涂途，周鵬.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 采購中心， 北京 00045；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 醫(yī)學(xué)工程處， 北京 00730

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征相關(guān)的上呼吸道生物力學(xué)研究

涂途1，周鵬2
1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 采購中心， 北京 100045；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 醫(yī)學(xué)工程處， 北京 100730

1 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）簡介

1.1 OSAS的診斷及其危害

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome，OSAS）由Guilleminault于1976年首次命名，它是一種由于患者在睡眠中反復(fù)發(fā)生上呼吸道完全或不完全阻塞而導(dǎo)致頻繁呼吸暫停或通氣量減低的睡眠呼吸疾病，并伴有低氧血癥、高碳酸血癥等一系列并發(fā)癥[1-2]。臨床表現(xiàn)為打鼾、頻繁呼吸暫停及呼吸淺慢、低氧血癥、睡眠中斷、白天嗜睡等。呼吸暫停在診斷上以睡眠過程中口鼻呼吸氣流均停止10 s以上為標準，低通氣是指通氣量低于正常的50%以上并伴有動脈血氧飽和度下降超過4%。每晚7 h的睡眠當中，呼吸暫停和低通氣次數(shù)≥5次/ h即可被診斷為OSAS[1,3]。長期患有OSAS會導(dǎo)致缺氧及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，誘導(dǎo)動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，還有可能損害呼吸中樞及呼吸相關(guān)的外周神經(jīng)，引起中樞性睡眠呼吸暫停（Central Sleep Apnea，CSA），形成混合型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（Mixed Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome，MSAHS）[3]。OSAS的患者多有打鼾史，近50%的患者有高血壓病史或就診時發(fā)現(xiàn)高血壓，或伴有其他心腦血管疾病，男性（男女比例8:1）、肥胖者居多，有家族遺傳傾向[4]。

1.2 OSAS的治療

治療OSAS的目的是降低患者發(fā)生心腦血管疾病的危險性，降低OSAS相關(guān)的多系統(tǒng)合并癥的總患病率和死亡率，改善和提高患者的生活和生命質(zhì)量，其直接目的是減少睡眠時氣道阻塞或塌陷的次數(shù)和時間。針對不同患者體質(zhì)和需求的不同，目前臨床上大致分為手術(shù)治療和非手術(shù)治療。手術(shù)治療包括鼻道、咽喉、口腔、氣管、下頜及手術(shù)減肥的胃減容術(shù)等[5]。非手術(shù)治療包括減肥、體位治療、器械裝置治療等。本文對幾種主要的治療方法進行如下介紹。

1.2.1 綜合治療

綜合治療包括改變不良生活習(xí)慣、戒煙、戒酒、控制體重、減肥、夜間側(cè)臥位睡眠等，部分輕度患者還可以通過長期有計劃地進行呼吸訓(xùn)練以改善睡眠呼吸狀態(tài)。但是，這些方法主要依靠患者的自身調(diào)節(jié)，需要患者的高度配合和自覺性，一般很難達到理想的治療效果。對于重度患者來說，其效果通常是遠遠不夠的，需要結(jié)合其他治療方法[6]。

1.2.2 持續(xù)正壓通氣（Continuous Positive Airway Pressure，CPAP）治療

CPAP即利用面罩持續(xù)將正壓氣流送入氣道，使氣道在整個呼吸周期因處于正壓狀態(tài)而不出現(xiàn)塌陷，從而改善肺的順應(yīng)性，降低呼吸消耗。CPAP治療可以明顯改善OSAS患者的Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）評分，降低睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（Apnea-Hypopnea Index，AHI）和覺醒指數(shù)，提高夜間最低血氧飽和度，因此可作為OSAS的初始治療方法[2]。CPAP是國際上公認的治療OSAS最有效的方法，這種方法需要患者在睡眠時長期佩戴呼吸機。雖然呼吸機的型號多種多樣，但仍有患者找不到合適的呼吸機或無法適應(yīng)佩戴下的睡眠[7-8]。

1.2.3 口腔矯治器（MADs）治療

MADs是通過佩戴矯治器使下頜前移，從而間接擴大上呼吸道以達到治療的目的。這種方法的優(yōu)點是價格便宜、應(yīng)用方便、無創(chuàng)。對CPAP治療有副反應(yīng)的OSAS患者，可使用MADs來替代CPAP[2]。根據(jù)患者自身的解剖結(jié)構(gòu)特點，利用3D打印技術(shù)，可制作出最合適的矯治器。20個相關(guān)的研究結(jié)果表明，采用MADs對OSAS患者進行治療，可降低患者的AHI值及嗜睡程度， 但隨訪1～10個月后發(fā)現(xiàn)，CPAP在降低AHI值、減少覺醒指數(shù)、增加最低血氧濃度方面明顯優(yōu)于MADs[8-9]。

1.2.4 手術(shù)治療

手術(shù)治療OSAS的常用術(shù)式包括懸雍垂腭咽成形術(shù)（Uvulopalatopharyngoplasty，UPPP）、激光輔助懸雍垂軟腭成形術(shù)、射頻消融術(shù)以及咽成形術(shù)、扁桃體切除術(shù)、腺樣體切除術(shù)、鼻中隔成形術(shù)下鼻甲射頻消融或鼻部手術(shù)聯(lián)合術(shù)式等，目的是解決患者夜間憋醒及呼吸衰竭等問題，主要用于有心肺并發(fā)癥和心臟驟停的患者。目前的研究結(jié)果表明，手術(shù)治療優(yōu)于CPAP治療的證據(jù)不足，且其風(fēng)險高、易出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，一般認為手術(shù)治療不應(yīng)作為OSAS的初始治療方法[10]。

2 生物力學(xué)研究方法

人上呼吸道生物力學(xué)模型的研究是生物力學(xué)的重要研究方向，有利于認識上呼吸道結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系。從20世紀80年代開始，人們采用了許多不同的方法對上呼吸道的結(jié)構(gòu)、生物力學(xué)、呼吸道流場等各方面進行了研究。但是，由于上呼吸道結(jié)構(gòu)復(fù)雜、緊密，絕大多數(shù)的研究方法都在技術(shù)上受到了不同程度的限制，不得不采用近似或簡化的研究方法，從而或多或少的與實際情況存在偏差。本文主要介紹以下3種研究方法。

2.1 實體模型流體測試方法

20世紀80年代初，研究人員通過鑄造法獲取相同大小的鼻腔尸源性模型，再向模型中注入不同形式的含有示蹤成分的模擬流體（如含有染色劑、墨水等的水流，含有放射性元素、水滴等的氣流），通過觀察流體中示蹤成分的流動形式從而獲得對鼻腔氣流的認識。Simmen 等[11]以霧化的液滴做標記，通過仿制的半透明鼻中隔進行觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)主要的氣流流經(jīng)中鼻道，鼻甲和粘膜的肥大也會增加流經(jīng)中鼻道氣流的比例。Hornung等[12]通過探測模擬氣流中的放射性133Xe，發(fā)現(xiàn)鼻腔中氣流主要經(jīng)過鼻腔中、下部，嗅裂氣流較少，而且隨著通氣量的增加，氣流紊流成分增加、流速減慢。他們還觀察到通氣量增加時，嗅裂的氣流量在前端增加，在后端反而減少，但總流量增加不明顯。尸源性模型對于組織器官的研究有一定的輔助作用，但其研究的局限性較大，最主要的原因是離體后組織器官無法保持原來的一些特征，影響了研究結(jié)果。而如今，利用醫(yī)學(xué)影像可獲得高清晰的相關(guān)組織的解剖形態(tài)，結(jié)合影像學(xué)構(gòu)建的模型更能夠反映上氣道的真實結(jié)構(gòu)，還能夠針對患者個人進行模型的建立和模擬，因而尸源性模型已基本不再采用。

近年來，一些研究人員通過對猴和鼠等動物進行實驗，獲得了可反映某些生理功能的模型參數(shù)，并試圖根據(jù)實驗結(jié)果探討人上氣道中相應(yīng)的結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系。Frederick 等[13]通過實驗發(fā)現(xiàn)，鼠嗅區(qū)易損傷的原因在于其嗅區(qū)主要位于鼻腔前端，且嗅區(qū)面積大、局部氣流流量較大。柳廣南等[14]采用廣西陸川雌性豬作為研究對象，探討了其用于OSAS研究的可行性，并研究了鎳-欽金屬支架置入術(shù)治療OSAS的可能性。動物實驗可在一定程度上幫助人們了解各個器官的生理功能與組織特性，但動物與人體仍有較大區(qū)別，其組織器官的功能效應(yīng)存在一定的差異。因此，由動物身上得出的結(jié)論只能提供有限的參考。

2.2 相關(guān)的醫(yī)學(xué)影像研究

影像學(xué)技術(shù)的進步帶來了研究方法上的變革，大量的研究團隊應(yīng)用CT或MRI等掃描技術(shù)獲取人體生理狀態(tài)下氣道的解剖結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，為進一步研究人體生理狀態(tài)下上氣道內(nèi)氣流流場的詳細情況提供了模型基礎(chǔ)。Hahn等[15]根據(jù)CT提供的鼻腔解剖數(shù)據(jù)建立鼻腔模型，并進行數(shù)值模擬計算。結(jié)果表明，在健康的鼻腔中，50%的氣流通過鼻腔中間和下面的區(qū)域，嗅裂氣流量少。同時也發(fā)現(xiàn)，鼻瓣區(qū)氣流流速最快，其氣流形式復(fù)雜且會隨著通氣量的變化發(fā)生明顯的變化。Schreck等[16]根據(jù)MRI提供的解剖數(shù)據(jù)構(gòu)建了1例3倍比例的鼻腔模型，并分析了鼻腔氣流阻力與鼻腔結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。研究表明，鼻前庭和鼻瓣區(qū)的壓強變化最明顯。鼻瓣區(qū)產(chǎn)生阻力占鼻腔氣流阻力幾乎為鼻腔氣道阻力的一半，鼻甲區(qū)壓強變化明顯減小，所產(chǎn)生阻力較小。

利用醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，不但可獲取解剖結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)，還可以在患者睡眠狀態(tài)下實時監(jiān)測氣道的阻塞或塌陷情況，為各方面的研究提供更有力的依據(jù)。Yokoyama等[17]應(yīng)用超高速MRI觀察了12例OSAS患者，發(fā)現(xiàn)9例阻塞點位于咽部中上區(qū)，3例阻塞點位于中部及中下咽部。Suto等[18]應(yīng)用超高速MRI中的快速小角度激發(fā)（Fast Low Angle Shot，F(xiàn)LASH）序列對33例OSAS患者進行了檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，31例存在氣道堵塞，其中21例僅位于腭咽部，8例同時存在腭咽及口咽的塌陷，另有2例腭咽、口咽、下咽部都存在阻塞。

影像技術(shù)能較實際的反映人體組織的解剖結(jié)構(gòu)，為模型建立和睡眠監(jiān)測提供了不可或缺的輔助，但其缺點是實驗費用昂貴。

2.3 數(shù)值研究

由于計算機處理技術(shù)飛速發(fā)展，建立數(shù)值模型、采用計算模擬方法對氣道生物力學(xué)和流體力學(xué)進行研究在近幾年發(fā)展迅速。常用的數(shù)值計算方法包括有限元法（Finite Element Method，F(xiàn)EM） 和 有 限 體 積 法（Finite Volume Method，F(xiàn)VM）。FEM應(yīng)用于人類生物學(xué)研究時，顯示出了很大的優(yōu)越性。

Horschler等[19]于2003年制作了一個實體鼻腔模型，并建立了一個對應(yīng)的三維數(shù)值模型。該模型中假設(shè)鼻腔中氣流為層流，重點探討了吸氣和呼氣的氣流流線，吸氣的氣流流線在上、中、下鼻道中比較扭曲，這樣可保證吸入的氣流可以在鼻腔中停留更長時間。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，呼氣的氣流流線比吸氣的氣流流線更平滑，流線扭曲較少，同時發(fā)現(xiàn)鼻甲末端會產(chǎn)生渦流現(xiàn)象。Wen等[20]于2008年建立了1例研究鼻腔氣流的計算流體動力學(xué)模型（Computational Fluid Dynomics CFD）模型，詳細分析了鼻腔阻力、鼻腔壁面剪切力、鼻腔內(nèi)氣流流線以及鼻腔內(nèi)的氣流分布，并得出結(jié)論：通過嗅裂的氣流比例為11.6%。

黃任含等[21]進行了“上氣道結(jié)構(gòu)變形對OSAS影響的數(shù)值模擬的研究”，建立了人體上氣道以及周圍軟組織的三維基本模型。主要步驟是：① 對實際測量的睡眠呼吸暫停時的氣道內(nèi)壓力值進行流固耦合計算；② 根據(jù)雙頜前移術(shù)的實際手術(shù)效果，對上氣道進行變形；③ 對變形后的模型，在相同壓力以及邊界條件下進行流固耦合計算；④ 將基本模型和變形后模型的模擬結(jié)果進行對比分析。研究認為，增大氣道的前后徑并縮小其左右徑之后，在睡眠呼吸暫停發(fā)作期的壓力條件下，相比于基本模型，變形后的模型在口咽部仍然有很大程度的氣道塌陷，但是應(yīng)變極值明顯減小； 鼻腔部分的壓力梯度更大，而口咽部分的壓力更為平緩。此結(jié)果說明，增大氣道截面長短半徑比，能夠有效減小氣道的變形以及口咽部的氣道阻力。

以上研究結(jié)果證實，建立數(shù)值模型有一定的成功之處，但和手術(shù)達到的實際效果還有一定的差距。一方面，現(xiàn)有的數(shù)值模擬只是對手術(shù)后氣道形態(tài)的大體趨勢進行粗略的判斷，并不能準確地判斷出變換的目標構(gòu)型；另一方面，在確定目標構(gòu)型后，只是對整個模型在某一個方向上制定同一個變換標準，很難對模型的局部信息做精細的調(diào)整[22]。

3 總結(jié)分析

通過大量的科學(xué)研究，人們對上呼吸道的了解逐步完善，上呼吸道的解剖形態(tài)和生物力學(xué)與OSAS的發(fā)病密不可分，并且發(fā)現(xiàn)軟腭區(qū)是主要的堵塞部位。人們對上呼吸道的研究方法也逐步成熟，由最先的尸源模型、動物模型到之后的影像學(xué)方法，再到現(xiàn)在主流的數(shù)值計算方法，研究越來越細、越來越具體。

但即便是現(xiàn)在非?？茖W(xué)的數(shù)值計算方法，仍然有可改進之處： ① 模型的精準，受技術(shù)手段的限制，以前的研究不得不對一些結(jié)構(gòu)進行簡化，由此可能引起結(jié)果的偏差，但隨著技術(shù)手段的提高，對于模型的精準，尤其是病態(tài)氣道研究部位結(jié)構(gòu)的精準重建是可以實現(xiàn)的；② 多場分析，上氣道的結(jié)構(gòu)和功能是密切相關(guān)的，若要研究上氣道的功能，就必須對上氣道氣流進行多場分析或耦合場分析。通過分析正常、非正常以及手術(shù)前后等各種狀態(tài)下上氣道氣流場分布和功能的關(guān)系，探討上氣道結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系。值得關(guān)注的是，隨著醫(yī)學(xué)成像和計算技術(shù)的進步，近幾年來國內(nèi)外的相關(guān)重要研究在這些方面都已有了不少進展。

4 展望

通過現(xiàn)有階段的研究方法雖然可以了解相關(guān)因素是如何影響和控制呼吸暫停這個癥狀，但是，其研究方法都是從部分著手，使得研究結(jié)果和臨床實踐難以緊密聯(lián)系。未來的研究將會逐漸向全局發(fā)展，考慮神經(jīng)反饋作用、各器官相互作用、生命體征等因素。若能建立一個包括整個鼻腔、口腔以及整個上呼吸道的更符合生理解剖結(jié)構(gòu)的計算幾何模型，相信會得到更真實的上氣道運動變形狀態(tài)，從而對睡眠呼吸暫停的生物力學(xué)機制有更深入的了解。

另一方面，個性化診斷治療的研究是當前醫(yī)學(xué)研究的熱門。澳大利亞聯(lián)邦科學(xué)與工業(yè)研究組織（Commonwealth Scientific and Industrial Research Organization，CSIRO）的研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種3D打印的牙墊，此款牙墊可為每一個病人訂做，采用3D掃描儀繪制病人的口腔，然后打印相應(yīng)的牙墊。這款牙墊可以把氣流分向兩個獨立的通道，使用時從病人口中凸出的“鴨嘴型”鈦槽可以確保氣流順暢地到達喉嚨深處，避免舌頭或口腔內(nèi)部放松的肌肉阻塞氣流。CSIRO的研究人員還研發(fā)出睡眠呼吸機鼻面罩，根據(jù)患者鼻面部的形狀、大小選擇合適的鼻面罩，并可根據(jù)患者睡覺時的狀態(tài)進行調(diào)整。睡眠呼吸機的優(yōu)點是操作簡單、無創(chuàng)、高效；且可以間斷使用，患者易于接受、并發(fā)癥少、痛苦小。但并沒有文獻顯示人體的個性化差異對治療效果的影響，因此需要研究人員結(jié)合臨床案例進行分析和討論。

[1] 何權(quán)瀛,陳保元．睡眠呼吸病學(xué)[M]．第1版．北京:人民衛(wèi)生出版社,2009．

[2] 何伋,路英智,李滸,等．兒童神經(jīng)精神病學(xué)[M]．天津:天津科學(xué)技術(shù)出版社,2007:542-546．

[3] Thorpy MJ．Classification of sleep disorders[J]．Neurotherapeuti cs,2012,9(4):687-701．

[4] Kendzerska T,Mollayeva T,Gershon AS,et al．Untreated obstructive sleep apnea and the risk for serious long-term adverse outcomes:a systematic review[J]．Sleep Medicine Reviews,2014,18(1):49-59．

[5] Fietze I,Penzel T,Alonderis A,et al．Management of obstructive sleep apnea in Europe[J]．Sleep Med,2011,12(2):190-197．

[6] Iftikhar IH,Kline CE,Youngstedt SD．Effects of exercise training on sleep apnea:a meta-analysis[J]．Lung,2014,192(1):175-184．

[7] 廖小雯,張亦飛,湯玉蓉．阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征治療臨床指南[J]．中外醫(yī)學(xué)研究,2014,(23):44-45．

[8] Qaseem A,Holty JE,Owens DK,et al．Management of obstructive sleep apnea in adults:a clinical practice guideline from the american college of physicians[J]．Ann Intern Med,2013．

[9] Lam B,Sam K,Mok WY,et al．Randomized study of three non-surgical treatments in mild to moderate obstructive sleep apnea[J]．Thorax,2007,62(4):354-359．

[10] Kotecha BT,Hall AC．Role of surgery in adult obstructive sleep apnea[J]．Sleep Medicine Reviews,2014,18(5):405-413．

[11] Simmen D,Scherrer JL,Moe K,et al．A dynamic and direct visualization model for the study of nasal airflow[J]．Arch Otolaryngology Head Neck Surg,1999,125(9):1015-1021．

[12] Hornung DE,Leopold D A,Youngentob SL,et al．Airflow patterns in human nasal model[J]．Areh Otolaryngology Head Neek Surg,1987,113(2):169-172．

[13] Frederick CB,Lomax LG,Black KA,et al．Use of a hybrid computational fluid dynamics and physiologically based inhalation model for interspecies dosimetry comparisons of ester vapors[J]．Toxicol Appl Pharmacology,2002,183(1):23-40．

[14] 柳廣南,陳學(xué)遠,張建全,等．一種天然的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征動物模型—陸川豬[J]．中華內(nèi)科雜志,2004, 43(3):224-225．

[15] Hahn I,Seherer PW,Mozell MM,et al．Velocity profiles measured for airflow through a large Scale model of the human nasal cavity[J]．J Appl Physiol(1985),1993,75(5):2273-2287．

[16] Schreck S,Sullivan KJ,Ho CU,et al．Correlations between flow Nsistance and geometry in a model of the human nose[J]．J appl Physiol,1993．75(4):1767-1775．

[17] YoKoyama M,Yamanaka N,Ishii H,et al．Evaluation of the Pharyngeal airway in obstructive sleep apnea:study by ultra-fast MR imaging[J]．Aeta Otolaryngology Suppl,1996,523(2):242-244．

[18] Suto Y,Inoue Y．Examination of Pharyngeal obstruction with high speed MR and polysomnography[J]．Aeta Radial,1996,37(3 Pt 1):315-320．

[19] Horschler I,Brücker Ch,Schroder W,et al．Investigation of the impact of the geometry on the nose flow[J]．European Journal of Mechanics-B/Fluids,2006,25(4):471-490．

[20] Wen J,Inthavong K,Tu J,et al．Numerical simulations for detailed airflow dynamics in a human nasal cavity[J]．Respiratory Physiology Neurobiology,2008,161(2):125-135．

[21] 黃任含,榮啟國．上氣道結(jié)構(gòu)變形對OSAS影響的數(shù)值模擬研究[C]．中國力學(xué)大會2011暨錢學(xué)森誕辰100周年紀念大會論文集,2012．

[22] Strollo PJ Jr,Soose RJ,Maurer JT,et al．Upper-airway stimulation for obstructive sleep apnea[J]．New England Journal of Medicine,2014,370(2):139-149．

Study on OSAS-Related Bio-Mechanical Behavior of the Upper Airway

TU Tu1, ZHOU Peng2
1.Department of Procurement, Beijing Children's Hospital, Beijing 100045; 2.Department of Medical Engineering, Beijing Tongren Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100730

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征是一種在睡眠時因氣道反復(fù)塌陷引起呼吸暫停的一種疾病。上呼吸道的解剖異常和相關(guān)病變是該病發(fā)生的關(guān)鍵因素之一。國內(nèi)外許多研究團隊從上呼吸道的解剖結(jié)構(gòu)入手，并結(jié)合醫(yī)學(xué)影像，應(yīng)用生物力學(xué)方法，對發(fā)生此病的各種機制進行深入的分析研究從而探索有效的治療方式。本文簡要介紹了阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征相關(guān)的上呼吸道生物力學(xué)研究背景和進展，對幾種主要的研究方法進行了介紹，并對不同方法的特點及未來的發(fā)展前景進行了分析和討論。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；上呼吸道；生物力學(xué)；數(shù)值研究

The obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) is a sleep apnea caused by repeated airway collapses. Anatomical abnormalities of the upper airway and related lesions have become the main cause of the disease. Considering the complex anatomy structure of the upper airway, many researchers in china and abroad utilize the medical imaging techniques and apply the methodology of bio-mechanics to analyze the various mechanisms of OSAS, so as to explore an effective treatment. This paper briefly introduces the background and recent progress in studies on the OSAS-related bio-mechanical behavior of the upper airway. Several main research methods are introduced, and the characteristic and future development of different methods are also analyzed and discussed.

obstructive sleep apnea syndrome; upper airway; bio-mechanics; numerical study

R563

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2015.04.018

1674-1633(2015)04-0061-04

2015-02-09

作者郵箱：zhpeng1002@126．com