何明欣，馮 杰，應(yīng)少聰

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400010)

呼吸道局部給藥技術(shù)及其應(yīng)用趨勢

何明欣，馮 杰，應(yīng)少聰

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400010)

呼吸道局部給藥是將藥物經(jīng)特殊的給藥裝置直接送入呼吸道發(fā)揮作用的給藥技術(shù)。該文旨在介紹呼吸道的特殊生理特征、功能及藥物的吸收過程，綜述國內(nèi)外呼吸道局部給藥的進展，并總結(jié)各種呼吸道局部給藥方式的優(yōu)缺點，為呼吸道局部給藥的臨床應(yīng)用提供理論指導。

呼吸道；局部給藥；治療；進展

呼吸道局部給藥是指藥物經(jīng)特殊的給藥裝置直接進入呼吸道發(fā)揮局部或全身治療作用的給藥技術(shù)[1]，可避免口服給藥在胃腸內(nèi)被破壞以及重復注射給藥給患者造成的損傷。其治療呼吸系統(tǒng)局部疾病在臨床應(yīng)用已久，能直接將藥物運送至肺部起效，可減少用藥劑量及全身毒副作用，是治療呼吸系統(tǒng)疾病的理想給藥途經(jīng)。與其他給藥途徑相比，呼吸道局部給藥具有吸收表面積大、吸收部位血流豐富、避免肝臟首過效應(yīng)等特點，還能降低藥物在其他組織中的分布[2]。

1 呼吸道的生理特征、功能及藥物的吸收

呼吸道由上呼吸道、傳導氣道和肺泡氣道組成。上呼吸道包括口、鼻、咽喉，主要使空氣進入肺前加熱加濕，由于其結(jié)構(gòu)不規(guī)則，故成為吸入劑的主要沉積部位。傳導氣道由氣管、支氣管和終末細支氣管構(gòu)成。成人傳導氣道平均容量為100～150 mL，但不能到達肺泡進行氣體交換，稱為解剖死腔，且氣流以紊流為主。肺泡氣道由主要含呼吸性細支氣管、肺泡管、肺泡囊及肺泡。從氣管到肺泡的每級分支均可吸收藥物，其中肺泡為吸收藥物的最佳部位[3]。

呼吸道表面覆蓋上皮細胞，不同部位種類和功能不同。傳導氣道上皮細胞主要是纖毛細胞，纖毛有助于肺內(nèi)異物的清除。肺泡氣道表面由2種類型的上皮細胞組成，Ⅰ型細胞為扁平細胞，約占肺泡表面的95%，Ⅱ型細胞是Ⅰ型細胞的前身，為立方形分泌細胞，可產(chǎn)生由類脂和蛋白質(zhì)組成的肺泡表面活性劑，并參與上皮細胞表面損傷后的修復，肺泡表面活性劑貯存在層狀小體內(nèi)，分泌至肺泡腔內(nèi)，起降低表面張力的作用。肺的另一個重要防御機制，肺泡中巨噬細胞通過內(nèi)吞消除沉積的固體粒子，或破壞抗原以激活淋巴細胞。另外，肺泡中還存在少量酶，可破壞某些特定結(jié)構(gòu)的藥物，但其活性均比腸道內(nèi)水解酶低[4]。

肺部巨大的表面積、較小的氣血屏障、豐富的血流供應(yīng)，使得藥物吸收迅速。半球囊泡狀肺泡是氣體與血液交換的最終場所，上皮細胞周圍分布著致密的毛細血管網(wǎng)。肺動脈的可擴展性高，對血流的阻力較小，肺部的血容量占全身血容量的9%，目前認為，肺部組織液的壓力為負壓，可使肺泡膜和毛細血管壁互相緊密相貼，肺泡腔至毛細血管腔僅約1 μm，組織學上稱為氣血屏障，是氣體和藥物快速擴散部位，有利于肺泡和血液之間的氣體交換。而且吸收后的藥物直接進入血液循環(huán)，無肝臟首過效應(yīng)[5]。

2 呼吸道給藥的方法

2．1 氣管內(nèi)滴入

氣管內(nèi)滴入的特點是能使藥物直接作用于肺部，藥物在鼻腔、咽喉及上呼吸道無損失，給藥時間短，可實現(xiàn)定量給藥，且成本較低。對于不能立即開放靜脈的患者，可經(jīng)氣管肺內(nèi)注藥。經(jīng)氣管肺內(nèi)注入的一些藥物（如腎上腺素、阿托品、利多卡因、納洛酮）能迅速吸收入血，并充分發(fā)揮藥效，提高心肺復蘇的成功率[6]。人工氣道的建立使空氣直接通過氣管插管而進入呼吸道，因而喪失上呼吸道對氣體的加溫和濕化，下呼吸道分泌物中水分喪失增加，造成氣道干燥，分泌物變黏稠，加之纖毛運動功能障礙，氣道自凈能力降低或消失，氣道內(nèi)分泌物易潴留于氣道，加重通氣功能障礙，故氣管內(nèi)滴入相關(guān)液體成分可改善氣道微環(huán)境。

持續(xù)氣管內(nèi)滴入：采用自制氣管內(nèi)滴入治療裝置，剪去靜脈輸液針針頭后的軟管，將其置入氣管套管內(nèi)4 cm左右處并固定，用輸液裝置連接輸液軟管與濕化液，靜脈泵滴入，泵入速度控制在2～5滴／分，約5 mL／h，每8 h更換濕化液，隨時監(jiān)控滴入。

間歇氣管內(nèi)滴入:濕化液滴入方法與持續(xù)氣管內(nèi)滴入相同，間歇滴入，每小時1次，每次約2 mL。

持續(xù)氣管內(nèi)滴藥與間歇氣管內(nèi)滴藥比較，患者呼吸道痰培養(yǎng)陽性率更低，血液中藥物濃度更高，可能由于持續(xù)氣管緩慢的氣管內(nèi)滴藥，使氣管產(chǎn)生適應(yīng)性和耐受性，藥物對氣管造成的刺激更小。持續(xù)緩慢滴入氣道的藥物能隨呼吸逐漸沉降進入肺泡，對整個下呼吸道的痰液進行充分濕化和分解，降低痰液黏稠度，利于排除[7]。間斷氣道內(nèi)滴藥由于1次濕化量大，速率不宜控制，易引起患者刺激性咳嗽，心率加快，血氧飽和度下降，且刺激性咳嗽時將濕化液咳出會影響濕化效果，導致真正進入氣道的濕化液減少，而且每次濕化間隔時間內(nèi)，氣道快速通過的氣流自然帶走水分吸干濕化液或痰液，導致痰液濃縮形成痰痂而不易吸出，阻塞氣道，影響通氣功能。因黏稠痰液不易咳出，必須增加吸痰次數(shù)，時間長易導致氣道黏膜損傷出血。

2．2 霧化吸入

霧化吸入是通過氣流使藥物呈霧狀進入患者的呼吸道局部給藥而發(fā)揮藥物的治療作用，是呼吸科常用的治療方式。通過霧化吸入的給藥方式，將化痰藥、抗感染藥物、激素等藥物霧化吸入患者氣道，經(jīng)氣道黏膜吸收后作用于局部而發(fā)揮作用[8]。霧化可使藥物在呼吸道到達有效藥物濃度，且通過局部給藥，避免全身給藥的不良反應(yīng)，提高臨床治療效果。其還能濕化呼吸道，使黏稠的分泌物稀釋而易于咳出。霧化吸入技術(shù)簡單，患者依從性好。由于霧化方式不同，治療效果亦不同。

超聲霧化吸入：超聲霧化器通過高頻交變電場中的壓電換能器進行工作，將電信號轉(zhuǎn)換成周期性的機械振動，最終導致液體界面破裂并產(chǎn)生氣溶膠霧滴。超聲霧化吸入產(chǎn)生的霧粒大，氣霧密度高，從而增加呼吸道阻力，霧粒主要沉降于較大氣道，吸入的水蒸氣對吸入的氧氣產(chǎn)生一定影響，易引起缺氧而導致劇烈咳嗽、呼吸困難、霧化吸入終止等。許多患者同用一臺機器，有發(fā)生醫(yī)院感染的隱患，另外超聲霧化時產(chǎn)生的超聲波及熱能還會破壞藥物。超聲霧化器產(chǎn)不同程度生的霧化主要為水蒸氣，水蒸氣可稀釋氣體，降低氧氣分壓，持續(xù)超聲霧化吸入時，整個呼吸道被水蒸氣占據(jù)，氧氣不能彌散到肺泡而造成患者缺氧。

壓力噴射霧化吸入：壓縮空氣式霧化吸入是利用壓縮機把濾過的潔凈空氣壓縮為一股強大氣流，沖擊一次性霧化吸入器杯內(nèi)藥液，使霧化顆粒吸入肺內(nèi)、氣管、支氣管以達到治療目的。目前，臨床上也常用氧氣作為壓力氣源，把傳統(tǒng)的霧化吸入和間歇氧合理地結(jié)合在一起，使藥液隨吸氣進入呼吸道，最后沉降于下呼吸道及肺泡，而達到消炎、祛痰、減輕支氣管痙攣等作用[9]。壓縮空氣式霧化吸入治療時患者可能存在氧氣吸入不足，不利于糾正低氧血癥。而氧氣霧化采用中心供氧系統(tǒng)，不會產(chǎn)生氧氣突然中斷或停止，能夠使患者持續(xù)的吸入氧氣霧化液，能更有效排出呼吸道的炎性滲出物，有利于更快控制病情。

2．3 壓力型定量吸入氣霧劑（MDI）

MDI通過口腔直接吸入到氣道起效迅速，全身不良反應(yīng)少。該制劑還具有攜帶方便、價格低等特點。但以氟利化碳（CFC）為拋射劑的吸入氣霧劑存在嚴重的環(huán)保問題，已趨于被淘汰。在各國政府與醫(yī)藥企業(yè)的共同努力下氫氟烷獲準用作MDI的拋射劑。

2．4 干粉吸入(DPI)

DPI是指微粉化藥物或載體以膠囊、泡囊或多劑量貯存形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動吸入霧化藥物至肺部的制劑。干粉吸入劑不使用拋射劑，避免了對大氣層臭氧層的破壞，不使用壓力容器使裝置簡單易用，且粉末制劑適合蛋白質(zhì)和多肽類，不受藥物溶解度的影響，但應(yīng)特別注意防止藥物吸潮。吸入劑具有以下特點：易使用，患者主動吸入藥粉；無拋射劑氟里昂，可避免對大氣環(huán)境的污染；藥物可以膠囊或泡囊形式給藥，劑量準確，無超劑量給藥的危險；不含防腐劑及酒精等溶劑，對病變黏膜無刺激性；藥物呈干粉狀，穩(wěn)定性好，干擾因素少，尤其適用于多肽類和蛋白類藥物的給藥。因此，粉霧劑以其獨特的優(yōu)勢吸引了越來越多藥劑工作者的研究興趣，根據(jù)其功能實現(xiàn)方式的不同，DPI可分為被動型和主動型[10]。

被動型DPI：通過患者的吸氣氣流帶動藥物及其載體通過分散霧化區(qū)(如特殊的氣流通道、網(wǎng)格和渦輪等)解聚后吸入到肺部的一種裝置，分為單劑量型和多劑量型。單劑量型的結(jié)構(gòu)設(shè)計基本相似，工作原理單一。通常是先將藥物膠囊裝入給藥器中，然后在吸入時對操作單元進行滑動或擠壓等操作，將藥物及其載體從膠囊中釋放到裝置內(nèi)，并由患者吸氣帶動藥物與氣流或裝置產(chǎn)生剪切或碰撞作用，從而達到霧化效果后進入肺部。但一些單劑量型DPI在使用過程中會出現(xiàn)裝置中刺針卡在膠囊里或膠囊卡在給藥裝置的腔體內(nèi)等失效形式。多劑量型DPI免除了患者反復裝填膠囊的不便，但結(jié)構(gòu)較復雜，常采用復雜的氣流通道或通過合適孔徑的篩網(wǎng)和擋格來增加氣流的湍流程度[11]。多劑量型 DPI結(jié)構(gòu)也較單劑量型 DPI緊湊得多，多劑量型DPI為實現(xiàn)重復使用的功能，裝置內(nèi)還普遍采用了一些巧妙的機械機構(gòu)。

主動型 DPI：壓縮空氣、電動渦輪或電子振動等方式來分散藥物，可避免依賴患者吸氣氣流的缺陷，裝置結(jié)構(gòu)更復雜，但更利于患者使用。因為外加動力裝置，故這類DPI可實現(xiàn)與呼吸氣流無關(guān)、更精確的藥物傳遞。盡管主動型DPI還未在市場上廣泛流行，但由于其具有良好的藥物分散性能和對患者吸氣氣流的低依賴性，已成為目前的發(fā)展方向之一[12]。

2．5 肺泡灌洗聯(lián)合局部給藥

肺不張、肺膿腫、重癥肺炎等嚴重肺部疾病，僅通過靜脈抗感染、止咳、平喘等對癥處理，抗生素局部濃度較低，導致抗感染效果不佳，患者病情緩解不明顯，經(jīng)纖維支氣管鏡肺(簡稱纖支鏡)泡灌洗聯(lián)合局部用藥是一種相對無創(chuàng)且安全的治療方案[13]。纖支鏡能到達段及段以下支氣管，在直視下反復灌洗可稀釋痰液，解除氣道阻塞，改善氧飽和狀態(tài)，有利于增強和恢復患者的自主呼吸，有利于感染控制及黏膜水腫消退，改善患者肺泡通氣、換氣功能，局部注入抗生素，藥物直接注射在病變部位，局部藥物濃度高，明顯超過血藥濃度，直接起到殺菌作用，同時改變了細菌生存環(huán)境，使肺部感染得到控制。同時，纖支鏡下取痰培養(yǎng)污染少，陽性率高，結(jié)果可靠準確。依據(jù)病原菌檢查結(jié)果選用抗生素，可避免藥物濫用，減少耐藥菌的產(chǎn)生。

2．6 微球和脂質(zhì)體呼吸道給藥

微球和脂質(zhì)體均為具有靶向給藥功能的新劑型，兩者作為載體具有其獨特的優(yōu)勢。兩者均可通過干粉吸入或霧化吸入等方式吸入呼吸道，從而起到局部靶向給藥治療呼吸道疾病乃至全身疾病的作用。

微球：藥物和其他活性成分溶解或分散在明膠、蛋白等高分子材料基質(zhì)中，經(jīng)固化而形成的微小球狀實體的固體骨架物，能及時釋放藥物、維持較高的血藥濃度或靶器官濃度。

脂質(zhì)體：利用磷脂雙分子層膜所形成的囊泡包裹藥物分子而形成的制劑。肺泡主要成分為脂質(zhì)，其中磷脂又占脂質(zhì)成分的絕大多數(shù)，因此兩者之間具有相容性。藥物在肺部吸收主要為被動擴散，其脂溶性是影響吸收的關(guān)鍵因素，將脂溶性差的藥物用脂質(zhì)體包封后肺部給藥，可以顯著提高其生物利用度，尤其是抗腫瘤藥物的毒副作用較大，經(jīng)脂質(zhì)體包封后可明顯減少肺部給藥時對正常組織的毒性和刺激性。

2．7 經(jīng)皮肺穿注藥

肺部結(jié)核性空洞是肺部常見疾病之一，由于化學治療藥物不易進入空洞內(nèi)致抗結(jié)核治療效果不佳，并引起多重耐藥結(jié)核菌的產(chǎn)生。近年來，隨著經(jīng)皮肺穿的發(fā)展，空洞型肺結(jié)核的治療效果較常規(guī)化療明顯有優(yōu)勢。在CT引導下對空洞進行準確定位并穿刺，然后將抗結(jié)核藥物注入空洞內(nèi)，或者可置中心靜脈導管于空洞內(nèi)間斷注入抗結(jié)核藥物[14]。該法能局部給藥，增加藥物濃度，殺滅結(jié)核桿菌的能力較強。

3 結(jié)語

呼吸道因其特殊的生理功能而特別適用于作為某些特殊疾病和藥物治療的靶向器官。呼吸道局部給藥對肺部疾病以及全身其他系統(tǒng)疾病給藥具有重大意義，是極具發(fā)展前景的領(lǐng)域。但有關(guān)呼吸道局部給藥后藥代動力學資料不多，如藥物的有效劑量、安全性及耐藥性等問題有待進一步研究。

[1]閆慶紅，單長波．經(jīng)氣道遞送藥物[J]．臨床肺科雜志，2011，16(2): 251-252．

[2]Patil JS，Sarasija S．Pulmonary drug delivery stategies[J]．Lung India，2012，29(1):44-49．

[3]Pilcer G，Amighi K．Formulation strategy and use of excipients in pulmonary drug delivery[J]．International Journal of Pharmaceutics，2010，392(1-2):1-19．

[4]Joshi M，Misra A．Dry powder inhalation of liposomal Ketotifen fumarate: formulationandcharacterization[J]．IntJ Pharm，2001，223(1-2):15-27．

[5]Darwis Y，Kellaway IW．Nebulisation of rehydrated freeze-dried be-clomethasone dipropionate liposomes[J]．Int J Pharm，2001，215(1-2): 113-121．

[6]曹曉明．不同方式氣管內(nèi)滴藥對下呼吸道濕化效果影響[J]．包頭醫(yī)學院學報，2012，28(6):37-39．

[7]盧艷君，錢學貞．氣管滴藥量和滴速控制對氣管切開患者濕化效果的影響[J]．中國臨床護理，2013，5(5):36-39．

[8]洪 瀠．超聲霧化吸入與氧氣驅(qū)動霧化吸入治療兒童咳嗽變異性哮喘的臨床療效對比[J]．實用心胸肺血管病雜志，2014，22(12):93-94．

[9]尚輝輝，卜慶恩．兩種霧化方式對COPD治療效果的對比研究[J]．臨床肺科雜志，2011，16(10):1 646-1 649．

[10]湯 ，朱家壁，陳西敬．新型肺部給藥系統(tǒng)-吸入粉霧劑[J]．藥學學報，2004，44(6)：571-574．

[11]孫小兵．布地奈德福莫特羅干粉吸入劑治療上呼吸道感染后慢性咳嗽療效觀察[J]．臨床肺科雜志，2012，17(9):1 613-1 614．

[12]周恩龍，郭 靜．干粉吸入器的發(fā)展與設(shè)計[J]．中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2013，44(10):1 047-1 053．

[13]倪靈凡．經(jīng)纖維支氣管鏡肺泡灌洗聯(lián)合局部給藥治療肺膿腫療效分析[J]．河南科技大學學報：醫(yī)學版，2013，31(2):107-108．

[14]趙書元．56例肺部結(jié)核性空洞經(jīng)皮肺穿介入治療臨床觀察[J]．中國衛(wèi)生工業(yè)，2013，8(1):31-32．

R969.3；R974

A

1006-4931(2015)21-0251-03

何明欣，女，主要從事呼吸疾病治療工作，（電話）023-63693093（電子信箱）695318082＠qq．com。

2015-04-09)