楊 冉 夏黎明

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230000；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，安徽 合肥 230000

惡性腫瘤的中醫(yī)證候量化研究進(jìn)展

楊 冉1夏黎明2

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230000；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，安徽 合肥 230000

中醫(yī)治療惡性腫瘤是綜合治療的重要組成部分，準(zhǔn)確辨證是治療的前提。因目前缺乏公認(rèn)的的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，造成研究成果難以標(biāo)準(zhǔn)化推廣，可重復(fù)性差?；咀C候的量化研究是解決該問(wèn)題的有效途徑之一。筆者就近年來(lái)有關(guān)惡性腫瘤中醫(yī)證候量化診斷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為中醫(yī)診療現(xiàn)代化和規(guī)范化進(jìn)程研究提供參考。

惡性腫瘤；中醫(yī)證候；量化研究；研究進(jìn)展

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命健康的主要疾病之一。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)惡性腫瘤的認(rèn)識(shí)和診治由來(lái)已久，現(xiàn)已成為綜合治療中不可或缺的一部分。惡性腫瘤在臨床上的證候表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜，中醫(yī)師通過(guò)傳統(tǒng)四診手段獲得疾病相關(guān)信息，不可避免的帶有主觀性、模糊性，不利于其中成功診療模式的標(biāo)準(zhǔn)化推廣。基本證候的量化研究是解決上述問(wèn)題的有效途徑之一，近年來(lái)己開(kāi)展了多方面的探索，現(xiàn)就幾種常見(jiàn)惡性腫瘤中醫(yī)證候量化研究的進(jìn)展綜述如下。

1 中醫(yī)證候量化研究的基礎(chǔ)

量化研究[1]，也稱定量研究，是社會(huì)科學(xué)領(lǐng)域的一種基本研究范式。體現(xiàn)在中醫(yī)證候?qū)W方面，就是將影響證候判斷的各種因素以數(shù)字化的形式去測(cè)量，探討各因素與疾病、證候間的數(shù)量依存關(guān)系，以確定某證候的規(guī)定性。

中醫(yī)發(fā)展史上早已存在證候量化的雛形，受當(dāng)時(shí)科研條件限制,多表現(xiàn)為半定量或等級(jí)定量的形式，量化標(biāo)準(zhǔn)較為模糊，帶有主觀性。如《素問(wèn)· 平人氣象論》篇:“春胃微弦曰平,弦多胃少曰肝病,但弦無(wú)胃曰死”。《傷寒論》中將寒證分為惡風(fēng)、畏寒、惡寒、寒戰(zhàn)等不同量級(jí)，中風(fēng)病可按病勢(shì)發(fā)展輕重分為中絡(luò)、中經(jīng)、中腑、中臟等。

諸多中醫(yī)學(xué)經(jīng)典著作闡明證候量化的思想是有其歷史淵源的。自上世紀(jì)80年代開(kāi)始，在中醫(yī)規(guī)范化、客觀化研究浪潮的影響下，證候量化研究廣泛開(kāi)展。孟家眉等[2]制定腦血管病中醫(yī)辨證量表,對(duì)氣虛證、血瘀證、風(fēng)證、痰證等證中的四診信息分別賦分。梁俊雄等[3]運(yùn)用多學(xué)科結(jié)合的方法將脾虛證的量化診斷與計(jì)算機(jī)技術(shù)結(jié)合，用診斷信息評(píng)價(jià)分析法 , 配合計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫(kù)管理技術(shù), 得出各因素的診斷貢獻(xiàn)率。1997年10月徐迪華[4]主編的《中醫(yī)量化診斷》一書(shū)出版發(fā)行,書(shū)中制定了各種癥狀的量級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。并用人機(jī)對(duì)照的方式,采集了大批“脈圖”和“舌圖”,分析舌、脈的量級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和形態(tài)特征。王瑞明[5]對(duì)中醫(yī)證型量化研究的幾大方法進(jìn)行總結(jié)：相關(guān)因素賦分及數(shù)理模型法、結(jié)構(gòu)方程模型法、多元分析法、量表法，在比較各自的優(yōu)勢(shì)與不足后得出結(jié)構(gòu)方程模型法在研究臨床辨證方面取得較滿意的結(jié)果，符合推廣的要求。

2 惡性腫瘤中醫(yī)證候的量化研究

從定性描述到定量分析是科學(xué)發(fā)展的基本規(guī)律, 惡性腫瘤的中醫(yī)證候?qū)W研究也是如此, 要經(jīng)歷數(shù)學(xué)化的過(guò)程, 從經(jīng)驗(yàn)的、模糊的、主觀的狀態(tài)逐步發(fā)展成為定量的精確的科學(xué)。

2.1 肝癌的證候量化研究 侯鳳剛等[6]較早開(kāi)展了一系列肝癌證候量化診斷研究。以肝癌血瘀證為例，侯氏依托中醫(yī)文獻(xiàn)和專家臨床經(jīng)驗(yàn)，制定肝癌血瘀證相關(guān)因素調(diào)查表，應(yīng)用統(tǒng)計(jì)比較方法選定血瘀證的相關(guān)因素，用條件概率換算公式對(duì)其賦分，再應(yīng)用最大似然比判別法確定量化診斷閾值，也就是當(dāng)相關(guān)因素分值總和超過(guò)或等于這個(gè)閾值時(shí)，可以將該患者辯證為血瘀證。最后采用聚類分析法確立血瘀證輕、中、重度的界值，使之更適于臨床應(yīng)用。在此基礎(chǔ)上，原發(fā)性肝癌氣虛證、肝膽濕熱證、肝陰虛證、肝氣郁結(jié)等不同證型上的量化診斷標(biāo)準(zhǔn)分別確立。這一系列的研究結(jié)合了肝癌的臨床特點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法較為嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)，相關(guān)因素賦分和程度分級(jí)合理，體現(xiàn)出中醫(yī)規(guī)范化、現(xiàn)代化的發(fā)展趨勢(shì)，作為早期探索性研究，對(duì)其他惡性腫瘤證候量化研究工作的開(kāi)展具有極大意義的參考作用。李東濤等[7]以100 mm 刻度法為主，結(jié)合癥狀程度賦分法， 采用綜合集成研討廳專家研討的方式，對(duì)肝癌患者的癥狀進(jìn)行量化賦分。同時(shí)運(yùn)用綜合評(píng)價(jià)層次分析法對(duì)證候量化評(píng)價(jià)，在組織專家對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行權(quán)重估計(jì)后，將各個(gè)基本證候所出現(xiàn)的每一項(xiàng)癥狀的量化分值乘以其各自所對(duì)應(yīng)的權(quán)重系數(shù), 然后相加得到各個(gè)基本證候的總分，即診斷閾值。經(jīng)臨床驗(yàn)證，與專家模糊判斷的結(jié)果相比符合率較高，該方法可操作性較強(qiáng)。李氏應(yīng)用的“綜合集成研討廳體系”，依托于專家經(jīng)驗(yàn), 符合中醫(yī)學(xué)的思維特點(diǎn)，為惡性腫瘤證候量化體系的建立提供了另一種值得借鑒的思路和方法。

2.2 肺癌的證候量化研究 姚嬙[8]等提出傳統(tǒng)中醫(yī)對(duì)舌象的觀察單憑目測(cè), 所得結(jié)果缺乏定量指標(biāo)，不利于中醫(yī)現(xiàn)代化和客觀化的發(fā)展。故進(jìn)行乳腺癌和肺癌患者舌象特點(diǎn)客觀量化的研究，該研究由舌色測(cè)色儀獲得分析數(shù)據(jù)，隨后利用卡方檢驗(yàn)、方差分析等，對(duì)乳腺癌和肺癌之間及兩種疾病不同分期之間進(jìn)行舌色比較。腫瘤發(fā)展的不同時(shí)期應(yīng)有不同的治療側(cè)重點(diǎn)，望舌是判斷疾病發(fā)展階段的關(guān)鍵手段，將舌色信息通過(guò)科技手段以量化，不僅可以避免診斷者主觀上的偏頗，且能保存大量的舌色信息，對(duì)多種分色定量,方便進(jìn)行疾病之間及其發(fā)展階段之間的對(duì)比。將舌象客觀量化的方法可以發(fā)現(xiàn)疾病發(fā)展時(shí)期舌質(zhì)細(xì)小或微觀的變化, 輔助診斷者及時(shí)掌握疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后，從中總結(jié)客觀規(guī)律。王耀焓等[9]對(duì)中晚期原發(fā)性肺癌氣虛證進(jìn)行了初步量化研究。主要設(shè)計(jì)方法與侯氏類似，不同的是，在選定肺癌氣虛證的相關(guān)因素上，采用卡方檢驗(yàn)及OR 值(優(yōu)勢(shì)比)兩種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。劉永衡[10]、張玲[11]也采用類似方法得出肺癌血瘀證、痰證量化判別標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)這種中醫(yī)與西醫(yī)、基礎(chǔ)與臨床相結(jié)合的研究,獲得理論與認(rèn)識(shí)上的創(chuàng)新, 開(kāi)拓中醫(yī)治療血瘀證研究的新思路。

2.3 乳腺癌的證候量化研究 王輝等[12]嘗試將血瘀證量化診斷標(biāo)準(zhǔn)與計(jì)算機(jī)技術(shù)結(jié)合，以實(shí)現(xiàn)診斷過(guò)程的可視化和自動(dòng)化。在利用Logistic 回歸和條件概率換算法確定量化診斷的臨界值后，使用JAVA 語(yǔ)言，對(duì)乳腺癌血瘀證量化診斷過(guò)程編程，制作出完整的診斷程序，使得現(xiàn)代化技術(shù)更為快捷、便利、準(zhǔn)確的服務(wù)于中醫(yī)診療工作。姚嬙等[8]在“乳腺癌和肺癌患者舌象特點(diǎn)及客觀量化的研究”一文中通過(guò)對(duì)受檢患者舌色的定量分析得出:乳腺癌各期舌質(zhì)無(wú)明顯變化, 早期為薄白苔, 晚期多見(jiàn)白膩苔, 說(shuō)明乳腺癌病情發(fā)展緩慢, 邪氣不盛, 晚期脾氣漸虛, 提示治療應(yīng)以扶正固本, 健脾益氣為主。

2.4 大腸癌的證候量化研究 劉曼曼[13]、周奕陽(yáng)等[14]采用與候氏類似的方法開(kāi)展了大腸癌肺氣虛證、脾氣虛證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證量化診斷的研究，并利用臨床流調(diào)資料對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了回顧性檢驗(yàn)，表明其與專家組的辨證有較高的一致性。但因缺乏大樣本的前瞻性臨床試驗(yàn)，這些診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未在實(shí)際工作中得到推廣和運(yùn)用。歐開(kāi)萍[15]在一項(xiàng)“晚期大腸癌癥候聚類分析及主成分分析”的研究中，分別用相機(jī)記錄大腸癌患者化療前、中、后三階段舌象, 應(yīng)用圖像處理技術(shù)實(shí)現(xiàn)舌體、舌苔顏色的分割, 并采用RGB 色彩分析模型實(shí)現(xiàn)舌色、苔色特征的量的智能化測(cè)算。研究結(jié)果可能受到樣本量少，治療因素等影響，未得出化療前、 中、后各組舌色苔色存在明顯差別。較之姚氏的方法，本研究將數(shù)據(jù)導(dǎo)入“中醫(yī)舌診專家系統(tǒng)”,用自動(dòng)分割和手動(dòng)分割相結(jié)合的方式剝離舌色和苔色，使得信息錄入更為精細(xì)與準(zhǔn)確。用拍照的形式將舌診信息采集到計(jì)算機(jī)系統(tǒng)并給予量化，方便醫(yī)生簡(jiǎn)單、實(shí)時(shí)的采集舌像信息，減少自身經(jīng)驗(yàn)及環(huán)境等客觀因素干涉，也符合循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展規(guī)律。

2.5 胃癌的證候量化研究 朱瑩杰等[16]在進(jìn)展期胃癌脾虛證等級(jí)的計(jì)量診斷研究中，探尋在脾虛證程度不同時(shí), 臨床癥狀和血液指標(biāo)之間的相關(guān)性。該研究采用中醫(yī)癥狀積分法，對(duì)脾虛相關(guān)癥狀賦分，再對(duì)各項(xiàng)脾虛癥狀及有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的血液指標(biāo)進(jìn)行Fisher判別分析, 由此建立進(jìn)展期胃癌脾虛證等級(jí)判別函數(shù)式,后期的回代判別符合率也較為滿意。該研究通過(guò)對(duì)癥狀、體征和血液指標(biāo)的定量化研究, 建立胃癌的脾虛程度的多參數(shù)判別函數(shù)式。

胃癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，中醫(yī)藥治療也發(fā)揮著十分重要的作用。對(duì)胃癌證候本質(zhì)及程度的準(zhǔn)確判別是后續(xù)治療的前提，經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)胃癌證候定量化研究的文獻(xiàn)資料較少，為進(jìn)一步滿足臨床需要，目前有關(guān)胃癌氣虛證、血瘀證的量化研究工作我們已經(jīng)著手進(jìn)行。

3 結(jié)語(yǔ)

經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)眾多規(guī)模的實(shí)驗(yàn)和臨床研究后，惡性腫瘤治療思路逐步轉(zhuǎn)變。1956年美國(guó)德州大學(xué)Williams教授在其專著《生化學(xué)個(gè)體性》[17]一書(shū)中明確提出“個(gè)體化醫(yī)療(individualized drug therapy)”一詞，即以每個(gè)患者的信息為基礎(chǔ)決定治療方針，從個(gè)體差異來(lái)把握治療效果或毒副作用，從而確定每個(gè)患者最適宜的療法。惡性腫瘤因其異質(zhì)性、耐藥性特點(diǎn)尤其需要個(gè)體化治療，這與中醫(yī)理論“辨證論治”思想不謀而合。西醫(yī)治療模式下腫瘤的個(gè)體化治療著眼于“基因”[18]，伴隨著人類基因組學(xué)計(jì)劃的進(jìn)展，基于腫瘤分子生物學(xué)特征的靶向治療已經(jīng)運(yùn)用于臨床，如對(duì)HER2超表達(dá)的乳腺癌患者有效的赫賽汀等藥物的問(wèn)世。而中醫(yī)的個(gè)體化治療著眼于“證”，腫瘤患者證型的不同、或不同時(shí)期證型的改變是中醫(yī)治療的依據(jù)，先有“辨證”，才談“論治”。腫瘤“證”的確立目前尚缺乏公認(rèn)的診斷體系，因此證候量化研究工作的開(kāi)展十分必要。

回顧近二十年來(lái)腫瘤證候量化研究的資料，因處于起始階段，還有以下幾個(gè)方面尚不完善：①四診資料的收集。中醫(yī)學(xué)依靠四診手段來(lái)收集患者的病情資料，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)缺乏，主觀性、模糊性強(qiáng)，且惡性腫瘤病機(jī)復(fù)雜，病情多變，易對(duì)資料收集產(chǎn)生干擾。對(duì)此，有學(xué)者提出可使用脈診儀、舌象圖譜分析儀、紅外線探測(cè)儀、問(wèn)診數(shù)學(xué)模型等現(xiàn)代化工具,對(duì)信息進(jìn)行客觀描述。②研究方法學(xué)的選定。每一種數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法都有其局限性，研究者應(yīng)根據(jù)研究目的正確選擇, 或幾種方法結(jié)合使用, 才能使研究結(jié)果符合實(shí)際并適應(yīng)中醫(yī)證候的復(fù)雜性。就目前腫瘤量化研究的方法來(lái)看，有些常常會(huì)和臨床實(shí)際脫節(jié),如應(yīng)用逐步回歸分析法制定診斷量化表，但此方法要求數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布，限制了臨床應(yīng)用范圍；判別分析是基于各變量的作用與其它變量的值無(wú)關(guān)所建立的一種簡(jiǎn)單的線性描述，而腫瘤類疾病的癥狀和證候之間的關(guān)系是十分復(fù)雜，大部分為多重共線性關(guān)系和協(xié)同關(guān)系；Bayes 判別要求各個(gè)指標(biāo)之間相互獨(dú)立, 而醫(yī)學(xué)上指標(biāo)之間多是相關(guān)的；最大似然法要求足夠的調(diào)查樣本數(shù)和用作鑒別辨證的評(píng)價(jià)指標(biāo)，才可能得到較高準(zhǔn)確率；在腫瘤證候量化研究中應(yīng)用較多的是Logistic回歸分析，先通過(guò)OR值的大小評(píng)價(jià)變量對(duì)證候貢獻(xiàn)程度，選定相關(guān)因素，再繪制ROC曲線確定最佳診斷閾值。這種數(shù)理統(tǒng)計(jì)賦分的方法目前看來(lái)較為嚴(yán)謹(jǐn)，也有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。另有學(xué)者使用“綜合集成研討廳”法[19]，即錢(qián)學(xué)森教授提出的“從定性到定量的綜合集成的研討廳體系”。該體系指導(dǎo)人們?cè)谔幚韽?fù)雜問(wèn)題時(shí), 把專家的智慧、計(jì)算機(jī)的高性能和各種數(shù)據(jù)、信息有機(jī)的結(jié)合起來(lái), 把各種學(xué)科的科學(xué)理論和人的經(jīng)驗(yàn)知識(shí)結(jié)合起來(lái), 構(gòu)成一個(gè)統(tǒng)一的、人機(jī)結(jié)合的巨型智能系統(tǒng)和問(wèn)題求解系統(tǒng)，這也是惡性腫瘤證候研究值得嘗試的新思路。③證候量化結(jié)果的臨床驗(yàn)證。腫瘤證候量化研究在臨床驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)方面存在一定問(wèn)題。就以往的文獻(xiàn)資料來(lái)看，建立量化標(biāo)準(zhǔn)依照的“標(biāo)準(zhǔn)”和用來(lái)臨床驗(yàn)證的“標(biāo)準(zhǔn)”是相同的。這就容易使臨床驗(yàn)證流于形式,起不到真正的檢驗(yàn)作用。且采用的評(píng)價(jià)指標(biāo)也不相同, 有以符合率或總體符合率作為評(píng)價(jià)指標(biāo), 也有按臨床流行病學(xué)診斷性試驗(yàn)評(píng)價(jià)原則(敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性似然比等)驗(yàn)證?？茖W(xué)地進(jìn)行臨床驗(yàn)證在腫瘤證候量化研究中起著至關(guān)重要的作用，可考慮在嚴(yán)格按“DME法”[20]的設(shè)計(jì)前提下, 依靠多專家經(jīng)驗(yàn)為金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床驗(yàn)證。

總之，在前人研究經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，臨床流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、模糊數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)等學(xué)科交叉滲透, 常見(jiàn)腫瘤的證候量化工作逐步開(kāi)展，部分已獲得臨床驗(yàn)證，研究方法也日漸成熟，建立惡性腫瘤統(tǒng)一、完善的證候量化體系之路前景光明。

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2015.06.22)