商亞萍 岳 琦*

低強(qiáng)度中頻超聲聲動力治療子宮內(nèi)膜疾病的研究現(xiàn)狀及應(yīng)用前景*

商亞萍①岳 琦①*

聲動力療法在眾多治療腫瘤的方法中是一種比較新穎的方法，是在光動力的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，相對于光波，超聲波穿透哺乳類動物組織的能力更強(qiáng)，因此聲動力是一個更有發(fā)展前景的治療領(lǐng)域。眾多學(xué)者探究了聲動力的臨床應(yīng)用，并在多學(xué)科取得了進(jìn)展。由于女性生殖器與體腔外相通，更有利于發(fā)揮超聲治療局部作用，而聲動力在婦科已有應(yīng)用，期望能在治療子宮內(nèi)膜疾病方面取得更大進(jìn)展。

聲動力；高能聚焦超聲；低頻中強(qiáng)度超聲；婦科疾病；子宮內(nèi)膜

DOI∶ 10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.11.024

[First-author’s address] Department of Obstetrics and Gynecology, The Fourth Hospital, Harbin Medical University, Harbin 150000, China.

近年來，國內(nèi)外的眾多學(xué)者在研究關(guān)注聲敏劑介導(dǎo)的聲動力治療技術(shù)(sonodynamic therapy，SDT)。聲動力是在光動力的基礎(chǔ)上衍生出的新興治療方法，具有毒副反應(yīng)小，穿透力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，是繼手術(shù)、放射治療及化療之后的一種腫瘤治療新方法。SDT是在特定的腫瘤組織注入聲敏劑后，給予一定頻率和強(qiáng)度的聲波輻照，激活腫瘤組織中的聲敏劑，并聯(lián)合本身的輻射作用共同發(fā)揮物理和化學(xué)作用，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，限制腫瘤的生長和減少腫瘤復(fù)發(fā)。

1 SDT研究現(xiàn)狀

早在20世紀(jì)90年代初，Yumita等[1]在研究利用超聲抑制小鼠腫瘤細(xì)胞生長的同時加入了聲敏劑增加了抑制生長的效應(yīng)，SDT的概念由此被提出。當(dāng)時的研究表明，超聲聯(lián)合聲敏劑抑制腫瘤生長的作用明顯優(yōu)于單用超聲或聲敏劑，血卟啉也成為了第一代聲敏劑。而在逐漸應(yīng)用于臨床的過程中發(fā)現(xiàn)，聲敏劑會造成很嚴(yán)重的光毒副作用，影響了SDT的臨床效果和應(yīng)用。隨后學(xué)者們研究開發(fā)了第二代聲敏劑，包括5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)、血卟啉單醚(HMME)等物質(zhì)，活性和選擇性都得到提高，降低了光毒副作用。許川山等[2]研制出的新型聲敏劑既可定向到達(dá)腫瘤組織，又可以在互補(bǔ)處發(fā)揮裂解斷裂作用，從而抑制癌基因的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)基因治療和SDT聯(lián)合殺傷惡性腫瘤的目的，這是由于卟啉衍生物可以嵌合裂解核酸并且高親和腫瘤組織。近期，Chen等[3]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體蒿甲醚作為聲敏劑可以顯著增強(qiáng)聲動力抗癌作用，因此青蒿素的衍生物可能成為新一代的聲敏劑，以增強(qiáng)抗癌效應(yīng)。

目前，SDT殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制主要包括了超聲空化效應(yīng)、產(chǎn)生自由基造成細(xì)胞損傷及破壞線粒體等，幾種作用相互配合達(dá)到損傷腫瘤細(xì)胞的作用。在超聲輻照時，腫瘤細(xì)胞發(fā)生超聲空化，聲敏物質(zhì)在此過程中吸收能量，從低能態(tài)變?yōu)楦吣軕B(tài)，當(dāng)回到低能態(tài)時，釋放出大量的能量，激發(fā)產(chǎn)生不穩(wěn)定的三價態(tài)血卟啉，三價態(tài)很快變?yōu)榉€(wěn)定的單價態(tài)，釋放出氧自由基。氧自由基通過自身的強(qiáng)氧化作用，對腫瘤細(xì)胞造成傷害。同時，眾多學(xué)者發(fā)現(xiàn)SDT誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用中線粒體凋亡通路起了重要作用。Li等[4]和ZHANG等[5]在分別研究SDT對鼠C6膠質(zhì)瘤及S180腫瘤細(xì)胞凋亡作用時，均發(fā)現(xiàn)兩種細(xì)胞的線粒體發(fā)生了不同程度的性狀改變。Wang等[6]在近期的研究中發(fā)現(xiàn)，由竹紅菌素B介導(dǎo)的聲動力作用于人肝癌細(xì)胞HepG2后，發(fā)現(xiàn)HepG2細(xì)胞的線粒體腫脹嵴和線粒體髓鞘樣特征受到損傷，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，抑制癌細(xì)胞的增殖。Su等[7]發(fā)現(xiàn)由原卟啉IX介導(dǎo)的聲動力作用于人白血病細(xì)胞K562后，細(xì)胞發(fā)生了凋亡與自噬，并且細(xì)胞內(nèi)積存了大量的活性氧物質(zhì)，這些活性氧物質(zhì)在凋亡與自噬起了重要作用。而SDT作用于不同的細(xì)胞發(fā)揮的不同機(jī)制，還需進(jìn)一步的研究和探索。

2 SDT臨床應(yīng)用

在對SDT的作用進(jìn)行更深入的實(shí)驗(yàn)和研究，以使其更多地應(yīng)用于臨床成為可能。YI等[8]應(yīng)用SDT治療了2例男性肝癌患者，其中，原發(fā)性肝癌患者的一般情況在治療了1個月之后為良好，因治療之前已發(fā)生肺轉(zhuǎn)移且患者年齡較大而于2個月后死亡；另一例為十二指腸平滑肌肉瘤肝多發(fā)轉(zhuǎn)移患者，在2個月治療后，肝穿電鏡檢查示腫瘤細(xì)胞開始凋亡，而且腫瘤細(xì)胞形態(tài)明顯發(fā)生變化。HUANG等[9]在治療肝膽管細(xì)胞癌1例時采用了聲動力療法，患者行3個周期的GP化療方案后，出現(xiàn)4級骨髓抑制，CT示肝內(nèi)腫瘤有所增多增大，最大者約10 cm×10.3 cm×6.7 cm。一月余后復(fù)查PET/CT示：肝臟體積增大，其內(nèi)彌漫分布多發(fā)高代謝病灶，最大約10.9 cm×12.3 cm×7.6 cm?？紤]之前化療的治療效果不明顯及副作用較大，采用聲敏劑聯(lián)合高強(qiáng)度聚焦超聲刀治療27次后，再次復(fù)查全身PET/CT示：①全身其他部位未見明顯高代謝惡性病變征象；②肝門及腹膜后未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象；③肝內(nèi)原病灶代謝減低效果明顯，面積范圍稍縮小，考慮腫瘤活性部分受抑。

聲動力應(yīng)用于婦科治療也有一些進(jìn)展[9]。于麗等[10]報道了3例胎盤植入的患者在接受3 d高強(qiáng)度聚焦超聲治療后進(jìn)行清宮術(shù)，植入組織均被完全刮出，且無并發(fā)癥出現(xiàn)。于坤等[11]在治療胎盤植入2例時采用了同樣的方法，亦效果良好。但由于樣本量的缺乏，采用高強(qiáng)度超聲治療胎盤植入可行性還需要進(jìn)一步探索。近期ZHOU等[12]實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)化療藥物和聲動力療法聯(lián)合作用于卵巢癌細(xì)胞時，即使是已耐藥的細(xì)胞也凋亡顯著，對于治療已耐藥的卵巢癌細(xì)胞提供了新方案的理論依據(jù)。

2.1 高頻聚焦超聲臨床應(yīng)用

聲動力有高強(qiáng)度與低強(qiáng)度治療區(qū)別，學(xué)者對高強(qiáng)度超聲治療的研究更為深入。由于人體組織的聲阻不同，因此對聲波吸收亦不同。脂肪等組織含水量較高為低吸收組織，富含蛋白質(zhì)的組織如肌肉等組織則反之[13]。選用治療的超聲頻率通常為0.75～3 MHz，其中最常用的頻率是1 MHz或3 MHz。低頻超聲波的優(yōu)點(diǎn)是組織穿透力較好，但聚焦能力較差。由于3～5 cm的深部組織主要吸收1 MHz的聲波，因此較深組織或皮下脂肪較厚的患者選用此頻率，而1～2 cm的淺表損傷則選用3 MHz[14-15]。高強(qiáng)度聚焦超聲(highintensity focused ultrasound，HIFU)是一種非侵入性的治療方法，在選好靶向治療位置后，利用超聲波聚焦在靶向位置，使靶向部位溫度立即達(dá)到高溫，從而達(dá)到靶向破壞病變之目的。

20世紀(jì)90年代初，HIFU吸引了許多國家投入大量資源進(jìn)行研究，但聚焦超聲治療技術(shù)應(yīng)用于臨床的首次嘗試是由我國重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)現(xiàn)的，如今已有千余名患者接受了超聲治療。重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院及重慶市江北區(qū)第一人民醫(yī)院于2003年1月至2003年5月對80例慢性宮頸炎患者進(jìn)行了聚焦超聲治療，患者治療后接觸性出血及白帶異常的癥狀可緩解至完全消失，治療后，宮頸局部出現(xiàn)一過性的炎性反應(yīng)，宮頸治療后恢復(fù)正常的形態(tài)，且無瘢痕形成；劉玉娟等[16]對316例慢性宮頸炎患者分類，聚焦超聲治療后宮頸輕度糜爛總有效率為100%，中度糜爛總有效率為97.56%，重度糜爛總有效率為93.18%，總治愈率為74.05%，無嚴(yán)重不良并發(fā)癥。王智彪等[17]的聚焦超聲靶向損傷及是否影響再孕的動物實(shí)驗(yàn)研究表明，超聲波終止早孕方法是有效的，且影響較小，超聲波在發(fā)揮定點(diǎn)損傷的同時，并未影響動物的生殖功能；Pranima Maharjan等[18]及陳慧敏等[19]使用HIFU治療子宮肌瘤及子宮腺肌病病例108例，總有效率為99%，療效顯著率為82.4%，無并發(fā)癥出現(xiàn)。

2.2 低強(qiáng)度中頻超聲臨床應(yīng)用

低強(qiáng)度中頻的超聲在婦科的應(yīng)用還不廣泛，但也有學(xué)者注意到了低強(qiáng)度超聲的優(yōu)越性。Yu等[20]研究通過低強(qiáng)度超聲增強(qiáng)順鉑對卵巢癌細(xì)胞殺傷作用發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞在超聲的輻照下比正常細(xì)胞更易受損，這是超聲用于腫瘤治療的優(yōu)越性，也是其安全性的理論基礎(chǔ)。卵巢癌細(xì)胞3AO屬于對超聲敏感性高的腫瘤細(xì)胞，超聲可抑制3AO的增殖，超聲的空化作用使細(xì)胞的通透性增加，從而提高細(xì)胞內(nèi)化療藥物的濃度。姚莉等[21]用不同強(qiáng)度中頻超聲照射宮頸癌CaSki細(xì)胞不同時間，細(xì)胞抑制率表現(xiàn)出一定的趨勢，提示低強(qiáng)度中頻超聲對宮頸癌CaSki細(xì)胞有較強(qiáng)的殺傷作用。這些研究為低強(qiáng)度中頻治療子宮內(nèi)膜疾病的研究奠定了基礎(chǔ)。向君彥等在研究亞甲藍(lán)介導(dǎo)的聲動力對卵巢癌細(xì)胞的影響時發(fā)現(xiàn)，由亞甲藍(lán)介導(dǎo)的聲動力可以有效地殺傷卵巢癌細(xì)胞HO-8910，而單純的亞甲藍(lán)卻未發(fā)現(xiàn)明顯的細(xì)胞毒性，其實(shí)驗(yàn)中所采用的是低強(qiáng)度中頻的超聲，推斷亞甲藍(lán)介導(dǎo)的聲動力是通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡從而發(fā)揮殺傷卵巢癌細(xì)胞的作用。Ninomiya等[22]創(chuàng)新地采用雙頻超聲聯(lián)合二氧化鈦納米顆粒作用于肝癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)與單頻超聲實(shí)驗(yàn)比較，肝癌細(xì)胞生長下降46%，并且產(chǎn)生了更多的氧自由基物質(zhì)，有效地?fù)p傷肝癌細(xì)胞。

3 展望

女性生殖器與體腔外相通，為超聲的靶向照射治療提供了方便。已經(jīng)有學(xué)者注意到低強(qiáng)度中頻超聲在婦產(chǎn)科領(lǐng)域應(yīng)用的可行性，但對超聲治療不同疾病的具體操作方案有待進(jìn)一步深入研究。低強(qiáng)度中頻超聲治療安全有效，既可獨(dú)立地成為一種治療方法，也可配合手術(shù)、放射治療及化療進(jìn)行輔助治療。隨著對聲動力療法的逐漸認(rèn)識，低強(qiáng)度中頻超聲治療的安全性和有效性會進(jìn)一步得到提高，其在婦科領(lǐng)域的應(yīng)用范圍會更加廣泛，在治療子宮內(nèi)膜疾病也會取得進(jìn)展和突破。

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Research on status and application prospects of sonodynamic therapy with intermediate frequency low-intensity ultrasound used to treat endometrial disease

SHANG Ya-ping, YUE Qi
China Medical Equipment,2015,12(11)∶75-77.

Sonodynamic therapy in many treatment methods of tumors, is a relatively new approach. Sonodynamic therapy as a treatment method is developed on the basis of photodynamic therapy. Compared to the lightwave, the ability to penetrate mammalian tissue of ultrasound is stronger. So sonodynamic therapy is a more promising therapeutic area. Many scholars have explored the clinical applications of sonodynamic therapy, and progress has been made in many areas. Because the female genitalia is connected the outside of body, it is more conducive that Sonodynamic therapy play a partial role. Sonodynamic therapy has some progress in the application of gynecology, and we hope it would have more progress in the treatment of endometrial disease.

Sonodynamic therapy; High intensity focused ultrasound; Intermediate frequency low-intensity ultrasound; Gynecological diseases; Endometrial

商亞萍，女，(1988- )，碩士研究生。哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，從事婦科腫瘤治療方面研究。

1672-8270(2015)11-0075-03

R445.1

A

2015-03-17

哈爾濱市科技局(2014RFXGJ035)“血卟啉聲動力療法對子宮內(nèi)膜癌的凋亡及轉(zhuǎn)移的研究”

①哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科 黑龍江 哈爾濱 150000

*通訊作者：yueqi876@sohu.com