鄭小敏 陳靜平

青春期功血治療方法及療效影響因素新進展

鄭小敏 陳靜平

功能失調(diào)性子宮出血(dysfunctional uterine bleeding, DUB)是由下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)引起的異常子宮出血。按發(fā)病機制可分為無排卵性功血和排卵性功血, 前者占70%～80%,多見于青春期和絕經(jīng)過渡期婦女, 后者占20%～30%, 多見于育齡期婦女［1］。青春期功血常見于13～18歲, 在青少年中大部分DUB是由于排卵障礙引起, 青春期功血的治療方法有多種方法, 甚至多種方法聯(lián)合治療以期達到滿意的治療效果。本文就DUB治療方法及影響療效的因素方面的進展進行總結和分析, 以期為臨床DUB的診治和預防提供閱讀資料。

1 青春期功血的發(fā)病機制

青春期功血與子宮內(nèi)膜出血的自限性機制缺陷有關, 如子宮內(nèi)膜組織脆性增加, 雌激素刺激內(nèi)膜致內(nèi)膜腺體持續(xù)增生, 間質(zhì)缺乏孕激素作用, 內(nèi)膜組織脆弱出現(xiàn)自發(fā)破潰出血；其次, 子宮內(nèi)膜脫落不全, 無排卵功血患者體內(nèi)雌激素波動致子宮內(nèi)膜不能同步、完全脫落, 表現(xiàn)為不規(guī)則、不完整脫落。此外, 血管結構與功能異常也參與功血的發(fā)生, 子宮動脈尤其小動脈螺旋化缺乏, 收縮乏力引起出血時間長, 流血量多,由于無排卵性功血失去正常周期和出血自限性, 表現(xiàn)為出血間隔長短不一、出血量多少不一、多者出血量較大, 導致患者發(fā)生嚴重的貧血, 嚴重者需住院治療［2］。青春期女性初潮后需要1.5～6年(平均4.2年)建立穩(wěn)定的月經(jīng)周期性調(diào)控機制。由于該時期下丘腦-垂體-卵巢軸尚未成熟, 卵泡刺激素(FSH)呈持續(xù)低水平, 表現(xiàn)為有卵泡生長, 由于缺乏FSH,同時部分患者合并內(nèi)源性雌激素分泌不足, 導致初級卵泡不能發(fā)育為成熟卵泡, 這些不成熟的卵泡合成、分泌的雌激素量不足, 不能達到促使黃體生成激素(LH)高峰(排卵必需)釋放的閾值, 導致無排卵。無排卵可導致子宮內(nèi)膜受單純雌激素的影響, 達到或超過雌激素內(nèi)膜出血閾值, 而無孕激素對抗, 從而發(fā)生雌激素突破性出血(breakthrough bleeding)。

如上文所述, 無排卵性功血與子宮內(nèi)膜出血的自限性機制缺陷有關：包括子宮內(nèi)膜組織脆性增加、子宮內(nèi)膜脫落不全、血管結構與功能異常等。其病理特點是：無排卵致孕激素缺乏, 雌激素絕對或相對不足。因此, 青春期功血臨床上癥狀通常為：紊亂的月經(jīng)周期陰道出血無自限性, 由于其體內(nèi)缺乏雌激素或孕激素, 通過補充雌激素或孕激素可達到止血效果。以往認為青春期功血主要因為雌激素水平過低導致出血多, 經(jīng)期延長, 因此認為可以通過單純補充雌激素促進子宮內(nèi)膜創(chuàng)面血管內(nèi)凝血和修復子宮內(nèi)膜而達到止血的目的。因此, 臨床上常使用大劑量雌激素口服或肌內(nèi)注射, 雌激素治療有較大的胃腸道反應, 部分患者難以堅持而中斷治療, 其導致的后果往往是停藥后再次出現(xiàn)突破性出血, 影響了治療效果。近年研究發(fā)現(xiàn)孕激素對DUB患者子宮內(nèi)膜修復有重要的作用。由于雌激素刺激內(nèi)膜致內(nèi)膜腺體持續(xù)增生,間質(zhì)缺乏孕激素作用, 易出現(xiàn)破潰性出血, 而孕激素可以使處于增生期的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌期, 防止子宮內(nèi)膜過度增生, 減少出血［3］。有學者也提出青春期異常子宮出血, 除了考慮功血外, 仍不能考慮“青春期”而單純以功血來判斷,仍需排除其他器質(zhì)性疾病, 如黏膜下肌瘤, 子宮內(nèi)膜息肉,血液系統(tǒng)疾病, 甚至子宮內(nèi)膜潛在惡性病變等［4］。

2 DUB的治療方法

2.1 孕激素治療 適用于體內(nèi)雌激素水平不低的青春期或生育期功血患者。于月經(jīng)周期后半期(撤藥性出血的第16～25天)口服地屈孕酮10 mg/d, 2次/d, 共10 d, 或醋酸甲羥孕酮片10 mg/d, 連用10 d, 或肌內(nèi)注射黃體酮注射液20 mg/d,共5 d。由于青春期功血的發(fā)病機制較復雜, 其病理特點是：無排卵致孕激素缺乏, 雌激素絕對或相對不足, 因此, 單一使用孕激素治療DUB治療效果有限, 控制出血作用有限, 且治療后月經(jīng)周期恢復效果不佳, 目前臨床較少單一使用孕激素治療青春期DUB。

2.2 雌孕激素序貫療法 人工周期即雌孕激素序貫治療一直被認為是青春期功血的經(jīng)典療法, 天然雌激素還未普及于臨床前, 多數(shù)醫(yī)院采用己烯雌酚, 該藥被證實副作用較天然結合雌激素多, 現(xiàn)已被天然結合雌激素替代, 目前最常用的是補佳樂(戊酸雌二醇)2 mg或倍美力1.25 mg每隔8小時1次,陰道出血量顯著減少后, 每隔12小時1次。3 d后, 每隔12小時1次；繼續(xù)治療3 d后改為口服補佳樂治療, 1 mg/d, 1片/d,連續(xù)21 d, 目前結合雌激素倍美力已下市, 補佳樂目前是臨床最為常用的結合雌激素。雌激素治療后10 d加用安宮黃體酮或地屈孕酮片撤退性出血。連續(xù)治療3個月經(jīng)周期［5］。雌孕激素聯(lián)合療法目前是臨床上最常用的治療青春期DUB的方法, 雌激素有促進內(nèi)膜修復的作用, 孕激素協(xié)同可同步化子宮內(nèi)膜, 防止治療過程中突破性出血, 達到迅速止血, 止血效果優(yōu)于單一藥物, 大劑量的雌孕激素聯(lián)合療法可使絕大多數(shù)重度貧血患者72 h內(nèi)止血, 有50%患者48 h出血減少。因此, 對于大量出血的患者, 仍首先考慮雌孕激素序貫療法,止血效果較確切。

2.3 口服避孕藥 此法在月經(jīng)周期開始即用孕激素以限制雌激素的促內(nèi)膜生長作用, 使撤藥性出血逐步減少, 其中雌激素可預防治療過程中孕激素的突破性出血?？诜茉兴幙梢院芎玫目刂浦芷凇＿_英-35為第三代高效復合型口服避孕藥, 其成分為：炔雌醇環(huán)丙孕酮片, 每片含有0.035 mg炔雌醇和2 mg醋酸環(huán)丙孕酮, 其中小劑量的雌激素在宮內(nèi)膜不規(guī)則脫落中促進其增生, 覆蓋子宮內(nèi)膜脫落后的創(chuàng)面, 從而發(fā)揮修復、止血的作用, 用法為2片/次, 每隔8小時口服1次,血止后開始減量, 減量方法同前；媽富隆是一種典型的低劑量高效復合型口服甾體避孕藥, 每片中含0.03 mg炔雌醇和0.15 mg地索高諾酮, 媽富隆的激素含量非常低, 在歐美等發(fā)達國家經(jīng)過數(shù)多年大量人群的使用, 臨床效果及安全性通過臨床大規(guī)模試驗驗證［6］。出血量較多的患者開始服用時2片/次,每隔8小時口服1次, 出血量比較少的患者每次1片, 每隔12小時口服1次。血止后開始減量。媽富隆能有效抑制垂體腺LH(促黃體生成素)和FSH(促卵泡成熟激素)的分泌,進而抑制卵泡生成, 促進排卵, 而成分中的孕激素地索高諾酮發(fā)揮藥效時不僅能夠有效止血, 還可修復、增厚子宮內(nèi)膜,停藥后撤藥性出血量也相對較少。目前認為口服避孕藥還具有改善下丘腦-垂體-卵巢軸的反饋功能, 可有效改善DUB患者的預后, 降低其復發(fā)率。

3 影響DUB治療效果的因素

青春期功能失調(diào)性子宮出血在藥物治療上有多種選擇和組合, 需要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn), 個人意愿和具體情況綜合考慮［7］, 青春期DUB防治不能單依靠藥物止血、調(diào)整月經(jīng)周期, 還需要必要的輔助治療, 如適時糾正貧血, 改善生活方式等, 如合理膳食增加蛋白質(zhì)、鐵與維生素, 改善機體代謝, 增強體質(zhì), 增強血紅蛋白含量, 減輕貧血程度。此外, 還有文獻報道［8］, 體質(zhì)量指數(shù)超標或肥胖患者對藥物的敏感性差, 藥物治療后周期恢復差, 認為體重指數(shù)超標和肥胖是周期控制不良的一個獨立預后不良的因素。BMI超標者為多囊卵巢的高危因素, 因此, 青春期DUB的BMI超標患者應改善生活方式, 降低體重, 對降低復發(fā)率有益。

4 展望

正常月經(jīng)周期是一種生物鐘現(xiàn)象, 受內(nèi)外環(huán)境因素的影響及神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)［9］。任何干擾月經(jīng)下丘腦-垂體-卵巢軸分泌調(diào)節(jié)的因素均可致月經(jīng)失調(diào)和異常子宮出血。近年來, 對青春期DUB的認識和研究又有了新的共識, 需要關注的是即使青春期女性也有腫瘤的風險, 因此在診斷青春期DUB應采用適當?shù)膶嶒炇液陀跋駥W檢查, 排除器質(zhì)性病變, 即使惡性腫瘤發(fā)生率在青春期極為罕見［10］。而關于青春期DUB的藥物選擇, 需根據(jù)個體情況有個體化的治療方案, 目前口服避孕藥在治療青春期DUB方面的研究和報道逐年增加, 并被ACOG AUB-O管理指南列入青春期DUB的推薦治療方案［11］。相信隨著激素類藥物的發(fā)展, 不同劑量組合, 不同雌激素和(或)孕激素復方制劑的進一步發(fā)展, 一定會有更多適合青春期DUB可用的單一或復合制劑, 臨床治療上可能會有更多的選擇, 臨床醫(yī)師在對激素類制劑和用法充分掌握的基礎上, 將對青春期DUB制定出個體化更鮮明, 效果更好的治療方案。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.01.181

2014-09-29］

537100 廣西醫(yī)科大學第八附屬醫(yī)院