于洋，尹昌浩

輕度認知障礙患者腦結構與功能網絡變化的研究進展①

于洋，尹昌浩

本文回顧影像學結合腦網絡分析的方法對輕度認知障礙的研究。腦連接可以反映腦內信息的處理過程，既往研究表明人腦具有小世界屬性，在阿爾茨海默病、輕度認知障礙中都會出現(xiàn)小世界屬性改變，不同研究方式分析得出的具體改變形式有所不同，目前為止尚無統(tǒng)一標準。本文旨在描述腦網絡分析方法對輕度認知障礙研究的現(xiàn)狀，說明其對輕度認知障礙研究的重要性，以及這一新興的跨學科結合探索研究的方法應用前景的廣闊性。

輕度認知障礙；腦網絡；多模態(tài)影像學；綜述

[本文著錄格式]于洋，尹昌浩.輕度認知障礙患者腦結構與功能網絡變化的研究進展[J].中國康復理論與實踐,2015,21(6): 653-656.

CITED AS:Yu Y,Yin CH.Research progress of cerebral structure and functional network change in patients with mild cognitive impairment(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(6):653-656.

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種進行性神經系統(tǒng)退行性病變，主要表現(xiàn)為記憶缺損及其他認知功能下降，是癡呆最常見的類型。2014世界AD年會報告指出，全球現(xiàn)有超過4000萬人患有AD，且這個數(shù)字正不斷攀升，預計2030年人數(shù)將翻倍，至2050年患病率將達到現(xiàn)在的3倍。這已成為全球嚴重的公共健康問題[1]。輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)是一種介于年齡相關性記憶損害和癡呆之間的過渡狀態(tài)。研究表明，每年約12%的MCI患者進展為AD[2]，較正常老年人的年發(fā)病率(1%～2%)高出很多；并且在出現(xiàn)AD癡呆前的十數(shù)年里，MCI患者即可檢測到AD相關的病理學改變[3]。因此，及早發(fā)現(xiàn)MCI階段的特征性改變，對AD的早期診斷、預后判斷及最優(yōu)治療方案的選擇有著重要意義。

復雜網絡理論起源于對規(guī)則網絡和隨機網絡的研究。小世界網絡是介于規(guī)則網絡和隨機網絡之間的一種網絡結構。復雜網絡觀點認為，腦網絡可以分為結構網絡和功能網絡。腦的結構網絡是腦神經活動的基礎，功能網絡反映了腦皮層各部分神經元活動的動態(tài)協(xié)調性，腦功能的分割和整合通過神經元的協(xié)同活動實現(xiàn)。研究表明，腦的結構和功能網絡都表現(xiàn)出小世界特性，即平均路徑長度很短，接近隨機網絡；而聚集系數(shù)(clustering coefficients,Cp)卻比隨機網絡高得多，接近規(guī)則網絡[4-6]。即相對于隨機網絡，大腦網絡具有更高的局部連通性(即局部成簇)以支持快速的分化式或模塊信息處理；同時大腦網絡中存在少部分長距離捷徑(shortcut)以保證高效分布式或整合的信息處理(integration)[7-8]，使結構分割和功能整合達到最佳

平衡。腦網絡的拓撲結構特性會因為疾病發(fā)生變化?；谟跋駥W網絡研究發(fā)現(xiàn)，AD和MCI患者結構和功能性腦網絡的小世界特性相對于正常對照組都出現(xiàn)退化，而且這一特征表現(xiàn)出高特異性和敏感性，可作為臨床診斷的客觀指標[9-10]。

多模態(tài)神經影像技術如結構磁共振成像(structural magnetic resonance imaging,sMRI)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)和功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)等無創(chuàng)檢查不僅為我們研究人類大腦，尤其是疾病狀態(tài)下大腦的自適應改變提供了強有力的技術手段，還被廣泛運用于網絡構建中。借助這些技術手段，研究發(fā)現(xiàn)AD/MCI是一種腦區(qū)間連接紊亂綜合征[4,7]，這種連接異常在很大程度上能夠用來幫助AD早期篩查診斷。本文綜述了借助不同影像學方法，利用腦網絡分析MCI結構及功能網絡改變。

1 腦網絡

1.1 基本概念

人腦網絡可以通過多模態(tài)MRI海量數(shù)據(jù)加以構建，并借助網絡分析方法對構建的活體人腦網絡定量描繪。根據(jù)MRI數(shù)據(jù)模態(tài)及復雜網絡觀點，大腦神經連接網絡可分為結構腦網絡和功能腦網絡。結構腦網絡由神經單元之間的解剖連接構成，反映大腦生理結構；功能腦網絡描述不同腦區(qū)之間神經活動的統(tǒng)計依賴關系。

結構腦網絡主要基于sMRI和彌散磁共振(diffusion MRI, dMRI)等能反映腦生理結構的影像手段；而功能腦網絡主要是基于血氧水平依賴功能性磁共振成像(blood oxygen level dependent-fMRI,BOLD-fMRI)等反映大腦功能的腦成像手段進行探索[11-12]。結合這些海量影像學數(shù)據(jù)，通過一系列復雜處理，構建活體腦連接網絡，最后通過多種網絡分析技術在多個尺度下，對這些連接網絡的全局整合和局部分化加以定量描述。

1.2 常用計算方法

在描述網絡屬性時常采用Cp、特征路徑長度(characteristic path length,Lp)、中心性(centrality)、模塊性(modularity, Q)、小世界屬性(σ)及部分比值(如λ=LpL隨機)對網絡效能進行評估。Cp反映一個節(jié)點與鄰居節(jié)點間相互連接的概率，對于一個網絡而言，所有節(jié)點的Cp加以平均則反映了這個網絡的局部功能性分化；Lp是一個網絡中任意兩點之間最短路徑長度的平均值，用以反映整個網絡全局信息傳遞效能；中心性反映網絡中節(jié)點相對重要性；Q描述一個網絡模塊化的程度。研究表明，腦的結構和功能網絡都表現(xiàn)出高分化、高整合、高匯聚、短徑路的小世界特性[4-5,13]。

常用的腦網絡分析方法包括直接計算網絡屬性相關參數(shù)、感興趣區(qū)(regions of interest,ROI)分析、獨立成分分析(independent component analysis,ICA)及基于體素的形態(tài)學測量(voxel based morphometry,VBM)等。

ROI[14]相關分析是最常用的方法，其優(yōu)點在于分析方法簡單、結果清楚，但具有較大人為性，缺乏統(tǒng)一標準，對結果影響較大，可重復性較差，不利于不同研究者之間比較。VBM可以對全腦進行測定和比較，可以定量檢測，不受主觀影響，但因以空間標準化為前提，局部區(qū)域和模板匹配不準確會導致統(tǒng)計結果出現(xiàn)組間系統(tǒng)性腦區(qū)形態(tài)差異；且VBM難于區(qū)別腦內一些微小復雜結構的差異。ICA是近年來從盲源分離技術發(fā)展而來的一種數(shù)據(jù)驅動的信號處理方法，其優(yōu)點在于可以把混合信號分解為相互獨立的成分，缺點在于有一定的不確定性。三種分析方法在處理數(shù)據(jù)時各有側重，得到的結論存在差異。

2 基于sMRI的MCI腦結構網絡研究

在利用sMRI對腦灰質及白質的觀測中，多種研究都指出，MCI患者存在著結構的異常改變及網絡效能的改變。

既往結構學分析可見MCI的灰質萎縮模式與AD相似，即海馬區(qū)的早期萎縮，此外腹內側前額葉皮層、扣帶回后部、雙側海馬、右側頂葉上回、左側腦島、右側顳上回等腦區(qū)也存在明顯的灰質缺損[15]。目前，有關MCI的sMRI結構網絡的研究很少。在一項利用sMRI對遺忘型輕度認知功能障礙(amnestic MCI,aMCI)結構連接的研究中，以內側顳葉ROI為分析對象的研究提出內側顳葉與大腦皮層間的網絡連接受阻，但其內部與內嗅皮層的功能連接增強，正常組和aMCI組在右內側顳葉與內側前額葉及雙頂葉皮層與左內側顳葉間的平均連接差異最為明顯[16]。Yao等基于VBM的研究發(fā)現(xiàn)，AD和MCI都出現(xiàn)了顳葉的中介中心性下降[17]。AD組Cp值最高，而正常對照組路徑長度相對更短，MCI則介于二者之間，證實了在MCI進展為AD時會存在σ的改變。這些研究從不同角度證實了MCI存在結構連接的改變，且改變主要集中在額葉及扣帶回。由于研究方法及病例來源的不同，所得出的具體出現(xiàn)改變的網絡區(qū)間可能有所不同。

3 基于DTI的MCI腦結構網絡研究

DTI技術可重建白質纖維束，它主要提供兩種類型的信息，即水擴散各向異性(fractional anisotropy,FA)的程度及取向。前者被廣泛用于評估潛在的腦組織完整性，后者可以被間接地用以重建白質結構，也就是三維白質纖維束追蹤(DTI tractography)[18-19]。借助DTI構建腦結構網絡，一般利用FA、纖維數(shù)量(fiber number,FN)和纖維長度(fiber length,FL)構建腦網絡矩陣，分析大腦認知功能相關的網絡屬性。

黃婷婷等利用ROI分析發(fā)現(xiàn)，aMCI組右側額葉、雙側海馬旁白質、胼胝體膝部及胼胝體壓部FA值較正常對照組低，差異具有統(tǒng)計學意義；而其他腦白質區(qū)的FA值差異無統(tǒng)計學意義[20]。既往研究已發(fā)現(xiàn)，AD患者白質皮質間連接的全局效能下降，小世界屬性改變；局部連接改變以額葉最明顯[21]。Bai等應用DTI分析aMCI的全腦拓撲學聚斂及擴散模式時也發(fā)現(xiàn)，aMCI存在拓撲屬性改變，改變集中在額葉和頂葉的部分區(qū)域，表現(xiàn)為網絡強度和全局效能減弱，Lp的增加。這些區(qū)域存在Cp減小，局部效能下降，這與之前對AD白質網絡的分析相似，提示aMCI患者遠距離腦區(qū)間信息傳遞能力下降、局部信息處理能力增強、全局效能下降，反映出白質網絡整合功能下降，不同腦區(qū)間可能存在失聯(lián)，出現(xiàn)了小世界屬性改變[21-22]。Shu等通過dMRI直接比較網絡效能發(fā)現(xiàn)，aMCI的白質網絡存在拓撲屬性的改變，不同亞型的aMCI改變不全相

同[19]。在多區(qū)域型(multidomain,MD)aMCI中白質網絡的全局性包括一體化Cp、Lp及一體化Lp明顯增加；而這種改變在單區(qū)域型(single-domain,SD)aMCI中并不明顯，這也印證了在病程進展中，MD aMCI是晚于SD aMCI的階段。在利用DTI衍生(DTI-derived)對全腦進行分析的研究中，Douaud指出MCI和正常對照組相比，半卵圓中心的纖維交叉處是唯一出現(xiàn)差異的區(qū)域，且該區(qū)域還存在FA升高，這可以解釋之前對AD的研究時在這些纖維交叉處出現(xiàn)的縱向彌散項的升高[23]。在這些研究中FA值的改變提示MCI白質纖維束完整性受損，發(fā)生結構網絡改變的區(qū)域與以往研究的病理發(fā)現(xiàn)及結構影像學發(fā)現(xiàn)相符。

在綜合運用DTI/fMRI對腦連接組學的結構及功能連接評估中，引入了連接組學轉化中可重復的連接模式(connectome signatures)這一概念，它是用DTI衍生結構剖面來整合分析數(shù)據(jù)，并應用到全腦功能連接分析中，融合兩個獨立的數(shù)據(jù)集的結果并用最有特異性的方式分析功能連接網絡。這對于區(qū)分MCI和正常對照組有很高的準確性(95%)。研究發(fā)現(xiàn)這些可重復的連接模式多數(shù)起源于不同的功能網絡中可以相互影響的區(qū)域，如認知-感覺區(qū)、認知-動作區(qū)，而不是出現(xiàn)在單一網絡中；即不同區(qū)域間的功能網絡改變很明顯，但同一功能區(qū)域內則未見明顯改變?？梢宰鳛樵缙谠\斷MCI的神經影像學生物學標記物之一，且綜合使用兩種影像學技術可提高檢出率[24-25]。

4 基于fMRI的MCI腦功能連接網絡研究

腦靜息態(tài)的fMRI可反映人腦的自發(fā)神經活動，其信號的低頻振蕩與自發(fā)的神經元活動關系密切，具有生理意義與病理意義。

在對局部腦區(qū)的研究中，Yin等選用VBM對aMCI的研究中指出，額葉、顳葉、頂葉存在低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)下降，而枕葉和小腦則出現(xiàn)ALFF升高，提示aMCI的ALFF分布有自己的特性；而在其同期對結構的分析中指出，額回、顳回、島葉、尾狀核、丘腦和邊緣葉出現(xiàn)了灰質萎縮，但這些區(qū)域并不都出現(xiàn)功能網絡的改變。他指出結構的改變不足以完全解釋功能的改變[26]。Han等的研究同樣證實灰質體積改變和臨床病情并不完全一致，且形態(tài)改變和功能變化不完全同步[27]。

Bai等采用VBM分析，綜合運用結構和功能MRI，發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，aMCI組中與默認網絡(DMN)直接相連的區(qū)域局部一致性下調，而右下頂葉、右頂顳后側回、雙側殼核區(qū)域一致性升高，他指出這些區(qū)域一致性增高可作為對內側顳區(qū)域和邊緣結構的一種代償[28]。Sorg等也發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下aMCI患者海馬和扣帶回后部DMN功能連接減弱[29]。Wang等利用靜息態(tài)-fMRI(resting state-fMRI)研究發(fā)現(xiàn)，雖然aMCI和正常對照組都表現(xiàn)為小世界網絡，但aMCI組小世界屬性異于正常對照組，其Cp、Lp升高，一體化Lp及Q下降，且正常對照組中連接活躍的腦區(qū)如雙側鍥前葉、中央后回等，在aMCI中都被高度抑制[13]。王湘彬等同樣發(fā)現(xiàn)了MCI患者和正常對照組腦網絡小世界屬性的差異，且這種差異在稀疏度低時更明顯[30]。MCI的Cp和σ均高于正常對照組，提示MCI患者局部信息的處理能力有所增強；同時λ低于正常對照組，提示MCI患者大腦處理遠距離信息傳遞的能力增強。另一項比較靜息態(tài)及任務態(tài)腦網絡的研究中，Wang等指出靜息態(tài)下aMCI和正常對照組網絡效能無明顯差異，但任務態(tài)下，aMCI組大腦前后區(qū)連接出現(xiàn)明顯下降，DMN則出現(xiàn)局部效能提高及全局效能下降[31]。這種改變可能與拓撲結構再分布有關，且和AD有趨同性。Sun在研究aMCI和AD功能網絡與結構網絡間關系時發(fā)現(xiàn)兩者耦合的減弱與MCI向AD發(fā)展有關[32]。但與上述研究結果不同，他發(fā)現(xiàn)AD的Cp和σ都明顯降低，aMCI介于正常對照組和AD之間。提示與結構網絡的研究類似，在功能網絡屬性的描述上，采取不同的節(jié)點標記方法及分析方法可能會得出不一樣的結果，是否有統(tǒng)一的節(jié)點標記方法還有待進一步探討。

5 總結

多個研究均表明，MCI在局部、整體腦連接網絡效能上都發(fā)生了改變，但是不同的研究所得到的發(fā)現(xiàn)并不一致。造成此差異可能有以下原因。①研究對象來源不同：不同來源的患者，腦網絡拓撲結構可能發(fā)生異常，而這些異常是否可以作為疾病篩查的特征是我們下一步需要進行探索的。②節(jié)點、邊權重的選擇及計算方法不同：不同的節(jié)點定義方法對腦網絡的影響及最合理的定義方法仍待解決。③分析方法不同：ROI分析易受干擾且可重復性差、VBM對細小結構不能識別、ICA存在不確定性等。④病情所處時期不同：早期可能因為整體功能存在代償，所以未表現(xiàn)出整體連接效能下降。⑤患者狀態(tài)不同：如患者在完成與記憶有關的測試時，可能會調用更多的連接來完成任務，而在靜息態(tài)可能用不到那么多的腦連接，所以測得的只是神經的自發(fā)活動。⑥現(xiàn)有研究方法的限制：在構建符合腦工作機理的腦結構和腦功能網絡的研究方法仍未找出。

MCI的早期診斷越來越受到重視，隨著各種影像學技術及圖論分析在診斷中的應用，腦同一區(qū)域、不同區(qū)域的連接改變可以更好地被觀測、被量化，而對于MCI的復雜腦網絡的全局結構屬性及局部特性需要進一步的探討和驗證。

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Research Progress of Cerebral Structure and Functional Network Change in Patients with Mild Cognitive Impairment(review)

YU Yang,YIN Chang-hao
Department of Neurology,Hongqi Hospital,Mudanjiang Medical University,Mudanjiang,Heilongjiang 157011, China

This article reviewed the application of different kinds of imaging methods combined with the analysis of brain connectome in mild cognitive impairment.Previous studies demonstrated that the brain worked as the small-world network.In patients with Alzheimer's disease or mild cognitive impairment,the structure of small-world of network might be changed.According to the different methods,the trend of those changes might be different.This paper reviewed the current situation of the study in mild cognitive impairment through brain network analysis,and emphasized its importance and prospects.

mild cognitive impairment;brain network;multimodality imaging;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.06.005

R749.1

A

1006-9771(2015)06-0653-04

2015-03-12

2015-04-20)

1.國家自然科學基金青年項目(No.81301188)；2.黑龍江省自然科學基金項目(No.QC2013C102)。

牡丹江醫(yī)學院紅旗醫(yī)院神經內一科，黑龍江牡丹江市157011。作者簡介：于洋(1991-)，女，漢族，新疆烏魯木齊市人，碩士研究生，主要研究方向：輕度認知障礙的多模態(tài)影像學。通訊作者：尹昌浩(1979-)，男，博士，副主任醫(yī)師、副教授，碩士研究生導師，主要研究方向：阿爾茨海默病與輕度認知障礙的多模態(tài)影像學。E-mail:yinchanghao7916@sina.com。