謝 穎 ，趙 宏 ，龍恩武

（1．四川省第四人民醫(yī)院臨床藥學室，四川 成都 610016； 2．中國人民解放軍海軍機關門診部，北京 100841；3．四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院藥學部，四川 成都 610072）

哌拉西林與他唑巴坦制成復方制劑（哌拉西林他唑巴坦鈉） 可使耐藥菌恢復原有敏感性，并拓展藥物抗菌譜，對一些革蘭陽性菌也有效，使其在醫(yī)療機構尤其是基層醫(yī)療機構治療敏感菌所致下呼吸道、腹腔、婦科、泌尿感染等方面得到了廣泛應用，也成為許多中、重度細菌感染性疾病治療指南的推薦方案之一[1－2]。但在致藥物熱的β－內酰胺類抗菌藥物中，有1／3～1／2由哌拉西林及其復合制劑引起，最常見的就是哌拉西林他唑巴坦[3]?；颊咭坏┏霈F(xiàn)藥物熱，若臨床對此重視不夠，則易誤判為感染控制不佳而換藥或聯(lián)合用藥（如氟喹諾酮類、氨基苷類等），甚至升級使用更廣譜抗菌藥物（如碳青霉烯類、替加環(huán)素等），非但對治療無益，反而更易滋生耐藥菌。為提升臨床對哌拉西林他唑巴坦鈉致藥物熱的重視程度及辨別能力，本研究中對3家醫(yī)療機構臨床藥學科收集的30例由哌拉西林他唑巴坦鈉致藥物熱患者的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結果進行相關分析，希望能為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1．1 藥品資料

本研究為回顧性研究，涉及致“藥物熱”的哌拉西林他唑巴坦鈉，包括：國產哌拉西林他唑巴坦鈉，石家莊藥業(yè)有限公司，規(guī)格為每瓶 2．25 g，批號為 037130106和 037130953；上海新亞制藥有限公司，規(guī)格為每瓶2．25 g，批號為140603；齊魯天和惠世制藥有限公司，規(guī)格為每瓶 1．125 g，批號為 1409092231C；進口哌拉西林他唑巴坦鈉，商品名特治星，惠氏制藥有限公司，規(guī)格為每瓶 4．5 g，批號為 J72909。

1．2 臨床資料

選擇四川省第四人民醫(yī)院、四川省人民醫(yī)院及中國人民解放軍海軍機關醫(yī)院臨床藥學科收集的2013年9月至2014年9月的住院患者30例，且已明確為哌拉西林他唑巴坦鈉所致藥物熱。其中男 17例（56.67%），女 13例（43.33%）；年齡 5～83歲，平均（47±22）歲，60歲以上 8 例（26．67%），40 ～60 歲 13 例（43．33%），18～40 歲 5例（16．67% ），18 歲以下 4 例（13．33% ）；原發(fā)病為外科感染16例，肺部感染11例，糖尿病足感染2例，感染性心內膜炎1例；單用哌拉西林他唑巴坦鈉28例，聯(lián)合左氧氟沙星治療1例，奧硝唑治療1例。納入標準：使用哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染，出現(xiàn)持續(xù)高熱（體溫≥38℃）。排除標準：發(fā)熱，體溫 38℃或僅為一過性(體溫38℃)；發(fā)熱不在使用該藥期間出現(xiàn)；發(fā)熱前3 d內有過手術、介入、插管等操作；繼續(xù)使用該藥體溫逐漸下降；停用該藥后發(fā)熱癥狀改善不明顯；同時停用該藥及聯(lián)合用藥體溫下降，且不能排除由所聯(lián)用藥物引起；原病情進展加重或存在新的能引起發(fā)熱的病因。

1．3 方法

整理、記錄患者使用哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染所致藥物熱的用藥情況、藥物熱臨床表現(xiàn)及處理方式，包括患者性別、年齡、發(fā)熱程度、伴隨癥狀、實驗室檢查、所用藥物及溶劑來源、累積天數(shù)、單位累積量、有臨床意義的實驗室檢查結果及發(fā)熱后臨床的處理。對相關數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2．1 用藥情況

30例患者中，僅1例服用進口制劑，其余29例均為國產制劑；均使用0．9%氯化鈉注射液作溶劑，并根據(jù)患者基本情況選擇合理的給藥劑量及頻次，靜脈輸注時間控制在30 min～1 h。有3例由于需要絕對臥床，故體重未測，有1例存在藥物熱既往史，使用第2劑即出現(xiàn)藥物熱反應，故未計算其單位累積用量。其余26例中，以哌拉西林滴注量計算，單位累積量 ＜1．3 g／kg 2例（7．69% ）， 1．3 ～2．7 g／kg 22 例 （84．62% ），＞ 2．7 g／kg 2 例（7．69% ）。

2．2 患者發(fā)熱情況

發(fā)熱累積天數(shù)及發(fā)熱程度：30例患者中，藥物致熱的累積天數(shù) 為 3～20 d， 平 均 （11．3±4．0）d。 用 藥 后 發(fā) 熱 1～6 d 3 例（10．00% ），7 ～14 d 22 例（73．33% ）， ＞14 d 5 例（16．67% ）。其中1例患者存在該藥藥物熱既往史，本次住院用藥第2劑時出現(xiàn)。由于多數(shù)患者發(fā)熱后立即使用藥物退熱（包括非甾體類抗炎藥及激素類），無法判斷熱型，而少數(shù)未使用退熱藥的患者熱型并不規(guī)則，難以分類。這些患者發(fā)熱時體溫 38．2～40．5℃，絕大多數(shù)患者（28 例，93．33% ）體溫≥38．5 ℃ 。

相關臨床表現(xiàn)：30例患者中，發(fā)熱都集中在下午和（或）夜間，且有22例（73．33%）在滴注過程中即發(fā)熱?；颊甙l(fā)熱時伴有畏寒寒戰(zhàn) 9 例（30．00% ）、全身乏力 3 例（10．00% ）、皮疹 2 例（6．67% ）、胸悶 1 例（3．33% ），其中有 6 例（20．00% ）同時伴有兩種癥狀；19例（63．33%）患者發(fā)熱時無明顯其他不適。

2．3 臨床處理

30例患者中，有25例（83．33%）使用2次以上藥物退熱，效果均不佳，仍反復發(fā)熱；僅 5例（16．67%）發(fā)熱時未使用藥物退熱。除1例存在既往史的患者在出現(xiàn)藥物熱后立即停用哌拉西林他唑巴坦鈉外，其余29例均未及時停藥，而是在反復發(fā)熱2～6 d[平均（3．1±1．0)d]后才先后停藥?；颊咄Ｓ眠呃髁炙虬吞光c后，未再使用抗感染藥物治療14例（46．67%），改用其他 β－內酰胺類 10 例（33．33% ），改用左氧氟沙星 7 例（23．33% ）。所有患者在停用或改用藥物后24～48 h體溫逐漸恢復至正常。

2．4 實驗室檢查結果

30例患者，除4例未檢查血常規(guī)外，其余26例中發(fā)生藥物熱時白細胞計數(shù)較之前明顯降低8例（30．77%），其中同時伴中性粒細胞計數(shù)降低4例（15．38%）；其余18例患者白細胞和中性粒細胞計數(shù)與發(fā)熱前相比無明顯變化。這兩組患者對比，平均用藥時間分別為 12．1 d和 11．5 d，平均單位累積量分別為 2．4 g／kg和 2．0 g／kg，經 t檢驗，兩組結果差異無統(tǒng)計學意義。26例檢查血常規(guī)患者中，有11例（42．31%）顯示嗜酸性粒細胞計數(shù)較發(fā)熱前升高，升高比較明顯的僅 4例（15．38%），經 t檢驗，發(fā)熱時患者的嗜酸性粒細胞與發(fā)熱前差異有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0．01），患者發(fā)生藥物熱時嗜酸性粒細胞百分比為用藥前的1．36倍（4．196% 比 3．077% ）。此外，30 例患者中，有 16 例（53．33% ）發(fā)熱時進行了 C 反應蛋白(CRP)測定，結果為 6．04～38．56 mg／L[平均（18．68 ±9．63）mg／L]，有 5 例（16．67% ）進行了紅細胞沉降率(ESR)測定，為17～39 mm／h；有2例轉氨酶輕度升高；有13例（43．33%）進行了細菌學培養(yǎng)，有2例進行了 β－葡聚糖檢測，2例進行了瘧原蟲檢測，結果均為陰性。

3 討論

3．1 關于藥物熱

藥物熱是指因使用藥物直接或間接引起的發(fā)熱，既是藥物不良反應的一種癥狀，也是常見的藥源性疾病，由于發(fā)熱是很多疾病的癥狀，目前臨床又無特異性診斷標準，早期很難明確診斷，容易誤診[4－5]。哌拉西林他唑巴坦鈉臨床使用廣泛，其致“藥物熱”情況在臨床各科時有反映。由于其用藥目的在于抗感染治療，故療程中再次出現(xiàn)高熱（藥物熱），除少數(shù)患者可伴有畏寒寒戰(zhàn)、全身乏力等臨床癥狀考慮停藥外，大多數(shù)患者并無明顯其他不適癥狀；加之臨床醫(yī)師對藥物熱往往重視不夠，對這類發(fā)熱患者多未考慮是由藥物引起，而是憑經驗首先考慮細菌、真菌或原蟲等感染控制不佳，考慮換藥或聯(lián)合使用他藥，甚至判斷為感染加重而直接升級使用更高級別的抗菌藥物。另外，患者出現(xiàn)藥物熱時，由于難以甄別，臨床還可能會多次使用藥物退熱，更是干擾了藥物熱與感染性發(fā)熱的判斷，且增加了患者的經濟負擔，還可能延誤病情。

3．2 藥物熱及其相關因素

藥物類別：多達10余類藥物（如抗感染藥物、中藥制劑、神經系統(tǒng)、血液系統(tǒng)用藥等）均可引起藥物熱，其中抗感染類藥物占比較高，又以 β－內酰胺類為高[4，6]。本研究結果顯示，哌拉西林他唑巴坦鈉國產制劑致藥物熱有29例，進口僅1例，這可能與國產制劑臨床使用相對較多有關，但也不排除國產制劑與進口原研藥物在藥物純度及制劑工藝方面存在的差異[7]。

用藥時間、單位累積量：由本研究分析可見，哌拉西林他唑巴坦鈉引起的發(fā)熱以高熱為主，發(fā)生時間在下午和（或）夜間居多，大多數(shù)患者在滴注時出現(xiàn)，與給藥時間吻合，存在關聯(lián)性。由于患者發(fā)熱并非感染加重或新發(fā)感染所致，故大多無明顯其他不適，且患者體溫在停用藥物后1～2 d逐漸恢復正常。另外，發(fā)生藥物熱的患者與用藥時間及單位累積量還存在一定相關性，本次收集的病例中，患者發(fā)生藥物熱的時間窗多為連續(xù)使用藥物7～14 d，單位累積量以 1．3 ～2．7 g／kg為主，與文獻[8]報道一致。這可能是經過一段時間連續(xù)用藥后，藥物作為全抗原或半抗原與體內蛋白結合后產生抗體，抗原－抗體復合物被吞噬細胞吞噬后即可釋放內源性致熱原而引起患者發(fā)熱；但由于患者存在個體差異（個人體質、體重及對藥物反應的不同），使發(fā)生藥物熱的單位累積量隨之而異[9]。因此，當患者連續(xù)用藥達到一定時間和單位累積量時再次出現(xiàn)發(fā)熱，且沒有明確新增感染時，應首先考慮藥物熱。

患者性別：女性患者及老年人由于特殊生理特點，臨床發(fā)生藥物熱的可能性相對較高[10]。但本研究結果及其他相關報道并未提示藥物熱與年齡、性別、原發(fā)疾病存在直接的、明顯的關聯(lián)性[3，7，11－12]。

3．3 實驗室檢查結果在藥物熱診斷中的作用

實驗室檢查方面，患者白細胞和中性粒細胞計數(shù)一般在正常范圍，部分可有降低，但白細胞計數(shù)一般不會低于4．0×109／L，其他抗菌藥物大多亦有相同不良反應。同時，部分患者有嗜酸性粒細胞計數(shù)升高，表明藥物熱的炎癥反應可能由其介導[7]。因此，動態(tài)監(jiān)測并對比發(fā)熱前血常規(guī)，對于判斷藥物熱有一定的臨床參考價值。此外，一些生化指標，如患者CRP及ESR正常或輕度升高，結合血常規(guī)對判斷是否為藥物熱或存在細菌感染有積極作用。藥物熱系過敏性血管炎，屬Ⅲ型變態(tài)反應，常與特異性體質有關，表現(xiàn)為體液免疫和細胞免疫雙重異常，通過檢測外周血T細胞及免疫球蛋白有助診斷[13]，但本次收集病例均未涉及。藥物激發(fā)試驗可證實引起發(fā)熱的藥物，但有嚴重不良反應的藥物不宜作此試驗，因可能引起超高熱，給患者帶來痛苦甚至危及生命；但當診斷不確切或該藥物對治療非常重要時，則必須謹慎考慮[14]。

3．4 藥物熱的診斷與處理

臨床藥師應掌握藥物熱的特點及發(fā)生機制，在參與藥物治療及藥學查房過程中，善于觀察患者的病情變化，結合實驗室檢查數(shù)據(jù)，充分利用專業(yè)（對藥物學知識的掌握）優(yōu)勢，靈活運用“用藥時間”“藥物單位累積量”等指標，注重細節(jié)變化，對患者用藥時間及用藥量加以分析，協(xié)助臨床醫(yī)師對藥物熱作出正確診斷及相關處置與治療。臨床一旦確診為藥物熱，應停用一切可疑藥物，通過補液方式加速藥物排泄，還可同時使用物理降溫，重癥患者可應用腎上腺皮質激素，但不建議使用鈣劑、抗組胺藥、解熱鎮(zhèn)痛藥，因這些藥物同樣可引起藥物熱[15]。對于已發(fā)生過藥物熱的患者，還應告知其避免再次使用同一種藥物。對于抗菌藥物的治療，在患者病情好轉后及時建議臨床醫(yī)生降階梯或轉口服治療。臨床藥師參與臨床查房和會診，對于提高臨床診療水平、保障患者用藥安全、避免和減少患者藥源性損害事件的發(fā)生具有極大的幫助和促進作用。

[1]桑福德．熱?。ㄉ８５驴刮⑸镏委熤改希M]．范洪偉，呂 瑋，吳 東，等，譯．第43版．北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2013：48．

[2]Bartlett JG，Auwaerte PG．ABX指南：感染性疾病的診斷與治療[M]．馬小軍，徐英春，劉正印，譯．第2版．北京：科學技術文獻出版社，2012：102．

[4]何代洲，連 靜．226例藥物熱文獻分析[J]．藥物流行病學雜志，2013，22(8)：454-457．

[5]趙 妍，康紅軍，王 彬，等．藥物熱的診斷思維[J]．臨床誤診誤治，2014，27(1)：64-67．

[6]蘇長海，王 星 ．藥物熱概述[J]．中國藥師，2011，14(3)：422-424．

[7]龔志成，戴智勇，等．4種不同廠家哌拉西林／他唑巴坦制劑的質量考察[J]．中國醫(yī)院藥學雜志，2007，27(7):955-956．

[8]朱素燕，胡毅堅．哌拉西林復合制劑致藥物熱的臨床表現(xiàn)[J]．中國臨床藥學雜志，2012，21（1）：42．

[9]劉茂柏，曾曉芳．361例抗菌藥物所致藥物熱文獻分析[J]．海峽藥學，2008，20（12）：154．

[10]Tisdale JE，Miller DA．Drug-induced diseases：prevention，detection，and management[J]．Am J Pharm Educ,2006,70(6):148．

[11]向芬芳 ．淺析抗生素致藥物熱[J]．中國實用醫(yī)學，2010，5（23）：180．

[12]張晉萍 ．藥物熱 82 例分析[J]．醫(yī)藥導報，2008，27（6）：726-727．

[14]朱允和，沈學遠．淺談藥物熱的發(fā)病機制及臨床診斷[J]．中國醫(yī)藥指南，2011，9（18）：227．

[15]張廣求．藥物熱須警惕[N]．醫(yī)藥經濟報，2009-04-30．