張宏偉 ，陳 菲(聊城市人民醫(yī)院藥學(xué)部，山東 聊城 252000)

關(guān)節(jié)感染是指病原菌侵入關(guān)節(jié)造成的感染，其一直是伴隨人類的險(xiǎn)惡而頑固的疾病，是困擾當(dāng)今的骨科與感染科的難題?，F(xiàn)針對(duì)1 例左膝前交叉韌帶重建術(shù)后關(guān)節(jié)感染的病例進(jìn)行分析，以期更好地理解關(guān)節(jié)感染及其治療方案，為今后臨床藥師開(kāi)展相關(guān)疾病的藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1 病例資料

男性患者，18 歲，身高190 cm，體質(zhì)量70 kg，非專業(yè)運(yùn)動(dòng)員。主因“左膝前交叉韌帶重建術(shù)后發(fā)熱10 d”就診，患者因6 個(gè)月前打籃球?qū)е伦笙ナ軅?，診斷為左膝前交叉韌帶斷裂，16 d 前關(guān)節(jié)鏡下行左膝前交叉韌帶自體腘繩肌腱重建術(shù)，10 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高為38 ℃，發(fā)熱以下午、夜間為著，無(wú)膝關(guān)節(jié)疼痛，無(wú)咳嗽、咽痛。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院使用抗菌藥物對(duì)癥治療，效果不佳，以“左膝前交叉韌帶重建術(shù)后發(fā)熱待查”于2014 年8 月31 日收入運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)病房。否認(rèn)既往史、家族史及藥品不良反應(yīng)史。體格檢查:左膝可見(jiàn)4 處手術(shù)切口，無(wú)紅腫、滲出，愈合良好，未拆線;活動(dòng)度0 ～90 度，膝前軟組織腫脹，皮溫較健側(cè)高，左小腿脛前可及可凹陷性水腫，左下肢皮膚感覺(jué)正常存在，左足背脛后動(dòng)脈搏動(dòng)有力。輔助檢查(2014 年8 月30 日):血常規(guī)+ 血沉檢查示:白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)為8.31 ×109/L，中性粒細(xì)胞百分比(N%)為73%，紅細(xì)胞沉降率(ESR)為40 mm/h，C 反應(yīng)蛋白(CRP)為118 mg/L;關(guān)節(jié)液檢查:WBC 為20 ～30 個(gè)/HP，紅細(xì)胞(RBC)滿視野。入院后第1 日(8 月31 日)經(jīng)驗(yàn)性給予頭孢曲松2 g、1 日2 次(溶劑為氯化鈉注射液100 ml)及萬(wàn)古霉素0.5 g、每8 h 給藥1 次(溶劑為氯化鈉注射液100 ml)靜脈滴注。第2 日(9 月1 日)在腰麻下行關(guān)節(jié)鏡探查、病灶清理、滑膜切除術(shù)，術(shù)后診斷為:左膝關(guān)節(jié)韌帶重建術(shù)后發(fā)熱、左膝關(guān)節(jié)感染，術(shù)后繼續(xù)頭孢曲松及萬(wàn)古霉素抗感染治療。第4 日(9 月3 日)患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)為16 U/L，肌酐(Cr)為63 μmol/L。第6 日(9 月5 日)患者屈腿運(yùn)動(dòng)時(shí)發(fā)熱，體溫最高37.5 ℃。第7 日(9 月6 日)關(guān)節(jié)液培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)(術(shù)中送檢)結(jié)果示:表皮葡萄球菌，對(duì)米諾環(huán)素、阿奇霉素、萬(wàn)古霉素、利福平、環(huán)丙沙星、紅霉素、復(fù)方磺胺甲惡唑、左氧氟沙星、利奈唑胺等均敏感，對(duì)氨芐西林耐藥。第10 日(9 月9 日)患者體溫37.3 ℃，暫停關(guān)節(jié)活動(dòng)，臨床藥師會(huì)診，根據(jù)9 月6 日的關(guān)節(jié)液培養(yǎng)、藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果及藥品說(shuō)明書(shū)，建議萬(wàn)古霉素0.5 g、每8 h 給藥1 次改為1 g、每12 h 給藥1 次(溶劑為氯化鈉注射液250 ml)靜脈滴注，每次至少靜脈滴注60 min;停用頭孢曲松鈉，改為頭孢他啶2 g、每12 h 給藥1 次(溶劑為氯化鈉注射液100 ml)靜脈滴注，醫(yī)師采納建議。第12 日(9 月11 日)患 者 體 溫37.6 ℃，WBC 為6.51 × 109/L，N% 為62.1%，血小板計(jì)數(shù)(PLT)為190 ×109/L，ESR 為28 mm/h，CRP 為31 mg/L。因患者體溫仍高于正常，再次請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，藥師建議停用萬(wàn)古霉素及頭孢他啶，換為靜脈滴注利奈唑胺0.6 g、每12 h 給藥1 次，醫(yī)師采納建議。第13 日(9 月12 日)患者體溫36.5 ℃，進(jìn)行關(guān)節(jié)屈伸鍛煉后體溫未再升高。第23 日(9 月22 日)WBC 為6.32 ×109/L，N%為51%，PLT 為100 ×109/L，ESR 為6 mm/h，CRP 為2mg/L，停用利奈唑胺，改為口服阿奇霉素膠囊0.5 g、1 日1 次。第28 日(9 月27 日)出院帶藥為阿奇霉素。出院后1 個(gè)月進(jìn)行隨訪，患者體溫未再升高。

2 討論

該患者膝關(guān)節(jié)術(shù)后感染，進(jìn)行了關(guān)節(jié)病灶清理術(shù)及經(jīng)驗(yàn)性選擇靜脈滴注萬(wàn)古霉素0.5 g、每8 h 給藥1 次、10 d，后改為靜脈滴注萬(wàn)古霉素1 g、每12 h 給藥1 次、3 d，體溫一直沒(méi)有降低，更換為靜脈滴注利奈唑胺0.6 g、每12 h 給藥1 次、1 d，患者體溫降至正常。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，關(guān)節(jié)鏡術(shù)后感染常見(jiàn)致病菌為表皮葡萄球菌、金黃色葡菌球菌、腸桿菌科細(xì)菌、假單胞菌屬，其中，甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)或耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)占40%;甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)占20%;其他還有銅綠假單胞菌、丙酸菌屬、分支桿菌［1］?！稇?yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見(jiàn)(草案)ⅩⅦ——骨和關(guān)節(jié)感染》［2］指出，對(duì)于關(guān)節(jié)術(shù)后化膿性關(guān)節(jié)炎的治療，首選抗菌藥物為萬(wàn)古霉素+抗綠膿桿菌的氨基糖苷類或第4 代頭孢菌素。該患者入院時(shí)給予萬(wàn)古霉素與頭孢曲松聯(lián)合應(yīng)用，而頭孢曲松屬于第3 代頭孢菌素，不具有抗銅綠假單胞菌的作用，因此后來(lái)治療效果不佳時(shí)，臨床藥師建議將頭孢曲松改為頭孢他啶，頭孢他啶雖為第3 代頭孢菌素，但其抗銅綠假單胞菌的作用較強(qiáng)。

該患者入院后關(guān)節(jié)清理術(shù)中取關(guān)節(jié)液進(jìn)行微生物培養(yǎng)和藥物敏感性試驗(yàn)，結(jié)果示MRSE，對(duì)米諾環(huán)素、阿奇霉素、萬(wàn)古霉素、利福平、環(huán)丙沙星、紅霉素、復(fù)方磺胺甲唑、左氧氟沙星、利奈唑胺等均敏感，對(duì)氨芐西林耐藥。表皮葡萄球菌是滋生于生物體表皮上的一種細(xì)菌，生物膜的形成是其主要致病因素［3］。它可以抵抗宿主免疫功能和抗菌藥物殺菌能力，被膜內(nèi)細(xì)菌容易對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生廣泛的耐藥性，造成感染后難以治愈，反復(fù)發(fā)作，而對(duì)MRSE 有效的抗菌藥物有萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、達(dá)托霉素等。由該患者手術(shù)情況及關(guān)節(jié)液培養(yǎng)結(jié)果推測(cè)，該患者關(guān)節(jié)感染的致病菌高度懷疑為MRSE，針對(duì)此病原菌，醫(yī)師已經(jīng)選擇萬(wàn)古霉素0.5 g、每8 h 給藥1 次進(jìn)行治療，患者體溫未降至正常。萬(wàn)古霉素的用法與用量應(yīng)為0.5 g、每6 h 給藥1 次或1 g、每12 h 給藥1 次，臨床藥師考慮是否劑量不足，建議加大劑量改為1 g、每12 h 給藥1 次的方案。

患者使用萬(wàn)古霉素3 d 后，體溫仍然未降至正常，而換用利奈唑胺后起到立竿見(jiàn)影的效果，第2 日體溫即降為正常，之后體溫未再升高，是什么原因呢?利奈唑胺與萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA 及MRSE 均有效，大量的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，利奈唑胺在治療革蘭陽(yáng)性菌感染方面有較好的耐受性和療效，在治療革蘭陽(yáng)性菌血癥方面的療效與萬(wàn)古霉素相當(dāng)，利奈唑胺靜脈給藥用于革蘭陽(yáng)性菌所致肺炎和復(fù)雜性皮膚軟組織感染可獲良好療效［4-5］。利奈唑胺與萬(wàn)古霉素的區(qū)別在哪兒呢?《抗菌藥物的應(yīng)用》(8 版)［6］認(rèn)為，對(duì)于MRSA 感染性關(guān)節(jié)炎，萬(wàn)古霉素穿透入關(guān)節(jié)滑液的能力差，可使用利奈唑胺代替。利奈唑胺能分布于骨、脂肪、肺、肌肉、皮膚和腦脊液中［7］。另有文獻(xiàn)報(bào)道，利奈唑胺顯示出了對(duì)抗表皮葡萄球菌較萬(wàn)古霉素體外活性強(qiáng)，很可能是因?yàn)槠淠茌^好地穿透表皮葡萄球菌的細(xì)胞被膜［8］。這是否能解釋為何選擇利奈唑胺較萬(wàn)古霉素更適合，還有待進(jìn)一步證明。

綜上所述，雖然萬(wàn)古霉素與利奈唑胺的抗菌譜顯示二者對(duì)MRSE 均有效，但從文獻(xiàn)報(bào)道及臨床療效上觀察，對(duì)于MRSE 引起的關(guān)節(jié)感染，利奈唑胺要強(qiáng)于萬(wàn)古霉素。因此，對(duì)MRSE 引起關(guān)節(jié)感染的患者，臨床藥師建議首選利奈唑胺，以期達(dá)到較好的臨床效果。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

臨床藥師在首次會(huì)診后，即對(duì)患者進(jìn)行了藥學(xué)監(jiān)護(hù)，每日觀察患者體溫變化及關(guān)節(jié)處皮膚溫度的變化，密切觀察患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素的反應(yīng)，是否出現(xiàn)皮疹、紅頸綜合征等。萬(wàn)古霉素的主要不良反應(yīng)是皮疹等過(guò)敏反應(yīng)，大多是由于滴注速度過(guò)快引起的［9］。臨床藥師囑護(hù)理人員萬(wàn)古霉素每次至少靜脈滴注60 min 以上。雖然萬(wàn)古霉素導(dǎo)致的腎損害發(fā)生率約為1% ～5%，與其他常用抗菌藥物沒(méi)有差別［10］。但是，為了避免腎損害，一般不推薦使用大劑量萬(wàn)古霉素，也需避免和其他具有腎毒性的藥物聯(lián)合應(yīng)用［11］。臨床藥師審核醫(yī)囑是否聯(lián)合使用其他引起腎毒性的藥物，并建議醫(yī)師1 周檢查1 次腎功能。使用利奈唑胺期間，臨床藥師與醫(yī)師一起監(jiān)測(cè)患者血紅蛋白及PLT 的變化，審核醫(yī)囑并未發(fā)現(xiàn)合用其他引起骨髓移植的藥物。利奈唑胺常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)如總膽紅素、尿素氮等可逆性升高者少見(jiàn)，常不需停藥［12-13］;最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為骨髓抑制，包括貧血、WBC降低、PLT 減少，發(fā)生率約為1% ～13%［14］。防治血小板減少的措施:避免大劑量和長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用利奈唑胺;用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)PLT 水平;避免將利奈唑胺與抑制骨髓的藥物合用;患者出現(xiàn)PLT 減少應(yīng)立即停藥［15］。該患者在住院期間，經(jīng)過(guò)臨床藥師的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，未發(fā)生藥品不良反應(yīng)。

本病例中，臨床藥師積極參與了抗菌藥物治療方案的制訂及調(diào)整，進(jìn)行了藥學(xué)監(jiān)護(hù)。作為臨床藥師，不但要在治療中尋求文獻(xiàn)資料的支持，還要密切觀察患者用藥后的癥狀和體征，在療效不佳的情況下，及時(shí)調(diào)整藥物治療方案，減少藥品不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者用藥起到保駕護(hù)航作用。

(致謝:感謝山東省千佛山醫(yī)院黃欣老師對(duì)文章修改提出的寶貴意見(jiàn)。)

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