邱光昊 ，張正斌 ，翟蒙恩 ，程 亮，劉 洋，孫云蕊，宋思敏，梁宏亮，劉金成

·綜述與進(jìn)展·

心臟干細(xì)胞活化相關(guān)分子在心血管疾病中的作用

邱光昊1，張正斌1，翟蒙恩2，程 亮2，劉 洋2，孫云蕊1，宋思敏1，梁宏亮2，劉金成2

胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、肝細(xì)胞生長因子(Hepatocyte growth factor，HGF)在許多干細(xì)胞中都發(fā)揮積極作用，心臟干細(xì)胞(cardiac stem cells，CSCs)作為研究比較多的對(duì)心肌缺血性疾病有重要治療作用的細(xì)胞也日益受到重視。近年來發(fā)現(xiàn)CSCs活化對(duì)于治療的意義非常明確，而IGF/HGF是激發(fā)其活化態(tài)的重要分子，并且二者作用的信號(hào)通路有一定重疊，對(duì)于研究CSCs活化的分子機(jī)制有重要作用。二者還可以促進(jìn)CSCs的遷移、促進(jìn)增殖、抗凋亡等。

心血管疾??； 心臟干細(xì)胞； 胰島素樣生長因子-1； 肝細(xì)胞生長因子

心腦血管疾病已經(jīng)成為威脅人類生命的第一殺手，其中心肌缺血性疾病危害最大。心肌梗死通常會(huì)對(duì)機(jī)體造成不可逆的心功能損害，從而影響患者預(yù)后以及生活質(zhì)量。現(xiàn)有治療只停留在提高心功能和減輕心臟負(fù)荷上，尚不能重建心肌，因此迫切需要能修復(fù)壞死組織并顯著提高心功能的治療手段。已有研究表明心臟干細(xì)胞(CSCs)移植具有諸多優(yōu)點(diǎn)，細(xì)胞因子作用下的心臟干細(xì)胞比單純干細(xì)胞移植更明顯地改善心功能，在治療方面擁有很大的潛能。

1 CSCs治療心臟疾病相關(guān)進(jìn)展

心肌組織在新生兒期存在自我更新能力，成年階段的心肌組織更新能力受限。并且隨著年齡的增長，主質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和功能會(huì)不斷降低。因此，對(duì)于組織缺損相關(guān)疾病的診治大多停留在發(fā)揮和保留殘留主質(zhì)細(xì)胞的功能上。

2002 年，Quaini 等[1]首次在人體心臟中發(fā)現(xiàn)了一類可分化細(xì)胞，具有干細(xì)胞的特征。Beltrami等[2]在成年大鼠心臟中發(fā)現(xiàn)可表達(dá)cKit+受體的細(xì)胞。內(nèi)源性CSCs存在于不同物種的哺乳動(dòng)物中包括人類[3]。最近的研究顯示哺乳動(dòng)物的心臟中存在一群固有的干細(xì)胞，活化后能夠遷移入梗死的心肌組織中，重建受損組織并改善心室功能，新生的心肌組織包含心肌的各種細(xì)胞和血管，證實(shí)成人心臟在受損后具有額外的生長潛能[4]。植入梗死區(qū)的CSCs具有分化成心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的能力，進(jìn)而生成具有收縮功能的肌肉組織、微脈管系統(tǒng)和結(jié)締組織[3]。在成人的心肌組織中，大多數(shù)干細(xì)胞處于沉默狀態(tài)，少部分經(jīng)活化后參與修復(fù)壞死的心肌細(xì)胞和血管細(xì)胞。在缺氧、超負(fù)荷壓力等應(yīng)激條件下，相當(dāng)一部分干細(xì)胞被迅速激活，參與組織修復(fù)[5]。

心臟細(xì)胞治療代表了心臟疾病治療的新領(lǐng)域，研究顯示這種治療能夠改善心臟結(jié)構(gòu)和功能，并且移植的干細(xì)胞能夠使梗死區(qū)減小、變薄。CSCs發(fā)揮作用的機(jī)制主要包括直接分化和旁分泌，直接分化指由干細(xì)胞增殖分化形成心肌細(xì)胞，是細(xì)胞治療的主要方式。另一種機(jī)制是“旁分泌假說”，該假說認(rèn)為移植的CSCs所分泌的細(xì)胞因子、生長因子等作用于心肌組織才是CSCs發(fā)揮治療作用的主要機(jī)制[6-7]。另外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)CSCs表達(dá)相應(yīng)的胰島樣生長因子α-1(IGF-1)以及肝細(xì)胞生長因子(HGF)受體，提示自分泌反饋機(jī)制的存在，即CSCs可以通過自分泌IGF-1和HGF作用于自身受體發(fā)揮相應(yīng)作用。

CSCs受到細(xì)胞因子和生長因子的激活促使其移行、分化、增殖，從而替代損失的心肌細(xì)胞。小鼠經(jīng)干細(xì)胞移植1周后，可在梗死區(qū)檢測到HGF和IGF-1，同時(shí)在遠(yuǎn)離梗死區(qū)和中隔部位也可檢測出，濃度隨時(shí)間延長而降低[7]。肝細(xì)胞生長因子-c-甲硫氨酸系統(tǒng)(HGF-c-Met)和胰島素樣生長因子1-受體系統(tǒng)(IGF-1-IGF-1R)發(fā)揮了重要作用[8]。在此就這兩種活化系統(tǒng)進(jìn)行討論。

2 CSCs在HGF/IGF-1作用下的生物學(xué)效應(yīng)

IGF-1/HGF屬于干細(xì)胞因子(stem cell factor，SCF)是糖基化的跨膜蛋白，在間質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮和心肌組織均可表達(dá)。心肌梗死時(shí)IGF/HGF的濃度迅速增加[9]，CSCs本身也可分泌IGF-1/HGF[7]，也有實(shí)驗(yàn)在體外通過采用含有IGF-1/HGF的培養(yǎng)基培養(yǎng)CSCs[8]。

CSCs能夠促進(jìn)心肌細(xì)胞的存活、增殖、減少纖維化和心肌細(xì)胞反應(yīng)性肥大。在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)CSCs的分化作用增強(qiáng)，最終減小梗死面積、改善左室功能。CSCs移植到缺血性心肌組織并接受IGF-1和HGF的活化證實(shí)了IGF/HGF有以下功能：①通過冠脈向梗死區(qū)域注入小劑量IGF-1/HGF能夠促進(jìn)心肌存活和修復(fù)重建，對(duì)心肌組織結(jié)構(gòu)有很強(qiáng)的保護(hù)作用；②冠脈內(nèi)IGF-1/HGF能夠激活內(nèi)源性CSCs以發(fā)揮其分化發(fā)育成肌細(xì)胞以及修復(fù)因缺血性損傷導(dǎo)致的微脈管系統(tǒng)缺失，形成中等血管、阻力血管以及微血管；③CSCs受活化的強(qiáng)度、心肌的存活和細(xì)胞增殖都直接受到IGF-1/HGF劑量依賴性的調(diào)控；④IGF-1/HGF通過減少細(xì)胞死亡、減小梗死面積和預(yù)防左心室擴(kuò)張來改善心功能[10]。

大多數(shù)的CSCs都表達(dá)c-Met和IGF-1受體。相關(guān)研究顯示生長因子活化的CSCs無血清培養(yǎng)基的上清液中，HGF和IGF-1濃度增長很快，在30 min～120 min分別增長了13倍和26倍。在體內(nèi)的增長包括鼠HGF和IGF-1的mRNA和蛋白質(zhì)。這些證據(jù)表明CSCs擁有綜合處理這些生長因子的能力，并且在體外HGF和IGF-1的濃度增長呈時(shí)間依賴性的現(xiàn)象更明確地支持該結(jié)論。因此CSCs擁有HGF-c-Met和IGF-1-IGF-1R系統(tǒng)[4]。

100 ng/mL HGF可趨化CSCs。HGF在趨化試劑盒里能使7倍數(shù)量的CSCs聚集起來。IGF也有一定的趨化能力。在HGF的作用下，CSCs能溶解明膠并分泌金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9，IGF同樣對(duì)MMP具有一定的作用。在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)IGF-1和HGF能分別降低CSCs94%和58%的凋亡率，IGF-1活化的CSCs的數(shù)量增加了11倍而HGF則增加了3倍[4]。同時(shí)，HGF可以通過促進(jìn)MMP-9的分泌破壞細(xì)胞外基質(zhì)從而促使細(xì)胞移動(dòng)、歸巢和組織重構(gòu)[11- 12]。因此通過注射HGF分子可促進(jìn)CSCs向梗死區(qū)域遷移和歸巢。

3 IGF-1與HGF作用于CSCs的分子機(jī)制

3.1 IGF-1與CSCs

3.1.1 IGF-1-IGF-1R作用機(jī)制 IGF-1與受體結(jié)合可激活酪氨酸激酶，磷酸化細(xì)胞內(nèi)底物如胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)和Shc激活下游信號(hào)分子，包括PI3K/Akt通路。IGF-1R通過若干個(gè)酪氨酸磷酸化位點(diǎn)發(fā)揮作用，通過募集胰島素受體底物-2(insulin receptor substrate-2，IRS-2)并使其磷酸化從而活化下游PI3K分子。PI3K磷酸化磷酸肌醇依賴的蛋白激酶-1 (phosphoinositidedependent protein kinase1，PDK1)[13]?；罨腜I3K能使4，5-二磷酸磷脂酰肌醇PtdIns(4，5)P2和PtdIns(4)P發(fā)生D3磷酸化，產(chǎn)生PtdIns(3，4，5)P3和PtdIns(3，4)P2，而PtdIns(3，4，5)P3能被磷脂磷酸酶轉(zhuǎn)變?yōu)镻tdIns(3，4)P2。積累起來的PtdIns(3，4，5)P3和PtdIns(3，4)P2募集包含血小板-白細(xì)胞C激酶底物(PH)結(jié)構(gòu)域的Akt添加到質(zhì)膜上，被PH結(jié)構(gòu)域覆蓋住的Thr308被暴露出來。隨后，PDK1所包含的羧基端PH結(jié)構(gòu)域磷酸化Thr308。盡管磷酸化Thr308能夠局部磷酸化Akt，羧基端Ser473的磷酸化對(duì)于誘導(dǎo)Akt的全面活化是必需的。然而Ser473的磷酸化機(jī)制仍然未能了解，因此，作用于此部位的激酶被認(rèn)為是“PDK2”。在某些情況下PDK1能夠磷酸化兩個(gè)結(jié)構(gòu)。Ser的自身磷酸化也有報(bào)道。整聯(lián)蛋白連接的激酶(ILK)能夠磷酸化Ser473，而這種機(jī)制是否作為直接磷酸化“PDK2”仍存爭議[14]。

最近的研究數(shù)據(jù)顯示CSCs的衰老能導(dǎo)致心肌細(xì)胞衰老和心衰，隨著其不斷衰老，其細(xì)胞功能也會(huì)喪失。并且隨著年齡增長不斷縮短端粒酶的CSCs，其子代細(xì)胞會(huì)遺傳母代細(xì)胞的短端粒酶表型。經(jīng)過數(shù)輪分裂后會(huì)表達(dá)衰老相關(guān)的蛋白 p16INK4a[15]。IGF能夠促進(jìn)CSCs分裂、上調(diào)端粒酶功能、阻止細(xì)胞復(fù)制性衰老。IGF還具有減少氧化應(yīng)激的功能[16]。

3.1.2 IGF-1R下游信號(hào)通路主要包括 ①IGF-1-PI3K-Akt-eNOS途徑，Akt的活化能夠促進(jìn)多種靶蛋白的磷酸化，包括內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)，通過使用LY294002封閉PI3K-Akt信號(hào)阻止Akt/eNOS活化，結(jié)果使心肌細(xì)胞凋亡率和梗死面積增大[9]。心肌梗死后PI3K-Akt-eNOS信號(hào)通路的表達(dá)明顯增強(qiáng)。結(jié)果表明IGF分子的作用可以通過活化PI3K-Akt-eNOS信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。②IGF-1-Ca2+途徑，IGF-1能夠通過活化1，4，5三磷酸肌醇受體(1，4，5-triphosphate receptors，IP3Rs)來誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣震蕩(Ca oscillatory)，可以促使鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放從而發(fā)揮CSCs的促有絲分裂作用。然而此通路具體級(jí)聯(lián)作用機(jī)制并不清楚[17]。③IGF-1-PI3K-Akt-FoxO3a途徑， Akt另一個(gè)重要的下游信號(hào)分子是FoxO3a，具有負(fù)向調(diào)控細(xì)胞周期的作用。Johnson AM通過使用LY294002和渥曼青霉素以去除IGF-1對(duì)于FoxO3a的磷酸化作用證明其磷酸化受到PI3K-Akt途徑的調(diào)控。并發(fā)現(xiàn)IGF-1介導(dǎo)的CSCs增殖作用與FoxO3a的磷酸化和其轉(zhuǎn)錄活性的失活有關(guān)[18]。

3.2 HGF與CSCs

3.2.1 HGF-c-Met作用機(jī)制 HGF結(jié)合Met二聚體使其酪氨酸激酶活性被激活，在其酪氨酸殘基Y1349和Y1356上發(fā)生磷酸化。磷酸化的Met與細(xì)胞內(nèi)底物結(jié)合如Gab1、Grb2和PI3K。Gab1能夠結(jié)合磷酸化的Y1349，Grb2能夠結(jié)合磷酸化的Y1356。大部分Gab1和Grb2包含SH2結(jié)構(gòu)域。磷酸化的Gab1的底物是Shp2、PI3K和磷脂酶C。磷酸化的Grb2結(jié)合ras和raf，raf激活MAPK，ras激活ERK[19]。

3.2.2 c-Met下游信號(hào)通路HGF-PI3K-Akt途徑 研究顯示HGF同樣具有與IGF-1相同的PI3K-Akt通路，激活eNOS發(fā)揮減緩梗死后疾病進(jìn)程的作用[9]。Akt能夠激活眾多下游信號(hào)分子，然而涉及CSCs的相關(guān)研究較少，具體通路缺乏證據(jù)。

3.2.3 基因治療 如今有藥理學(xué)和基因手段通過移植入經(jīng)過基因修改的干細(xì)胞來促進(jìn)肌組織的再生。主要有以下幾種方式：①修改體內(nèi)的原位干細(xì)胞；②增強(qiáng)細(xì)胞增殖和分化能力；③在受損肌組織中增加細(xì)胞數(shù)量并增強(qiáng)其存活能力[20]。CSCs本身只表達(dá)低水平的HGF和Met[21]，固有的CSCs大多處于靜止態(tài)[22]，HGF可以使靜止態(tài)的CSCs活化，通過移植HGF過表達(dá)的CSCs可發(fā)揮其自分泌作用正反饋促進(jìn)CSCs的活化。到目前為止，有研究通過對(duì)脂肪衍生干細(xì)胞采用HGF基因轉(zhuǎn)移的方式促進(jìn)HGF表達(dá)從而減弱缺血性損傷的影響[23]。另外，HGF還能夠誘導(dǎo)胚胎干細(xì)胞表達(dá)心臟特異性標(biāo)志[21]。

另一種方式是將腺病毒5介導(dǎo)的HGF基因通過冠狀動(dòng)脈灌注的方法轉(zhuǎn)移入心肌組織中，使心肌組織過表達(dá)HGF從而改善心功能，并得到如下結(jié)果：①心肌組織能夠高表達(dá)HGF；②表達(dá)CD117和c-Met的干細(xì)胞數(shù)量增多明顯；③心功能有顯著改善[24]。

4 展 望

綜上所述，HGF和IGF-1對(duì)于CSCs的活化起到了相當(dāng)重要的作用，干細(xì)胞移植作為近年來新興的治療方式讓心肌梗死病人的預(yù)后得到了改善，也讓心肌梗死的治療得到了很大的發(fā)展，然而HGF和IGF-1分子在其他干細(xì)胞(如間充質(zhì)干細(xì)胞)的試驗(yàn)中被證實(shí)可通過多條信號(hào)通路(涉及包括ERK和MAPK等分子在內(nèi))發(fā)揮作用，其中涉及CSCs的相對(duì)較少。在不同的試驗(yàn)中所取得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果不盡相同，對(duì)相應(yīng)心臟功能并無根本性改善，有關(guān)的處理方式、注射部位、注射時(shí)間等還有待試驗(yàn)驗(yàn)證。如今CSCs的研究大多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的層面，長期實(shí)驗(yàn)相關(guān)的安全性、可行性還有待進(jìn)一步確認(rèn)。同時(shí)，自體CSCs的分離純化培養(yǎng)需要數(shù)周時(shí)間，費(fèi)用較高、操作復(fù)雜繁瑣，這都阻礙了干細(xì)胞移植的發(fā)展。相信日后會(huì)有更簡便快捷的分離提純方法并能夠更好地應(yīng)用。

通過相應(yīng)研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)通過基因轉(zhuǎn)染等方式將表達(dá)相應(yīng)生長因子的基因轉(zhuǎn)移至能夠穩(wěn)定表達(dá)的細(xì)胞中并使其在心肌組織定居。轉(zhuǎn)基因表達(dá)的HGF等分子通過旁分泌的機(jī)制使其維持較高濃度，持續(xù)促進(jìn)CSCs的活化，可以發(fā)揮改善心功能、阻止疾病進(jìn)展的作用。同時(shí)，也可探索將相關(guān)基因轉(zhuǎn)入CSCs內(nèi)一并移植入心肌組織中持續(xù)表達(dá)，通過自分泌機(jī)制分泌HGF、IGF-1等分子直接作用于CSCs細(xì)胞膜表面的受體發(fā)揮積極作用。

可以預(yù)見，隨著研究的不斷深入，干細(xì)胞移植對(duì)于心?；颊叩闹委煂㈤_辟一條嶄新的道路。

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(本文編輯 王雅潔)

Cardiac Stem Cells Activiton Related Molecules and Its Function in Cardiovascular Diseases

Qiu Guanghao，Zhang Zhengbin，Zhai Meng’en，Cheng Liang，Liu Yang，Sun Yunrui，Song Simin，Liang Hongliang，Liu JingCheng The Fourth Military Medical University，Xi’an 710032，Shaanxi，China

Corresponding Author：Liang Hongliang(XiJing Hospital， the Fourth Military Medical University，Xi'an 710032，Shaaxi，China)

Insulin-like growth factor (IGF)-1 and hepatocyte growth factor (HGF) in many stem cells play a positive role.Cardiac stem cells(CSCs)，as an important therapeutic stem cells to myocardial ischemic disease are getting increasingly attention.In recent years found that the treatment meaning of the activation of CSCs is clear.HGF/IGF-1 are the important molecules to excite the activation state of CSCs，and they have some overlap signaling pathways.They can also promote CSCs migration，proliferation，apoptosis，etc.

cardiovascular diseases；insulin-like growth factor；hepatocyte growth factor；cardiac stem cells

國家自然科學(xué)基金資助(No.81200151，81200708)

1.中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)(西安 710032)，E-mail：1907955671@qq.com；2.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院

梁宏亮，E-mail：dr.lianghongliang@hotmail.com

R54 R256

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.17.010

1672-1349(2015)17-1946-04

2015-08-27)