司繼剛，曹 原，趙 群（淄博市中心醫(yī)院藥學(xué)部，山東淄博 255036）

胸腺法新（Thymalfasin）臨床應(yīng)用廣泛，在病毒性肝炎、感染性疾病、免疫缺陷性疾病、膿毒血癥和腫瘤等疾病治療方面均顯示出良好的免疫調(diào)節(jié)作用和應(yīng)用前景，但胸腺法新藥品說明書僅批準(zhǔn)適用于18歲以上慢性乙型肝炎患者和作為免疫損害患者的疫苗免疫應(yīng)答增強(qiáng)劑。筆者擬對胸腺法新的藥理作用、臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 藥理作用

胸腺法新又稱胸腺肽α1（Thymosin alpha-1），是由28 個(gè)氨基酸組成的注射用小分子多肽類免疫制劑，最早由胸腺提取，現(xiàn)已化學(xué)合成。藥理試驗(yàn)表明，胸腺法新可促進(jìn)T細(xì)胞在胸腺內(nèi)增生、分化及成熟，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例，具有免疫調(diào)節(jié)功能[1]。胸腺法新還可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞介素、干擾素等因子產(chǎn)生，使機(jī)體受抑制的免疫功能得到改善[2]。胸腺法新臨床應(yīng)用時(shí)不應(yīng)作肌內(nèi)注射或靜脈滴注，應(yīng)使用1 ml 注射用水溶解后立即進(jìn)行皮下注射。

2 臨床應(yīng)用

2.1 用于乙肝患者

王冶[3]的臨床數(shù)據(jù)表明，胸腺法新聯(lián)合重組人干擾素α-2b治療慢性乙型肝炎患者40 例，取得良好效果。對照組為單用重組人干擾素α-2b，治療組為胸腺法新聯(lián)合重組人干擾素α-2b，結(jié)果，治療組與對照組相比，患者HBV DNA病毒學(xué)轉(zhuǎn)換率、乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清學(xué)轉(zhuǎn)換率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體用藥方法為，第1月給予重組人干擾素α-2b 300萬IU，qd，im；第2～3月改為隔日300萬IU，im；胸腺法新用法為每次1.6 mg，2次/周，sc，連續(xù)用藥6個(gè)月。胸腺法新可促進(jìn)重組人干擾素α-2b效應(yīng)的增強(qiáng)，當(dāng)兩種藥物需要同日使用時(shí)，一般早上給予胸腺法新，晚上注射重組人干擾素α-2b。白雪松等[4]應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合胸腺肽法新治療HBeAg陽性乙肝患者的研究顯示，其可提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg/乙肝e抗體（抗-HBe）轉(zhuǎn)換率，改善乙肝患者肝纖維化指標(biāo)。

2.2 用作疫苗增強(qiáng)劑

Panatto D等[5]研究發(fā)現(xiàn)，胸腺法新作為免疫增強(qiáng)劑可增強(qiáng)流感疫苗的免疫應(yīng)答，特別是對于老年患者及免疫應(yīng)答弱的患者效果較好。胸腺法新能增強(qiáng)T細(xì)胞、樹突細(xì)胞和抗體的免疫應(yīng)答反應(yīng)，可作為免疫缺陷患者的疫苗增強(qiáng)劑使用，推薦劑量為1.6 mg，2 次/周，sc，每次相隔3～4 d，療程持續(xù)4 周（共8針），第1針應(yīng)在接種疫苗后馬上給予。Tuthill C等[6]的研究顯示，每次使用2倍常規(guī)劑量的胸腺法新可使接種流感H1N1疫苗的患者獲得更快、更有效的免疫應(yīng)答反應(yīng)。

2.3 用于感染性疾病

社區(qū)獲得性重癥肺炎是呼吸科和重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）中常見的危重病癥。侯立朝等[7]的研究表明，老年重癥肺炎急性期患者細(xì)胞免疫功能低下，使用免疫調(diào)節(jié)劑胸腺法新可改善機(jī)體細(xì)胞免疫功能，有益于臨床預(yù)后及轉(zhuǎn)歸。方喜斌等[8]觀察了胸腺法新對社區(qū)獲得性重癥肺炎老年患者T淋巴細(xì)胞亞群及體液免疫球蛋白的影響。對照組患者入院后予經(jīng)口-氣管插管接呼吸機(jī)輔助通氣，并先按經(jīng)驗(yàn)予抗感染等對癥支持治療，然后根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物使用；觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上加用胸腺法新1.6 mg，bid，sc，治療1周。兩組患者治療1周后顯示，胸腺法新可提高社區(qū)獲得性重癥肺炎老年患者體內(nèi)CD4+T 淋巴細(xì)胞亞群比例，有效提高其免疫力。李凡等[9]將胸腺法新用于治療老年慢性支氣管炎急性發(fā)作期患者的治療，與加用胸腺法新的對照組相比，對照組取得更好的臨床效果，且療效顯著。Dalm VA 等[10]的研究認(rèn)為，免疫缺陷是難治性慢性化膿性鼻竇炎的重要發(fā)病原因，應(yīng)用胸腺法新同樣可使該類患者獲得益處。

2.4 用于膿毒血癥

膿毒血癥（Sepsis）是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS），致死率高，免疫功能紊亂是膿毒血癥患者死亡的主要原因。Payen D等[11]認(rèn)為，胸腺法新是應(yīng)用前景廣闊的免疫增強(qiáng)劑，膿毒血癥患者使用可獲得益處。Xiang XS等[12]的臨床對照試驗(yàn)表明，膿毒血癥患者治療組早期使用胸腺法新，28 d死亡率為26%，未使用胸腺法新的對照組死亡率為36%，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其動物實(shí)驗(yàn)表明，胸腺法新聯(lián)合地塞米松可有效提高患膿毒血癥小鼠的生存率。

2.5 用于腫瘤患者

宋繼勇等[13]研究胸腺法新應(yīng)用于腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)防，超“杭州標(biāo)準(zhǔn)”的肝臟惡性腫瘤肝移植術(shù)后共13 例患者應(yīng)用胸腺法新，與未應(yīng)用該藥物患者比較，急性排異反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，所有患者均未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。肝臟移植術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑，胸腺法新雖有提高機(jī)體免疫功能的作用，但免疫抑制劑足以拮抗其引起急性排異反應(yīng)；胸腺法新同時(shí)還是免疫調(diào)節(jié)劑，具有雙向調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用，在提高免疫功能的同時(shí)，對處于免疫激活狀態(tài)的機(jī)體還會下調(diào)某種免疫功能，甚至可能誘導(dǎo)免疫耐受。胸腺法新未能增加急性排異反應(yīng)發(fā)生率，在肝臟移植患者中應(yīng)用是安全的。

蔡鵬等[14]探討了胸腺法新對非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）化療患者免疫功能的影響。結(jié)果顯示，采用長春瑞濱+順鉑（NP方案）化療方案的患者分為兩組，對照組38 例，試驗(yàn)組40 例，試驗(yàn)組是在對照組基礎(chǔ)上加用胸腺法新每次1.6 mg，2 次/周，直至化療療程結(jié)束。比較治療前后兩組患者免疫功能的變化，試驗(yàn)組患者治療后血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK 細(xì)胞明顯升高，CD8+明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對照組患者治療后血清CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+和NK 細(xì)胞明顯降低，CD8+明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。因此，對NSCLC 患者進(jìn)行化療的同時(shí)，應(yīng)用胸腺法新可顯著增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。林峰等[15]觀察胸腺法新對晚期食管癌化療患者免疫功能的影響，也得出相似的結(jié)論。Li J 等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，胸腺法新與TOLL 樣受體（TLR2 受體）具有高親和力，可激發(fā)人體的免疫反應(yīng)，其與環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用對腫瘤組織生長的抑制效應(yīng)較環(huán)磷酰胺單用好。

惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體的免疫功能關(guān)系密切，患者普遍存在T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫功能下降所致的免疫功能紊亂。這可能與癌細(xì)胞產(chǎn)生大量免疫抑制因子造成患者T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少、T淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)和T淋巴細(xì)胞功能改變有關(guān)。而無論手術(shù)、放射治療和化療等都會進(jìn)一步降低機(jī)體的免疫功能。胸腺法新主要作用于T細(xì)胞，對T細(xì)胞的分化和成熟都具有明顯的加速作用，它能有效地增加T細(xì)胞的前體數(shù)量，加速其他淋巴細(xì)胞的分化成熟。在惡性腫瘤合并肺部感染的患者中，T細(xì)胞的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+亞群比例都會低于正常值。胸腺法新可使患者體內(nèi)的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+所占的比例上升，重建免疫機(jī)制、增強(qiáng)患者的細(xì)胞免疫功能，再加上抗菌藥物的配合治療，更有利于患者的治療[17]。

2.6 其他

帶狀皰疹（Herpes zoster）的病原體為水痘-皰疹病毒，帶狀皰疹的發(fā)生和發(fā)展與T 細(xì)胞群及CD4+/CD8+失衡有關(guān)。李達(dá)等[18]對42 例帶狀皰疹患者經(jīng)加用胸腺法新治療后，較未加用胸腺法新的40 例患者的皮疹結(jié)痂、疼痛緩解及疼痛消失時(shí)間均有明顯差異，取得滿意療效，可供臨床借鑒。

3 結(jié)語

近年來，胸腺法新作為免疫增強(qiáng)劑用于臨床治療各種免疫缺陷病、自身免疫性疾病、腫瘤及嚴(yán)重的難治性感染等疾病。胸腺法新可提高樹突細(xì)胞的活性，誘導(dǎo)抗體生成，還可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和化學(xué)因子的產(chǎn)生[19]。Garaci E 等[20]報(bào)道，重癥肺炎、嚴(yán)重膿毒血癥等危重疾病患者在積極控制感染的情況下，使用胸腺法新可以緩解病情及改善預(yù)后?；A(chǔ)研究和臨床研究提示，胸腺法新可以治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等自身免疫性疾病，但目前由于缺乏胸腺法新針對自身免疫性疾病的對照臨床試驗(yàn)，還不能肯定其治療作用。許冬梅等[21]的研究證實(shí)，胸腺法新對感染性休克、急性呼吸窘迫綜合征、腹膜炎、巨細(xì)胞病毒感染、結(jié)核病、肺感染、敗血癥、胃腸及全身感染、肝硬化自發(fā)性腹膜炎等具有臨床應(yīng)用價(jià)值，但至今還未被批準(zhǔn)認(rèn)可這些適應(yīng)證，為超說明書用藥。藥品說明書是具有法律效力的文書，如果超說明書用藥，應(yīng)遵循循證醫(yī)學(xué)，有臨床試驗(yàn)和科學(xué)證據(jù)，且對患者有利，結(jié)合患者知情權(quán)可不限制醫(yī)師應(yīng)用。但是，醫(yī)師應(yīng)有臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)的防范措施，以免出現(xiàn)不必要的醫(yī)療糾紛[22]。胸腺法新的治療價(jià)值和安全性還有待臨床進(jìn)一步研究。

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