺乳期婦女則涉及到生命和健康脆弱的嬰幼兒。正是由于這些群體生命脆弱，當(dāng)他們成為生物醫(yī)藥研究受試者的時候，他們的安全才尤其應(yīng)當(dāng)?shù)玫奖Ｗo(hù)。鑒于目前存在著的有關(guān)這個群體受試者的概念內(nèi)涵、外延不清晰的狀況，筆者提出兩點建議:第一，將“脆弱人群受試者”作為醫(yī)藥研究人體試驗的規(guī)范用語和概念;第二，脆弱人群受試者中應(yīng)包括危重癥患者受試者。

第二個建議的根據(jù)是，用于危重癥患者診斷、治療的器械、藥物，都必須要經(jīng)過危重癥患者人體試驗這個不可回避的環(huán)節(jié)，嬰幼兒、孕婦、哺乳期婦女、老年人受試者并不能替代危重癥患者受試者。誠然，嬰幼兒、孕婦、哺乳期婦女、老年人受試者與危重癥患者受試者之間有交集，即在嬰幼兒、孕婦、哺乳期婦女、老年人受試者中可以包括危重癥患者;但危重癥患者受試者卻不僅僅限于嬰幼兒、孕婦、哺乳期婦女、老年人受試者，還包括其他群體中的危重癥患者受試者。目前，許多醫(yī)藥學(xué)研究的規(guī)定、規(guī)范都將危重癥患者受試者排除在患病人群人體試驗之外。應(yīng)當(dāng)說，這既不利于醫(yī)藥學(xué)研究的發(fā)展，也脫離了醫(yī)藥學(xué)研究的實際。事實上，在危重癥患者救治中，既需要可用于非危重癥患者的藥物，也需要僅僅用于危重癥患者救治的藥物，但無論是哪類藥物，回溯該藥物臨床研究的人體試驗，都不能將危重癥患者群體排除在外。在生物醫(yī)藥研究中，以危重癥患者為受試者的人體試驗，不但是必要的，而且是重要的，除非，該項試驗的結(jié)果不用于危重癥患者。試想，沒有通過危重癥患者人體試驗的研究項目，其成果怎么能用于危重癥患者的救治?

1.3 藥物上市后評價研究脆弱人群受試者風(fēng)險分析

1.3.1 藥物上市后評價研究中脆弱人群受試者的風(fēng)險根源于上市后藥物的特點。

對藥物上市后評價研究脆弱人群受試者風(fēng)險的研究，必須分析藥物上市后研究的特點。

藥物研究是一個過程，上市是藥物研究的一個重要關(guān)節(jié)點。在一定意義上說，藥物上市的基本前提是藥物的安全性和有效性通過了包括人體試驗在內(nèi)的科學(xué)研究驗證，滿足了為患者治療疾病的基本條件。但是，上市并不是藥物研究的終結(jié)，上市后研究就是接續(xù)要進(jìn)行的一個重要環(huán)節(jié)。為什么要開展上市后研究呢?因為藥物上市前研究存在著諸多的不足之處，具體說就是，上市前研究受試者數(shù)量少、試驗觀察期短、受試者選擇范圍窄。按照新藥研究的常規(guī)，Ⅱ期臨床試驗病例數(shù)是100對，Ⅲ期臨床試驗病例數(shù)是300例以上;再加上用藥后觀察時間有限、受試者納入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格限定;有些藥物的安全、有效性雖基本得到了驗證，但嚴(yán)格地說，驗證并不是很全面、很徹底。這樣一來就可能隱含著不安全因素，甚至存在風(fēng)險隱患。在醫(yī)藥學(xué)歷史上，令人最刻骨銘心的上市后藥物不良事件是“反應(yīng)停事件”。1959年，德國各地出生了肢體異常的嬰兒。侖茲博士經(jīng)過調(diào)查，1961年得出結(jié)論:嬰兒畸形的原因是催眠劑反應(yīng)停?！胺磻?yīng)?！笔蔷徑庠袐D早孕反應(yīng)的藥物“沙立度胺”的商品名。該藥由德國格侖南蘇制藥廠開發(fā)，1957年首次被作為處方藥。截至1963年，聯(lián)邦德國、美國、荷蘭、日本等國，共出生了因孕婦服用“反應(yīng)?！倍禄?2000名嬰兒?！胺磻?yīng)停事件”的結(jié)果，是“沙立度胺”退市，同時引發(fā)了人們對藥物上市后評價的重視。

藥物上市后評價研究包括Ⅳ期臨床試驗研究和上市后再評價研究。Ⅳ期臨床試驗是新藥上市后應(yīng)用階段的研究，“目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等?！保?］上市后再評價研究是根據(jù)醫(yī)藥學(xué)的最新研究，從藥理學(xué)、藥劑學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、藥物政策，對上市藥物在社會人群中應(yīng)用的安全性、療效性、不良反應(yīng)、用藥方案、費用做出的評價。我國《藥品注冊管理辦法》第六十七條規(guī)定，“藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)考察處于監(jiān)測期內(nèi)的新藥的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應(yīng)等情況，并每年向所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報告。藥品生產(chǎn)企業(yè)未履行監(jiān)測期責(zé)任的，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)責(zé)令其改正?！钡诹藯l規(guī)定，“藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用及檢驗、監(jiān)督單位發(fā)現(xiàn)新藥存在嚴(yán)重質(zhì)量問題、嚴(yán)重或者非預(yù)期的不良反應(yīng)時，應(yīng)當(dāng)及時向省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報告。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門收到報告后應(yīng)當(dāng)立即組織調(diào)查，并報告國家食品藥品監(jiān)督管理局。”

雖然Ⅳ期臨床試驗研究與上市后再評價研究在研究目的、內(nèi)容上存在著許多不同，但二者之間的共同之處是很明顯的，表現(xiàn)在:①均處于藥物上市成為藥品之后;②均以驗證藥品更廣泛應(yīng)用的安全、有效為目標(biāo);③均以患者為受試者的人體試驗。鑒于此，藥物上市后評價研究的首要目標(biāo)，是對其安全性的驗證。但在事實上，無論是Ⅳ期臨床試驗研究，還是上市后再評價研究，都存在著重視對藥物治療疾病效果的評價，忽視對受試者用藥安全評價的傾向。似乎，藥物的安全性在上市前已經(jīng)證明，上市后無須再驗證。其實不然，藥物上市后研究第一位的任務(wù)仍是評價藥品的安全性。因為，一方面，伴隨著用藥者人數(shù)的增加，即使藥物已知毒副作用發(fā)生的比率不變，但發(fā)生毒副作用的絕對人數(shù)顯然會增加;另一方面，還可能出現(xiàn)藥物上市前未知的毒副作用。需要特別指出的是，藥物上市前已知的毒副作用、特別是藥物上市前未知的毒副作用，對脆弱人群受試者的危害最大。也就是說藥物上市后，伴隨著藥物在大數(shù)量人群中的應(yīng)用，其毒副作用導(dǎo)致的安全問題肯定會增多、隱患肯定會加大。

可見，藥物上市后研究雖然具有上市前研究的基礎(chǔ)，已應(yīng)用于疾病的預(yù)防和治療，但藥物的安全性和有效性仍需要進(jìn)一步證明，受試者仍承擔(dān)著一定的風(fēng)險;正因為藥物已經(jīng)應(yīng)用于眾多個體疾病的預(yù)防、治療，防范、控制用藥風(fēng)險的責(zé)任越是重大，其中，防控脆弱人群受試者風(fēng)險的責(zé)任更是重大。

1.3.2 中藥上市后評價研究中脆弱人群受試者風(fēng)險的特殊性。

毋庸置疑，幾千年來，中醫(yī)藥在疾病預(yù)防、治療、康復(fù)中發(fā)揮了重大作用，其有效性已經(jīng)在臨床實踐中得到了證明，促進(jìn)了中藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展。2005年至今，我國中藥產(chǎn)業(yè)增長率保持在20%以上，中成藥產(chǎn)值達(dá)到4136億元，同比增長21.3%。中藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展對中藥的質(zhì)量和用藥安全提出了越來越高的要求。包括老年患者在內(nèi)的脆弱人群用藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)、不良事件，中藥合并用藥中存在的問題等，已經(jīng)成為醫(yī)藥學(xué)研究、醫(yī)藥管理、醫(yī)藥政策重點關(guān)注、解決的問題。在包括中醫(yī)藥Ⅳ臨床研究、藥物上市后再評價研究在內(nèi)的人類醫(yī)藥學(xué)研究中，脆弱人群受試者安全，是重中之重。因為，只有在脆弱人群受試者試驗中證明是安全有效的藥物，才能在眾多的脆弱人群中廣泛應(yīng)用，才能減少脆弱人群用藥后的不良反應(yīng)、不良事件。

與西藥相比，由于中藥具有多組分、通過多種途徑對多靶點發(fā)揮作用的特點，其內(nèi)在機(jī)理復(fù)雜，其發(fā)揮作用的機(jī)制尚沒有得到清晰的、全面的解析。相對西醫(yī)西藥，中醫(yī)藥的基本理論、中藥的結(jié)構(gòu)和功能實現(xiàn)過程，具有顯著的籠統(tǒng)和模糊的特點。中藥的安全、有效早已是不爭的事實，但對其安全、有效性的說明是籠統(tǒng)、模糊的;中藥與西藥一樣也存在著毒副作用，但對毒副作用的說明，也是籠統(tǒng)、模糊的。這就是中成藥研究、開發(fā)的基本背景。一方面，中成藥以中醫(yī)理論為指導(dǎo)、在堅實的臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)上研制，現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的理論、方法、儀器、設(shè)備、工藝的應(yīng)用，使中藥的配伍、組分、結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、安全、有效逐步得到了比較確切、細(xì)致的說明;但另一方面，中藥配伍、組分、結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、安全、有效的復(fù)雜性尚沒有得到全面、精細(xì)的解析。在這種情況下，中成藥研制要實現(xiàn)從個體辨證應(yīng)用向廣泛的群體應(yīng)用躍升，既有堅實的基礎(chǔ)，又存在著一定的不確定性;在這種情況下，防范上市后評價研究中脆弱人群受試者的風(fēng)險，越發(fā)必要和重要。

事實也提示，2003年1月1日至2005年6月30日有關(guān)葛根素注射劑的新發(fā)不良反應(yīng)病例報告共1006例，其中11例死亡;2004年11月，國家食品藥品監(jiān)督管理局針對該注射劑可引起急性血管內(nèi)溶血等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)布了“關(guān)于修訂葛根素注射劑說明書的通知”。2006年6月，針對魚腥草注射液不良反應(yīng)報告5488例，嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)258例，死亡44人，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心做出了暫停銷售使用該藥的決定。2008年10月19日上午，衛(wèi)生部緊急通報，陜西省志丹縣人民醫(yī)院使用山西太行藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的茵梔黃注射液后，有4名新生兒發(fā)生不良反應(yīng)，其中1名出生9天的新生兒死亡。［3］這些事例引發(fā)了國家食品藥品監(jiān)督管理局對上市后藥物的規(guī)范管理和對上市后評價研究的高度重視。

2 防控藥物上市后評價研究脆弱人群受試者風(fēng)險應(yīng)堅持三個原則

關(guān)于在醫(yī)藥研究倫理審查中防控受試者風(fēng)險，筆者曾針對人體試驗風(fēng)險發(fā)生的原因和防控風(fēng)險的規(guī)律，提出要做到“四個統(tǒng)一”。［4］這“四個統(tǒng)一”反映了生物醫(yī)藥研究防控人體試驗風(fēng)險的一般規(guī)律，是適用于藥物上市后評價研究倫理審查的;換言之，在藥物上市后評價研究的倫理審查中，防控脆弱人群受試者風(fēng)險，應(yīng)遵循防控受試者風(fēng)險的一般原則，要以一般原則為指導(dǎo)。同時，也必須指出，防控藥物上市后評價研究脆弱人群受試者風(fēng)險，一般原則的指導(dǎo)盡管必要、重要，但仍還不夠，還要研究藥物上市后評價研究防控脆弱人群受試者風(fēng)險的特殊規(guī)律，提出并在倫理審查中堅持防控藥物上市后評價研究脆弱人群受試者風(fēng)險的具體原則。筆者認(rèn)為，防控藥物上市后評價研究脆弱人群受試者風(fēng)險的具體原則有三個。

2.1 緊密結(jié)合實際原則

以防控藥物上市后評價研究脆弱人群受試者風(fēng)險為目標(biāo)的倫理審查，必須從在脆弱人群中開展藥物上市后研究的實際出發(fā)，提高倫理審查的針對性。

2.1.1 要從藥物副作用、不良反應(yīng)的實際出發(fā)。

脆弱人群受試者的風(fēng)險與藥物的副作用、不良反應(yīng)直接相關(guān)。藥物的副作用是藥物在治療劑量下出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用;藥物不良反應(yīng)是指按照規(guī)范的用法、用量應(yīng)用藥物時發(fā)生的與預(yù)防治療目的無關(guān)的有害反應(yīng)。藥物副作用、不良反應(yīng)的出現(xiàn)具有必然性，其難于避免的原因，在于藥物作用于人體的選擇性差。認(rèn)識藥物的副作用、不良反應(yīng)是藥物研究的重要內(nèi)容。應(yīng)當(dāng)說，在藥物上市后研究之前，人們對藥物副作用、不良反應(yīng)的認(rèn)識已經(jīng)比較全面、明確。但必須看到，伴隨著藥物應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，藥物副作用、不良反應(yīng)得到了充分的展現(xiàn)。2014年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局加強了對藥物不良反應(yīng)風(fēng)險的控制，在發(fā)布的7期《藥品不良反應(yīng)信息通報》中，通報了8個(類)藥品安全性問題，在發(fā)布的12期《藥物警戒快訊》中，通報了70余條藥品安全性信息，進(jìn)一步規(guī)范了藥物研發(fā)、生產(chǎn)、使用的各個環(huán)節(jié)，對防控藥物上市后研究脆弱人群受試者風(fēng)險，也發(fā)揮了很好的作用。

這里有必要對中成藥的不良反應(yīng)做些分析。與西藥一樣，中藥也存在副作用和不良反應(yīng)。對此，古人早已有認(rèn)識?！坝盟幦缬帽?，不得已而為之”，“是藥三分毒”，有些中藥本身就是“以毒攻毒”，副作用更是難于避免。但總體上看，制藥企業(yè)對中成藥副作用、不良反應(yīng)的認(rèn)識、說明遠(yuǎn)不如西藥。比如，在許多中成藥的說明書上，沒有對該藥物副作用的詳細(xì)標(biāo)注，甚至沒有任何標(biāo)注。原因何在?與西藥比較，人們對中成藥不良反應(yīng)的內(nèi)在機(jī)理、微細(xì)物質(zhì)基礎(chǔ)的認(rèn)識尚不清晰甚至未知。而不清晰、未知源于中成藥有別于西藥的復(fù)雜性。中成藥的物質(zhì)基礎(chǔ)復(fù)雜、諸多成分的相互作用復(fù)雜、進(jìn)入人體后的轉(zhuǎn)換吸收過程復(fù)雜。根據(jù)中藥在疾病預(yù)防、治療、康復(fù)中的作用，可以推斷，復(fù)雜性是它的優(yōu)點和長處。中成藥的安全、有效就在于其目前尚難以說明的復(fù)雜性。但必須強調(diào)的是，我們不能沉迷于中成藥的安全有效，甚至把中成藥的安全有效絕對化，忽視它的不良反應(yīng)。當(dāng)前和今后需要下大力量做的，就是探索包括中成藥在內(nèi)的中藥治療疾病的復(fù)雜過程。具體到中成藥的不良反應(yīng)，就是具體、深入地研究中成藥不良反應(yīng)現(xiàn)象，揭示中成藥不良反應(yīng)的規(guī)律。這是中藥研究的一個重要內(nèi)容。筆者認(rèn)為，這不僅是中醫(yī)藥研究倫理審查的基本背景，也是中醫(yī)藥研究倫理審查的題中應(yīng)有之意。因為，中醫(yī)藥研究倫理審查作為中醫(yī)藥事業(yè)的組成部分，不能凌駕于中醫(yī)藥研究之上，不能游離于中醫(yī)藥研究之外，應(yīng)當(dāng)為解決制約中醫(yī)藥發(fā)展的難題做出自己的貢獻(xiàn)。

具體說，在倫理審查中，不能因中成藥普遍存在的復(fù)雜性問題，忽視、甚至忽略被審查項目可能存在的不良反應(yīng)。相反，必須要詢問被審查項目在臨床應(yīng)用中是否出現(xiàn)過不良反應(yīng)，如出現(xiàn)過，必須請研究者說明原因;必須詢問在有關(guān)的藥理、毒理試驗中是否出現(xiàn)過會導(dǎo)致不良反應(yīng)的問題，如果出現(xiàn)過，必須請研究者做出說明，并要求對不良反應(yīng)發(fā)生的可能性做出判斷;必須詢問是否制定了針對脆弱人群受試者不良反應(yīng)的應(yīng)急預(yù)案。

2.1.2 要從脆弱人群受試者的實際出發(fā)。

脆弱人群受試者的不良反應(yīng)發(fā)生在用藥之后，與受試者用藥直接相關(guān)。在倫理審查中，要把保障脆弱人群受試者安全、維護(hù)脆弱人群受試者權(quán)益落在實處，就必須注重脆弱人群受試者實際。顧名思義，脆弱人群受試者的實際主要表現(xiàn)在兩個方面，一是受試者，二是脆弱人群。作為受試者，他們是為廣大的脆弱人群最大限度地避免風(fēng)險、獲得利益而承擔(dān)風(fēng)險的志愿者。在試驗中，他們的疾病可能得到有效治療，也有可能治療效果不顯著、無效果，甚至出現(xiàn)副作用。所以，受試者從來是受到尊重的，他們的稱謂嚴(yán)格表述是志愿受試者，他們簽署了知情同意書，志愿參加試驗，他們的行為是一種奉獻(xiàn)，他們的精神應(yīng)當(dāng)弘揚;所以，生物醫(yī)藥研究中受試者的安全理應(yīng)得到最大限度地保護(hù)。作為脆弱人群，由于他們是危重癥患者、嬰幼兒、孕婦、哺乳期婦女、老年人，他們比其他人群的受試者承擔(dān)著更大的風(fēng)險。2013年10月，第64屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會聯(lián)合大會上修訂的《人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則》第八條規(guī)定，“醫(yī)學(xué)研究必須遵守的倫理標(biāo)準(zhǔn)是:促進(jìn)對人類受試者的尊重并保護(hù)他們的健康和權(quán)利。有些研究人群尤其脆弱，需要特別的保護(hù)。這些脆弱人群包括那些自己不能做出同意或不同意的人群，以及那些容易受到脅迫或受到不正當(dāng)影響的人群?！?/p>

2.1.3 要從藥品臨床應(yīng)用的實際出發(fā)。

藥物臨床試驗的基本要求是嚴(yán)格針對適應(yīng)癥用藥，即藥物與患病受試者的癥狀嚴(yán)格對應(yīng)，西藥研究、中藥研究概莫能外，這是維護(hù)受試者安全的重要保障?？陀^地說，對癥用藥在上市前研究中貫徹相對嚴(yán)格，原因不僅在于受試者數(shù)量少，便于實施，更在于對癥用藥是對藥物研究成敗的直接檢驗，直接關(guān)系到藥物能否上市。藥物上市后研究與上市前研究比較，雖然有了質(zhì)的區(qū)別，嚴(yán)格把握適應(yīng)癥的要求卻沒有任何變化。但必須看到，在藥物上市后研究中嚴(yán)格把握適應(yīng)癥是存在一定難度的。由于使用藥品的患病受試者的數(shù)量大大增加，由于為患病受試者的疾病做出診斷、鑒別診斷的眾多的醫(yī)務(wù)人員取代了少數(shù)研究人員，嚴(yán)格把握藥物適應(yīng)癥的任務(wù)十分繁重。

中成藥上市后臨床試驗的對癥用藥尤其需要重視。因為，中成藥對癥用藥的特點是對應(yīng)患者的證型用藥，而對應(yīng)的準(zhǔn)不準(zhǔn)，關(guān)鍵看中醫(yī)師分辨證型、對證施治的水平。［5］這是藥物上市后試驗研究的一個重要實際，是藥物上市后評價研究中有別于西藥的一個特點。

2.2 預(yù)防、監(jiān)測、控制結(jié)合原則

保障藥物上市后評價研究脆弱人群受試者的安全，倫理審查既要審對風(fēng)險的預(yù)防，也要審對風(fēng)險的監(jiān)測、控制，要促進(jìn)預(yù)防、監(jiān)測、控制三個“關(guān)口”的結(jié)合、聯(lián)動。

在藥物上市后評價研究脆弱人群受試者風(fēng)險防范上，預(yù)防、監(jiān)測、控制，既相互區(qū)別，更相互依存、補充。防范脆弱人群受試者風(fēng)險，預(yù)防具有基礎(chǔ)性意義，至關(guān)重要。倫理委員會要審查項目防范脆弱人群受試者風(fēng)險的具體措施，要分析風(fēng)險出現(xiàn)的可能性。風(fēng)險監(jiān)測、控制同樣重要。倫理委員會的跟蹤審查，就是對脆弱人群受試者可能出現(xiàn)風(fēng)險的監(jiān)測。而一旦出現(xiàn)了脆弱人群受試者的不良反應(yīng)，倫理委員會要直接問詢不良反應(yīng)的處置情況，要求在相應(yīng)的范圍內(nèi)通報，以控制新的不良反應(yīng)發(fā)生。何以說預(yù)防、監(jiān)測、控制的相互依存、補充更為重要呢?因為，一方面，監(jiān)測、控制依賴于預(yù)防，預(yù)防是防患于未然的監(jiān)測、控制，預(yù)防做得扎實、有效，就可以減輕監(jiān)測、控制的壓力;另一方面，預(yù)防也依賴于監(jiān)測、控制，監(jiān)測、控制是預(yù)防的延伸，是試驗過程中的預(yù)防，其目的是防止出現(xiàn)不良反應(yīng)特別是嚴(yán)重不良反應(yīng)。2014年8月12日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局針對湖北同濟(jì)奔達(dá)鄂北制藥有限公司生產(chǎn)的批號為201311081的核黃素磷酸鈉注射液，在浙江省連續(xù)出現(xiàn)23例發(fā)熱、過敏等嚴(yán)重不良反應(yīng)，經(jīng)寧波市藥檢所檢驗，該批藥品的“無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素和可見異物”項不符合規(guī)定，經(jīng)評估，該企業(yè)在2013年11月生產(chǎn)的與不合格批次處于同一生產(chǎn)周期的連續(xù)6批核黃素磷酸鈉注射液均可能存在質(zhì)量風(fēng)險，要求立即停止銷售使用6批次的產(chǎn)品，并通知該企業(yè)啟動一級召回，同時，要求湖北省食品藥品監(jiān)督管理局對該企業(yè)依法查處。

2.3 脆弱人群受試者受益、補償原則

在人體試驗中，受試者受益、補償是尊重受試者奉獻(xiàn)行為的體現(xiàn);不良事件發(fā)生后，給予承擔(dān)不良事件受試者補償，還是對不良事件的積極控制。就不同時間序列的不同研究而言，處于前面研究項目的受試者受益、得到補償，可以為后面研究項目的風(fēng)險防范提供借鑒。以脆弱人群為受試者的研究項目，尤其要注重受試者的受益和補償。

首先，要嚴(yán)格審查脆弱人群人體試驗的必要性，在試驗的源頭把控風(fēng)險。對此《人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則》第17條做出了明確規(guī)定，“僅當(dāng)醫(yī)學(xué)研究為了弱勢或脆弱人群或社區(qū)的健康需要和優(yōu)先事項，且該人群或社區(qū)有合理的可能從研究結(jié)果中獲益時，涉及這些人群或社區(qū)人群的醫(yī)學(xué)研究才是正當(dāng)?shù)?。”其次，要?yán)格落實受試者參加試驗的受益和風(fēng)險補償。該準(zhǔn)則的第27條規(guī)定，“對于一個無行為能力的潛在受試者，醫(yī)生必須從合法授權(quán)的代表那里征得知情同意。不可將這些人包括在對他們不可能受益的研究內(nèi)，除非這項研究意在促進(jìn)這些潛在受試者所代表的人群的健康;該研究不能在有行為能力的人身上進(jìn)行;以及該研究只包含最低程度的風(fēng)險和最低程度的負(fù)擔(dān)。”受益和補償是有區(qū)別的。受益是參加試驗即可得到的利益;風(fēng)險補償則是針對受試者在試驗中出現(xiàn)不良事件后的補償。為維護(hù)脆弱人群受試者的權(quán)益，在試驗前，倫理委員會要嚴(yán)格審查受試者受益、補償條款;試驗開始后，受試者受益、補償落實情況是跟蹤審查的重要內(nèi)容。

3 維護(hù)脆弱人群受試者安全倫理審查的實踐操作

3.1 強化對項目的全面審查

藥物研究是一個過程。盡管科學(xué)研究永遠(yuǎn)沒有終結(jié)，上市后評價研究中可能發(fā)現(xiàn)新的問題，可能是一項新的研究的開始，但相對該項研究的前期研究而言，上市后評價研究畢竟處于后期的甚至終末的環(huán)節(jié)。在這個環(huán)節(jié)，人們往往容易放松對受試者風(fēng)險的防范。事實上，這個環(huán)節(jié)的倫理審查決不能掉以輕心，不能因該項研究已經(jīng)通過了上市前的審查，而放松對其可能出現(xiàn)風(fēng)險、可能造成脆弱人群傷害的審查。在倫理審查中，不但要審查上市后評價研究的設(shè)計、受試者遴選、可能出現(xiàn)的風(fēng)險，而且要審查該項研究的科學(xué)基礎(chǔ)、藥學(xué)理論基礎(chǔ)、技術(shù)基礎(chǔ)，要強化與上市前研究的比對。要審查前面的研究是否出現(xiàn)過不良事件，如出現(xiàn)過不良事件，要認(rèn)真分析不良事件的原因;要審查藥物說明書，如藥物成分、功能主治、作用機(jī)理、副作用、用法、用量、禁忌癥的說明是否清晰，是否存在夸大治療效果、對脆弱人群用藥的規(guī)定不明確的問題;要對可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)分類，哪些是A類，哪些是B類?試驗藥物導(dǎo)致的會有哪些?合并用藥導(dǎo)致的會有哪些?人為造成的會有哪些?這些不良反應(yīng)在脆弱人群受試者身上會有哪些表現(xiàn)?會不會危及受試者生命?對副作用、不良反應(yīng)尚不明確的藥物尤其要重視。只有這樣，才能防患于未然。

3.2 強化對知情同意有關(guān)事項的審查

①要審查對脆弱人群受試者的告知，內(nèi)容是否充分、形式是否得當(dāng)，是否講清楚了受試者參加試驗對疾病的治療效果和其他受益，更講清楚了參加試驗可能承擔(dān)的風(fēng)險。要審查《知情同意書》是否嚴(yán)謹(jǐn)、通俗。②要審查受試者遴選是否符合有關(guān)規(guī)定。受試者參加試驗是否是其真實意愿的表達(dá)，是否防止了用受試者參加試驗?zāi)軌颢@得受益誤導(dǎo)病人和監(jiān)護(hù)人。③當(dāng)需要監(jiān)護(hù)人代脆弱人群受試者(如嬰幼兒、危重癥患者)做出決定時，要與監(jiān)護(hù)人講清楚脆弱人群受試者參加試驗的利與害。

3.3 強化對脆弱人群受試者管理的審查

要審查研究者是否真正落實了“對脆弱人群受試者負(fù)責(zé)”。必須看到，由于上市后評價研究受試者數(shù)量較上市前研究顯著增多，而受試者又都是患者，對受試者的管理尤其是對脆弱人群受試者管理的任務(wù)很重。在審查中，要注重看研究者是否把對脆弱人群受試者安全的管理落在了實處。如，處置不良事件的預(yù)案是否完備;出現(xiàn)不良事件、特別是出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件時，救助、善后措施是否完善。在對脆弱人群受試者管理的審查上，要強化主審責(zé)任。

3.4 強化對研究項目的跟蹤審查

跟蹤審查是防控醫(yī)藥研究受試者風(fēng)險的重要保障，但綜觀全局，截至目前，倫理審查的跟蹤環(huán)節(jié)仍是一個薄弱點。筆者在《生物醫(yī)藥研究倫理審查的體制機(jī)制建設(shè)》一文中曾指出，倫理審查要向后延伸，要跟蹤人體試驗的全過程，要關(guān)注受試者的保護(hù)是否得到了貫徹，受試者的受益是否落實，研究中受試者如果受到損傷是否得到了相應(yīng)的補償，研究中如果出現(xiàn)了不良事件是否做出了及時、有效的處置，并及時通報等。［6］落實在對以脆弱人群為受試者的上市后研究的跟蹤審查上，包括定期、不定期詢問脆弱人群受試者用藥后的情況，直接訪談受試者、受試者監(jiān)護(hù)人等。脆弱人群受試者研究項目不但要落實，而且要強化不良事件、特別是嚴(yán)重不良事件的危機(jī)管理。

總之，最大限度地預(yù)防、控制風(fēng)險，是在人類醫(yī)藥學(xué)研究人體試驗極其重要的內(nèi)容，倫理委員會要發(fā)揮應(yīng)有的作用。

［1］ 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布2013年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告［EB/OL］.http://www.sfda.gov.cn/WS01/ CL0103/99774.html，2014－05－14.

［2］ 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品注冊管理辦法［EB/OL］.http://www.sda.gov.cn/WS01/ CL0053/24529.html，2007－10－01.

［3］ 中藥注射劑不良反應(yīng)事件回顧［N］.中國青年報，2009－10－26.

［4］ 張金鐘.生物醫(yī)藥研究倫理審查的風(fēng)險意識和風(fēng)險管理［J］.中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2013，26(5): 539－544.

［5］ 張金鐘.注重審查項目的辨證論治內(nèi)容——中醫(yī)藥研究倫理審查特點研究(二)［J］.中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2014，27(5):609－613.

［6］ 張金鐘.生物醫(yī)藥研究倫理審查的體制機(jī)制建設(shè)［J］.醫(yī)學(xué)與哲學(xué):人文社會醫(yī)學(xué)版，2013，34 (5):20－24.

〔修回日期 2015－03－23〕

〔編 輯商丹〕

Prevention Evaluation of Vulnerable Subjects'Risk for Post－marketing Drug:Ethical Review from the Standpoint of Maintaining the Security for Vulnerable Subjects

ZHANG Jinzhong
(Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China，E－mail:jzh098@126.com)

This paper indicated that the importance of the maintenance of the vulnerable subjects'safety in the drug post－marketing ethics review assessment，defined the intension and extension of the vulnerable groups of the subjects，specific analysis was made for vulnerable groups participants may face the risk.This paper also put forward the prevention and control risk should adhere to the vulnerable groups subjects from drug post－marketing study in vulnerable populations the reality of control，prevention，monitoring，vulnerable groups of subjects'benefit compensation principle，in the practice of the ethical review should focus on strengthening the comprehensive review of the project，to review related matters，informed consent for vulnerable groups subjects of management review，track review of research projects.

Ethical Review;Drug Coming into the Market;Evaluation Research;Vulnerable Subjects;Risk Prevention and Control

R052

A

1001－8565(2015)02－0156－06

2014－12－22〕