曹亮亮， 丁安偉， 竇志華， 王文曉， 張 麗

（南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過(guò)程協(xié)同創(chuàng)新中心/中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心，江蘇南京210023）

醋甘遂的研究進(jìn)展

曹亮亮， 丁安偉， 竇志華， 王文曉， 張 麗*

（南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過(guò)程協(xié)同創(chuàng)新中心/中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心，江蘇南京210023）

本文通過(guò)對(duì)醋甘遂的炮制工藝、化學(xué)成分、藥理作用、毒理研究、臨床應(yīng)用等方面研究進(jìn)展的綜述，探討醋甘遂深入開(kāi)發(fā)利用的前景。

醋甘遂；炮制工藝；化學(xué)成分；藥理作用；毒理研究；臨床應(yīng)用

甘遂為大戟科植物甘遂Euphorbia kansui T.N.Liou ex T.P.Wang的干燥塊根，主產(chǎn)于山西、甘肅、陜西、寧夏、河南等地，始載于 《神農(nóng)本草經(jīng)》。其性寒，味苦，有毒，歸肺、腎、大腸經(jīng)，具有瀉水逐飲、消腫散結(jié)的功效，臨床多用于治療肝硬化腹水、胸腔積液、水腫、咳喘、二便不利等癥。甘遂毒性較強(qiáng)，中醫(yī)臨床歷來(lái)采用醋制以降低其毒性，緩解其藥性。為了更好地開(kāi)發(fā)利用這一藥材資源，本文從醋甘遂的炮制工藝、化學(xué)成分、藥理作用、毒理研究、臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述，以期給其更全面深入的研究和應(yīng)用開(kāi)發(fā)提供一定參考。

1 炮制工藝

我國(guó)古代文獻(xiàn)記載的甘遂炮制方法多達(dá)20余種，如炒制、醋制、麩制、煨制、甘草制、胡麻制等。

甘遂醋制法最早出現(xiàn)在宋代，太醫(yī)院 《圣濟(jì)總錄》創(chuàng)制了 “醋炒干”［1］法；金代 《宣明論方》用 “醋拌濕，炒”［2］法；元代 《丹溪心法》 亦用 “醋拌炒”［3］法；清代《雜病廣要》記載 “醋糊丸如梧子大”［4］；《金匱翼》則沿用 “醋炒”［5］法。除此之外，還有醋煮法［6］等。甘遂醋制法運(yùn)用廣泛，沿用至今，收載于歷版 《中國(guó)藥典》和 《全國(guó)中藥炮制規(guī)范》中。2010版 《中國(guó)藥典》中僅收載生甘遂和醋甘遂兩種飲片。

對(duì)醋甘遂現(xiàn)代炮制方法的研究多從醋制方法、火候、用醋量等因素著手。李征軍等［7］研究表明，在甘遂醋制過(guò)程中，醋潤(rùn)和加熱兩個(gè)過(guò)程起協(xié)同效果。王克周等［8］發(fā)現(xiàn)，以甘遂質(zhì)量30%的醋炮制可顯著降低其毒性，緩和利尿作用，且祛痰效果較好。曹艷等［9］報(bào)道，甘遂醋制工藝中的炮制火候以武火 （280℃）炒制10 min為佳。張麗等［10］在研究醋甘遂飲片炮制工藝時(shí)，運(yùn)用正交法，選取甘遂主要毒性成分之一的3-O-（2，4-癸二烯酰基）-20-O-乙?；薮箨拼紴橹笜?biāo)，確定其最佳炮制條件為加入甘遂質(zhì)量30%的醋，260℃炒制9 min。

2 化學(xué)成分與質(zhì)量分析

李春發(fā)［11］從甘遂醋制品中分離鑒定出11個(gè)化合物，除甘遂中已有的kansuinin A、kansuinin B、kansuinin E、大戟二烯醇、β-谷甾醇外，還有4-O-乙?；?5-O-苯甲?；?3β-20-去氧巨大戟萜醇、3-O-癸烷酰基-齊墩果-12-烯、5，20-丙縮酮-3-O-（2，3二甲基丁?；?13-O-正十二烷?；?4α-羥基-巨大戟醇、角鯊烯、鄰苯二甲酸二（2-乙基）己酯、3β-乙酰基-11，13（18）-齊墩果二烯等。張麗等［12］建立了甘遂與其醋制品中3種二萜類(lèi)成分3-O-（2＇E，4＇Z-癸二烯?；?20-O-乙?；薮箨拼?、3-O-苯甲?；?20-去氧巨大戟二萜醇和甘遂大戟萜酯C的HPLC含量測(cè)定方法，為甘遂與醋甘遂飲片的質(zhì)量控制提供了依據(jù)。李征軍等［7］報(bào)道，甘遂醋制后，假白欖烷型二萜類(lèi)成分甘遂萜酯A和甘遂萜酯B的含量有所降低。修彥鳳等［13］分離鑒定了甘遂醋制后含量降低的3個(gè)成分，分別為3-O-（2，3-二甲基丁酞基）-13-O-十二烷基酰基巨大戟二萜醇、β-谷甾醇、大戟二烯醇。邵霞等［14］發(fā)現(xiàn)，甘遂的揮發(fā)油成分在醋炙前后發(fā)生了較大變化，其中2，6，10，14-四甲基-十五烷、十八烷、十六酸甲酯、2，6-二叔丁基對(duì)甲酚、苯乙烯、三十四烷這6個(gè)成分含量降低；2，6，10，14-四甲基-十六烷、正二十七烷這2個(gè)成分消失；油酸乙酯、正癸酸、十四烷醛等15個(gè)新成分出現(xiàn)。張姍姍等［15］報(bào)道，甘遂醋炙品的多糖得率高于生品，推測(cè)可能是甘遂醋炙有利于多糖類(lèi)成分溶出或能促進(jìn)其它成分轉(zhuǎn)化為多糖。石典花等［16］發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了甘遂經(jīng)醋炙后，大戟二烯醇在高溫汽化過(guò)程中轉(zhuǎn)化成其光學(xué)異構(gòu)體羊毛甾醇，因而含量降低。

3 藥理作用

3.1 瀉下作用 甘遂可刺激腸管，促進(jìn)腸蠕動(dòng)，從而加速推動(dòng)腸內(nèi)容物，產(chǎn)生瀉下作用。聶淑琴等［17］研究發(fā)現(xiàn)，甘遂生品、醋制品和甘草制品的醇提物對(duì)小鼠致瀉的半數(shù)有效量 （ED50）分別為0.59、3.26和4.79 g/kg，表明甘遂炮制后，其瀉下作用顯著減弱。劉艷菊等［18］發(fā)現(xiàn)，甘遂醋制品中各極性部位與生品相比，其瀉下作用均有所緩和。耿婷等［19］報(bào)道，甘遂中具有瀉下作用的主要成分大多為二萜類(lèi)。

3.2 利尿作用 王俐文等［20］報(bào)道，甘遂水煎液對(duì)大鼠尿量和尿鈉排出量均無(wú)明顯影響，但它對(duì)正常及實(shí)驗(yàn)性腹水模型動(dòng)物均無(wú)利尿作用，反而有尿量減少的傾向，推測(cè)其利尿效果可能與機(jī)體的機(jī)能狀態(tài)有關(guān)［21］。聶淑琴等［17］實(shí)驗(yàn)證明，甘遂醇提物具有利尿作用。曹艷等［22］發(fā)現(xiàn)，醋甘遂醇提物的中、低劑量與甘遂醇提物相比，其利尿作用更強(qiáng)。

3.3 祛痰作用 王克周等［7］采用小鼠氣管段酚紅排泌法時(shí)發(fā)現(xiàn)，醋甘遂水煎液具有良好的祛痰作用。

3.4 抗腫瘤作用 曹艷等［23］觀察甘遂生品、醋炙品醇提物和其不同極性萃取物對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甘遂生品醇提物能較好地抑制MCF-7細(xì)胞，而對(duì)A549、HepG2細(xì)胞則無(wú)抑制作用；水提物對(duì)MCF-7細(xì)胞無(wú)抑制作用，低濃度下也不抑制A549、HepG2細(xì)胞，但高濃度下反而可促進(jìn)其增殖；醋炙甘遂乙酸乙酯部位可較好地抑制體外腫瘤細(xì)胞增殖，但其水提物則無(wú)任何效果。

4 毒理研究

甘遂具有損傷肝細(xì)胞［24］、 致炎［25］及促發(fā)腫瘤［26］等毒性，對(duì)皮膚、黏膜和胃腸道均有嚴(yán)重的刺激作用。張麗等［27］發(fā)現(xiàn)，甘遂主要毒性成分為巨大戟烷型二萜類(lèi)化合物和含有8-烯-7-酮結(jié)構(gòu)的三萜類(lèi)化合物。修彥鳳等［13］報(bào)道，醋炙后甘遂毒性成分的含量均有所降低。束曉云等［28-29］推測(cè)其減毒機(jī)制可能是醋炙使其毒性成分發(fā)生了含量改變和結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化。

刁義平［30］研究了生、醋甘遂水提及醇提物對(duì)家兔眼和皮膚的刺激性。發(fā)現(xiàn)生品醇提物刺激性較強(qiáng)烈，而醋品刺激性則顯著降低，二者與對(duì)照組比較，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.01）；生品、醋品水提物均無(wú)明顯刺激性，與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。耿婷等［31］發(fā)現(xiàn)，甘遂的刺激性成分主要集中在乙酸乙酯和二萜部位，炮制后毒性則顯著降低。

楊艷菁等［32］發(fā)現(xiàn)，生甘遂醋制后對(duì)肝臟的氧化性損傷有所減輕，推測(cè)可能是通過(guò)降低它對(duì)肝組織細(xì)胞膜通透性的影響及肝臟氧化損傷而實(shí)現(xiàn)的。顏曉靜等［25］報(bào)道，醋制可顯著降低生甘遂對(duì)LO2細(xì)胞增殖抑制作用 （P＜0.01）和形態(tài)變差趨勢(shì)。張麗等［33］認(rèn)為，甘遂醋制降低肝毒性的機(jī)制可能是影響LO2細(xì)胞周期，減少肝細(xì)胞凋亡和壞死，降低對(duì)肝細(xì)胞增殖抑制作用，從而增加細(xì)胞存活率。高蘭等［34］發(fā)現(xiàn)，甘遂醋炙品乙酸乙酯部位對(duì)小鼠胃腸道黏膜的氧化損傷較甘遂生品顯著降低 （P＜0.05，P＜0.01）。推測(cè)其機(jī)制可能是通過(guò)提高SOD酶活力及自身抗氧化能力，減少自由基在機(jī)體內(nèi)存積，減輕線(xiàn)粒體氧化磷酸化功能受損程度，最終降低氧化損傷程度而實(shí)現(xiàn)的。曹艷等［22］研究甘遂生品、醋炙品對(duì)小鼠腎臟的毒性作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，醋炙品無(wú)明顯毒性。

戴榮興等［35］報(bào)道，甘遂醋制、甘草制均可降低毒性。曹雨誕等［36］考察甘遂不同炮制品對(duì)斑馬魚(yú)的急性毒性差異，得出毒性順序?yàn)楦仕焐罚厩宄雌罚敬诐?rùn)品＞醋炙品。夏藝［37］在對(duì)甘遂生、醋品不同溶劑提取物的急性毒理實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，甘遂醋制品石油醚、氯仿及乙酸乙酯部位致小鼠死亡量較甘遂生品均顯著減少，LD50指數(shù)增大，表明甘遂醋制后毒性降低。李燕［38］分別用甘遂生品與醋制品的石油醚部位進(jìn)行小鼠灌胃給藥。發(fā)現(xiàn)生品組給藥后，小鼠出現(xiàn)怠動(dòng)、蜷臥、嗜睡漸進(jìn)性加重、精神萎靡等中毒癥狀，1 h后即出現(xiàn)死亡；醋品組給藥后，小鼠出現(xiàn)相對(duì)較輕的類(lèi)似中毒癥狀，1.5 h后出現(xiàn)死亡。以上研究顯示，醋甘遂的毒性較甘遂生品有所減弱，但仍存在一定毒性。

楊永霞等［39-40］研究甘遂醋制前后引起的大鼠血漿代謝組學(xué)變化，以初步探討其減毒的代謝調(diào)控機(jī)制。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與甘遂生品比較，醋制品可顯著升高大鼠血漿中3-羥丁酸鹽、脂質(zhì)、葡萄糖含量，降低乳酸、肌酸/肌酸酐含量，且醋制品組中的大鼠血漿代謝譜圖特征更接近正常組［40］。由此可見(jiàn)，甘遂醋制后毒性降低，并可調(diào)控機(jī)體能量和脂肪代謝，降低肝腎損傷。唐冰雯等［41］應(yīng)用核磁共振技術(shù)（NMR）與正交-偏最小二乘判別分析（OPLS-DA）方法，結(jié)合代謝組學(xué)途徑，研究不同劑量下醋制甘遂的減毒作用。結(jié)果顯示，甘遂生品可導(dǎo)致大鼠尿液中琥珀酸、檸檬酸、酮戊二酸、肌酸/肌酐含量降低，甜菜堿、?；撬?、TMAO含量升高；醋制品低劑量下僅顯著降低檸檬酸和α-酮戊二酸含量，而高劑量下僅顯著降低琥珀酸、檸檬酸和α-酮戊二酸含量，升高甜菜堿、?；撬岷蚑MAO含量，表明醋制可干預(yù)甘遂毒性的生物標(biāo)志物，下調(diào)肝腎毒性指標(biāo)，從而發(fā)揮其減毒作用，并具有劑量依賴(lài)性。

5 臨床應(yīng)用及其他

中醫(yī)運(yùn)用醋甘遂加味敷臍療法治療臌脹，吳師機(jī)在《理瀹駢文》［42］中系統(tǒng)地總結(jié)了該療法，而趙學(xué)敏在 《串雅內(nèi)外編》［43］中以甘遂、甘草等份研末，陳米醋適量調(diào)敷貼臍上。

魏曉燕［44］臨床驗(yàn)證指出，肝硬化腹水治療中使用甘遂越早，預(yù)后結(jié)果越好。1997年，劉學(xué)冠［45］應(yīng)用醋甘遂粉治療肝硬化腹水15例，結(jié)果顯效9例 （60%），有效4例（26.7%），總有效13例 （86.7%）。2000年［46］，該作者又應(yīng)用健脾散結(jié)湯加服醋甘遂粉治療肝硬化腹水30例，結(jié)果顯效8例 （26.7%），有效16例 （53.3%），總有效24例 （80%）。張興會(huì)［47］應(yīng)用杞地軟堅(jiān)消臌湯加服醋甘遂膠囊，治療肝腎陰虛型肝硬化腹水26例，結(jié)果顯效15例（57.7%），有效8例 （30.8%），總有效23例 （88.5%），與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。宋華等［48］自擬逐水膏外治肝硬化腹水48例，結(jié)果顯效36例（75%）， 有效 10 例 （20.83%）， 總有效 46 例（95.83%）。

陳明校等［49］應(yīng)用單味醋甘遂粉治療慢性腎炎水腫1例?；颊咦≡汉蟛扇〈髣┝克倌蛑委煟欢饶蛄窟_(dá)1 000 mL/24 h左右，繼之又出現(xiàn)少尿，但腹部仍高度膨隆，重度水腫，腹脹難忍，即給予患者醋甘遂粉膠囊口服 （2 g/次，3次/d）。服藥后尿量增多 （1 800 mL/24 h以上），稀水樣便 （4～5次/d），服藥1周后，腹水及雙下肢水腫消失。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，目前對(duì)醋甘遂的研究多集中在炮制工藝、炮制前后化學(xué)成分與藥理作用的變化和減毒機(jī)理上。修彥風(fēng)等［50］報(bào)道，甘遂經(jīng)醋制后，大部分成分含量降低，不同成分間的含量比例發(fā)生變化；束曉云等［51］報(bào)道，炮制前后指紋圖譜有所改變，成分的定性定量尚待進(jìn)一步研究；任樹(shù)林等［52］報(bào)道，甘遂炮制減毒的物質(zhì)基礎(chǔ)可能與有毒成分的消失、含量減少或轉(zhuǎn)化有關(guān)。

但是，目前關(guān)于醋甘遂的研究主要以生甘遂為基礎(chǔ)，對(duì)其化學(xué)成分和藥理作用的探索均不夠系統(tǒng)。作為有毒中藥，甘遂的臨床應(yīng)用受限于其毒性和效應(yīng)物質(zhì)基礎(chǔ)尚未明確的困境，醋甘遂瀉水逐飲的作用機(jī)制有待進(jìn)一步揭示。

目前，有毒中藥的現(xiàn)代毒理研究大多是在正常動(dòng)物上進(jìn)行，割裂了中醫(yī) “藥證”之間的關(guān)聯(lián)，忽略了中醫(yī) “有故無(wú)殞”的辨證思想，孤立地去評(píng)價(jià)藥物。因而選擇符合中醫(yī)藥證相應(yīng)原則的水腫動(dòng)物模型及生物效應(yīng)指標(biāo)，應(yīng)用生物活性導(dǎo)向分離技術(shù)和現(xiàn)代色譜分析質(zhì)量評(píng)價(jià)技術(shù)來(lái)探尋醋甘遂瀉水逐飲的活性物質(zhì)，通過(guò)胃腸水通道蛋白和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)來(lái)比較醋甘遂對(duì)生理和病理狀態(tài)下動(dòng)物的藥效作用差異與量-效關(guān)系，通過(guò)氧化損傷和細(xì)胞凋亡途徑來(lái)比較醋甘遂在生理與病理狀態(tài)下的毒性作用差異與量-毒關(guān)系，以及通過(guò)對(duì)醋甘遂在生理與病理狀態(tài)下體內(nèi)ADME過(guò)程與血液和尿液代謝組的比較，從整體、組織、細(xì)胞及分子不同水平來(lái)研究它在生理與病理狀態(tài)下效-毒-代謝-代謝組學(xué)等各方面的差異及特點(diǎn)，可有望揭示醋甘遂 “有故無(wú)殞”的內(nèi)在本質(zhì)，從而為其臨床安全有效應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)，并為有毒中藥的科學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究提供思路與方法。

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：1001-1528（2015）06-1317-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.06.035

2014-11-10

國(guó)家自然科學(xué)基金 （30973940，81373972）；江蘇高校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)工程資助 （ysxk-2014）

曹亮亮 （1989—），女，碩士，研究方向?yàn)橹兴幣谥婆c質(zhì)量控制研究。Tel：13912974196，E-mail：caoliangliang320@ 163.com

*通信作者：張 麗 （1971—），女，博士，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向?yàn)橹兴幣谥婆c質(zhì)量控制研究。Tel：（025）85811509，E-mail：zhangliguanxiong@163.com