李世俊 王 懿 馬 林

孤獨(dú)癥兒童多模態(tài)功能MRI研究進(jìn)展

李世俊1王 懿2馬 林3

孤獨(dú)性障礙；磁共振成像；彌散張量成像；腦電描記術(shù)；綜述

孤獨(dú)癥（autism spectrum disorder，ASD）是一種以社會交往障礙、溝通障礙和局限、刻板、重復(fù)行為為主要特征的精神發(fā)育譜系障礙[1]。按照臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，ASD可以包含孤獨(dú)性障礙（典型ASD，又稱為嬰兒ASD、兒童ASD或Kanner ASD）、兒童瓦解性障礙、待分類的廣泛性發(fā)育障礙、Asperger障礙（又稱為Asperger綜合征）等多種疾病[2]。ASD兒童目前缺乏早期、快速、方便可行的診斷，導(dǎo)致很多兒童錯過ASD有效的早期干預(yù)期，北京目前孤獨(dú)癥康復(fù)機(jī)構(gòu)ASD兒童數(shù)量遠(yuǎn)超過負(fù)荷，年齡為3～6歲，即大部分家長發(fā)現(xiàn)孩子無法正常上幼兒園、上小學(xué)才開始接受行為學(xué)治療，ASD亟需早期、快速、方便可行的診斷方法。本文對ASD兒童多模態(tài)功能MRI（fMRI）研究進(jìn)展作一綜述。

1 ASD的干預(yù)進(jìn)展

根據(jù)現(xiàn)有的ASD創(chuàng)新治療方法，ASD的干預(yù)分為2種：①有創(chuàng)固定腦區(qū)治療——德國科隆大學(xué)Sturm等[3]于2012年完成1例14歲自我傷害行為（self-injurious behavior，SIB）的ASD基底節(jié)區(qū)鄰近杏仁體深度腦刺激（deep brain stimulation，DBS）治療，約10個月后SIB程度從最嚴(yán)重的6級降為3級以下；②無創(chuàng)固定腦區(qū)治療——美國哈佛醫(yī)學(xué)院Oberman等[4]于2014年應(yīng)用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治療19例9～18歲高功能ASD的初級運(yùn)動皮層區(qū)，發(fā)現(xiàn)年齡與耐受程度相關(guān)，部分受試者異常癥狀或藥物治療與耐受程度無關(guān)。受目前ASD空間病灶定位技術(shù)條件的限制，上述治療方法亟需針對每一例ASD兒童的病因和表現(xiàn)進(jìn)行空間定位研究，開展個性化的精確安全治療。

2 ASD的流行病學(xué)

世界范圍內(nèi)ASD超過6700萬，平均每20分鐘就有一名ASD新生兒誕生，他們終生精神殘疾、生活不能自理，特別是學(xué)齡前兒童，給社會和家庭帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和巨大的精神負(fù)擔(dān)。

2.1 國外ASD發(fā)病情況 國外ASD發(fā)病率逐年增長。2007年，

美國疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）調(diào)查顯示，美國每150名兒童中就有1名罹患ASD；2008年，CDC調(diào)查顯示，美國平均年齡為8歲兒童的ASD發(fā)病率達(dá)11.3‰，每88名兒童中就有約1名確定為ASD譜系障礙；男孩患病數(shù)量是女孩的4～5倍，男孩發(fā)病率為1.85%，女孩發(fā)病率為0.40%；2002—2008年，平均年齡為8歲兒童的ASD發(fā)病率增長78%[5]。2011—2012年，美國國家兒童健康調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在6～17歲兒童中，由家長報告的ASD的患病率為2.0%[6]。

2.2 中國ASD發(fā)病情況 2011年，Li等[7]根據(jù)第二次全國殘疾人樣本調(diào)查，報道中國ASD兒童約有77 301名，發(fā)病率為2.38‰。Wan等[8]通過Meta分析報道中國香港特別行政區(qū)和臺灣地區(qū)ASD年患病率為1.8‰～424.6‰，中國大陸（剔除一個患病率最低的數(shù)據(jù)）ASD患病率為2.8‰～30.4‰，合并后中國ASD患病率為12.8‰（95% CI 9.4～17.5）。Sun等[9]通過Meta分析報道中國大陸ASD發(fā)病率為11.8‰（95% CI 18.5～34.6）。

目前，世界范圍內(nèi)尚無任何特效藥治療ASD，臨床亟需早期診斷ASD的客觀檢測方法。美國精神障礙診斷統(tǒng)計手冊ASD診斷標(biāo)準(zhǔn)、ASD行為評定量表（ABC量表）和兒童ASD評定量表（CARS量表）等現(xiàn)有的行為學(xué)量表均無法準(zhǔn)確、客觀診斷，大量患兒直到學(xué)齡才開始就醫(yī)，而且無法在醫(yī)院治療康復(fù)。得不到及時有效的診斷、治療、訓(xùn)練，ASD兒童將一生陷入孤獨(dú)中。

3 ASD的fMRI研究現(xiàn)狀

3.1 與動作相關(guān)的聽覺刺激fMRI檢測方法與ASD ASD的行為異常表現(xiàn)之一是動作刻板、語言發(fā)育遲緩，這些可能與其動作理解障礙、聽覺理解障礙以及視覺理解障礙有關(guān)[10]。與動作相關(guān)的視覺、聽覺刺激可以誘發(fā)動物感覺運(yùn)動皮層神經(jīng)元活動，特別是與手動作相關(guān)的視覺、聽覺刺激，猴子做動作、看剝花生動作、聽剝花生動作時，神經(jīng)元均會在感覺運(yùn)動區(qū)域激活[11]。人類感覺運(yùn)動神經(jīng)元位于頂葉中央到顳葉依次代表手、眼、口腔等部位運(yùn)動對應(yīng)的功能區(qū)，這些區(qū)域代表人體器官運(yùn)動，其誘發(fā)的腦電mu節(jié)律（8～12 Hz）范圍事件相關(guān)去同步化（event-related desynchronization，ERD）/事件相關(guān)同步化（event-related synchronization，ERS）變化，反映了相應(yīng)的大腦運(yùn)動皮層功能區(qū)神經(jīng)元的活動狀態(tài)[12]。Rizzolatti等[13]發(fā)現(xiàn)人們看到或聽到其他人做特定動作的過程中，會同時激活感覺運(yùn)動神經(jīng)元，使自己聯(lián)想到自己做這個特定動作，繼而運(yùn)動區(qū)神經(jīng)元激活，就像自己做這個動作誘發(fā)神經(jīng)元響應(yīng)一樣。Le Bel等[14]及Keysers等[15]稱這個與動作相關(guān)的視覺、聽覺刺激產(chǎn)生神經(jīng)元活動的區(qū)域為趨同-趨異區(qū)（convergence-divergence zones，CDZs），又稱為鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)（mirror neuron system，MNS）。Clery等[16]采用fMRI檢測視覺表情刺激，發(fā)現(xiàn)成年ASD組與對照組在與雙側(cè)枕葉、前扣帶回相連的額中回、額上回區(qū)域存在血氧水平依賴（blood oxygen level-dependent，BOLD）激活顯著性差異。ASD聽覺障礙包括患者無法響應(yīng)聽到自己的名字、地址或無法在噪聲背景環(huán)境下區(qū)分這些聲音[17]。而鏡像神經(jīng)元的選擇性聲音刺激響應(yīng)可以用于這一問題的研究。Galati等[18]通過fMRI研究表明，動作相關(guān)的聲音刺激在左側(cè)前額葉、左側(cè)顳中回、右側(cè)顳中回區(qū)域，BOLD水平激活與動作無關(guān)的聲音刺激相比有顯著差異。

3.2 fMRI同步腦電多模態(tài)檢測方法與ASD 腦電圖（electroencephalograph，EEG）檢測具有高時間分辨率、無創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)，特別是兒童容易接受的常用方法，可以捕捉刺激時刻是否在大腦腦區(qū)產(chǎn)生響應(yīng)活動，也是進(jìn)行fMRI研究的基礎(chǔ)。O'Connor等[19]研究發(fā)現(xiàn)，ASD與正常人對照，其聽覺障礙對于復(fù)雜聲音刺激具有選擇性，而處理簡單聲音刺激更容易，特別對于與動作相關(guān)的聽覺刺激響應(yīng)測試。Pfurtscheller等[20]研究發(fā)現(xiàn)，EEG在mu節(jié)律的ERS變化與神經(jīng)系統(tǒng)的興奮或皮層區(qū)域的神經(jīng)元活性有可靠關(guān)聯(lián)，而腦電在mu節(jié)律ERD變化可能與去活性的皮層區(qū)域神經(jīng)元活性有電生理關(guān)聯(lián)。與手動作相關(guān)的聽覺刺激研究發(fā)現(xiàn)，鋼琴初學(xué)者通過5周訓(xùn)練，接受鋼琴聽覺刺激20分鐘后，發(fā)現(xiàn)前額和中央?yún)^(qū)域電極腦電響應(yīng)活動有顯著差異，可能是手彈鋼琴的動作相關(guān)刺激誘發(fā)感覺運(yùn)動區(qū)域神經(jīng)元活動[21]。12歲正常兒童聽手指敲擊木桌的聲音，同樣能夠誘發(fā)感覺運(yùn)動皮層區(qū)域電極腦電活動變化，其中mu節(jié)律能量受到抑制[22]。Calhoun等[23]于2010年提出Joint ICA算法進(jìn)行EEG-fMRI圖像融合，多模態(tài)方法適合分析人體腦神經(jīng)系統(tǒng)。Jones等[1]從腦電時間響應(yīng)變化入手，分析各種刺激模式下腦電ERD/ ERS對應(yīng)的空間分布。

3.3 高清MR擴(kuò)散張量成像（DTI）檢測ASD空間定位 高清MR DTI從腦白質(zhì)解剖生理角度研究ASD兒童的神經(jīng)機(jī)制，對ASD兒童大腦灰白質(zhì)各向異性進(jìn)行研究，可以發(fā)現(xiàn)fMRI出現(xiàn)激活異常的原因。

3.3.1 國外DTI研究進(jìn)展 Nagy等[24]研究發(fā)現(xiàn)，ASD兒童大腦位于與社會認(rèn)知功能相關(guān)的白質(zhì)通路上的鄰近前額葉腹內(nèi)側(cè)、前扣帶回、顳頂交界處、雙側(cè)顳上回、雙側(cè)顳葉接近杏仁核區(qū)域及枕顳通路等區(qū)域各向異性分?jǐn)?shù)（FA）降低，這些異?？赡軙?dǎo)致ASD社會認(rèn)知功能的損害。Weinstein等[25]發(fā)現(xiàn)，ASD兒童胼胝體和左側(cè)扣帶回FA值增加，可能與ASD社交、情感及溝通障礙密切相關(guān)。既往研究[26-28]表明，最終會患上ASD的兒童在出現(xiàn)ASD癥狀前，大腦已經(jīng)出現(xiàn)明顯不同于正常人的變化。盡管這一結(jié)論還需要經(jīng)過反復(fù)驗證，但這一觀點(diǎn)在確定誘發(fā)ASD的生物標(biāo)志物的研究中又取得了一大突破。進(jìn)一步研究表明了ASD與腦白質(zhì)纖維束連接的關(guān)系，Wolff等[28]報道92名6 ～24個月的嬰兒大腦白質(zhì)纖維束存在15種不同走向，其中12種走向具有組間差異的28名嬰兒最終均診斷為ASD，其余64名嬰兒診斷為正常。Di Martino等[29]研究表明，異常的紋狀體功能連接可能與ASD有關(guān)，7.6～13.5歲ASD兒童采用全腦體素統(tǒng)計圖法（whole-brain voxelwise statistical maps）量化計算組內(nèi)紋狀體功能連接和每個半球的組間3個尾狀核、3個殼核種子的差異，發(fā)現(xiàn)橋腦、島葉、右側(cè)顳上回的紋狀體神經(jīng)元出現(xiàn)過度連接。Mcgrath等[30]研究表明，ASD兒童視覺空間處理過程中的異常腦功能連接與腦白質(zhì)組織結(jié)構(gòu)破壞密切相關(guān)。該研究通過比較22名平均年齡為17歲、右利手、男性ASD兒童與22名右利手、年齡、智力匹配的正常男性對照兒童，利用白質(zhì)追蹤方法發(fā)現(xiàn)10個區(qū)域功能連接異常，連接左側(cè)枕葉（BA19）與5個對稱區(qū)域，包括左側(cè)尾狀核頭、左側(cè)尾狀核體、左側(cè)顳肌切跡、左側(cè)丘腦及左側(cè)楔形；直接連接腦區(qū)的白質(zhì)纖維束存在微結(jié)構(gòu)異常，表明ASD受試的異常腦功能連接；白質(zhì)微結(jié)構(gòu)、功能連接、行為（反應(yīng)時間）測量結(jié)果顯著相關(guān)，可以對ASD與正常對照腦結(jié)構(gòu)、腦功能和信息處理之間的關(guān)系進(jìn)行更好的研究。Nielsen等[31]研究表明，語言功能區(qū)（Broca、Wernicke）與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（顳葉-頂葉連接區(qū)、后扣帶回）異常偏側(cè)。Shi等[32]，采用small-world方法對49名9歲ASD患兒與51名正常兒童進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，相關(guān)性增加的額葉區(qū)域內(nèi)，額葉與顳葉、頂葉、邊緣葉的相關(guān)性降低，研究結(jié)果支持ASD異常結(jié)構(gòu)腦區(qū)導(dǎo)致部分腦功能模塊組織改變、從而出現(xiàn)ASD行為異常這一假設(shè)。

3.3.2 中國DTI研究進(jìn)展 中國DTI研究樣本量較小、檢驗效能低、缺乏對細(xì)小神經(jīng)纖維束走行的深入分析。曾小璐[33]通過DTI研究發(fā)現(xiàn)，ASD兒童胼胝體神經(jīng)纖維排列、密度、半徑及髓鞘等存在異常。儲康康等[34]通過DTI研究發(fā)現(xiàn)，ASD患兒胼胝體前1/3部纖維數(shù)量顯著減少，高功能ASD患兒胼胝體前1/3部纖維減少最明顯，額葉與其他腦區(qū)之間呈現(xiàn)低連通性。本課題將利用高清DTI有可能發(fā)現(xiàn)常規(guī)DTI掃描不能顯示的白質(zhì)細(xì)小纖維束走向。

綜上所述，ASD患兒多模態(tài)fMRI研究越來越深入，逐漸趨近臨床實際需要，可能是未來安全、精確干預(yù)ASD患兒腦區(qū)神經(jīng)元活動異常的重要基礎(chǔ)和前提條件，也是評估目前康復(fù)教育效果的有效方法。

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R749.94；R445.2

10.3969/j.issn.1005-5185.2015.05.016

2015-04-27

2015-05-08

（本文編輯 張春輝）

北京市科技新星（xxjh2015105）；北京市科技新

星交叉項目（xxhz201403）。

1.解放軍總醫(yī)院醫(yī)務(wù)部器械處 北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院口腔科 北 京 100853；3.解放軍總醫(yī)院放射科 北京 100853

馬 林 E-mail: cjr.malin@vip.163.com