徐 輝 王志勇 馬 光 王振潮 劉 英承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院泌尿外科（承德 067000）

·綜 述·

伊班膦酸鈉聯(lián)合內分泌去勢治療前列腺癌骨轉移疼痛的臨床研究*

徐 輝 王志勇 馬 光 王振潮 劉 英
承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院泌尿外科（承德 067000）

前列腺癌是常見男性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。我國前列腺癌在男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率中居第2位，成為嚴重威脅老年男性健康的疾患。前列腺癌是最易發(fā)生骨轉移的惡性腫瘤之一，其死亡率居各種癌癥的第2位[1]。前列腺癌骨轉移所引起的難治性骨疼痛是治療中一個非常棘手的問題，已成為影響患者預后以及生活質量的重要因素，盡管使用了止痛藥物來治療疼痛，但結果并不理想?；诮^大部分前列腺癌的雄激素依賴性，內分泌去勢治療成為晚期前列腺癌的首選治療方法。如何積極地減輕前列腺癌骨轉移患者疼痛的發(fā)生已成為人們關心的熱點。我科給予前列腺癌骨轉移疼痛的患者使用伊班膦酸鈉和內分泌聯(lián)合治療，取得較好效果。

對象與方法

一、對象

選取我科自2010年6月至 2013 年12月入院收治的前列腺癌骨轉移并有骨痛主述患者21例。試驗方案經承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院倫理委員會批準?；颊弑救嘶蚱渲槲腥撕炇鹬橥鈺?。入選標準：患者均經前列腺電切術后病理檢查確診為前列腺癌。經影像學CT骨掃描診斷為骨轉移并有骨痛主述。無相關藥物過敏史。排除標準：嚴重肝腎功能異常；合并其他惡性腫瘤患者；合并精神疾病患者。

二、方法

（一）藥品與儀器

伊班膦酸鈉（商品名：艾本），規(guī)格：每支mg，批號：H20010432，河北醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程中心生產；注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球，規(guī)格：每支3.75mg，批號：H20093809，北京博恩特藥業(yè)有限公司生產；氟他胺，規(guī)格：每片0.25g，批號：H10950220，上海復旦復華藥業(yè)有限公司生產。nfi nia VC Hawkeye SPECT/CT，美國GE公司產品。

（二）治療方案

應用伊班膦酸鈉4mg加生理鹽水500mL靜滴，時間大于4h，每月1次?；颊咄瑫r予藥物去勢（注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球）+抗雄激素藥物（氟他胺）治療11例，或手術去勢+抗雄激素藥物（氟他胺）治療10例。

（三）考察與評價指標

治療3個月后復查ECT骨掃描觀察轉移灶變化，評價疼痛程度變化、活動能力改善及觀察藥物不良反應。影像學檢查骨轉移灶減少或消失為好轉，無明顯變化為穩(wěn)定，增多或出現(xiàn)病理性骨折或脊髓壓迫為進展。依據(jù)WHO分級評價疼痛標準，0 級：無疼痛；Ⅰ級：輕度疼痛，可耐受，不需用藥物止痛；Ⅱ級：中度疼痛，影響休息，一般鎮(zhèn)痛藥能奏效；Ⅲ級：重度疼痛，嚴重影響睡眠，需要麻醉藥止痛。療效標準，顯效：疼痛減輕2個級別以上；有效：疼痛減輕1個級別者；無效：疼痛減輕，但在療程中，又恢復至原有狀態(tài)；疼痛未減輕或加重者?；顒幽芰Ψ譃槿墸?級：活動自如；Ⅰ級：活動輕度受限，生活能自理；Ⅱ級：活動明顯受限，需要幫助；Ⅲ級：活動完全受限，臥床不起?；顒幽芰︼@效：活動能力改善Ⅱ級者；有效：活動能力改善Ⅰ級者；無效：活動能力無改善者。觀察有無發(fā)燒、寒戰(zhàn)、類似骨骼和/或肌肉疼痛、胃腸道不適等不良反應癥狀。

結 果

一、一般資料

納入患者21例，年齡68～82歲，平均年齡75歲。Gleason評分2～4分3例、5～7分5例、8～10分13例。轉移部位：脊柱21例，骨盆20例，股骨或肱骨12例，肋骨10例。骨痛情況：Ⅰ級2例，Ⅱ級15例，Ⅲ級4例。活動能力Ⅰ級15例，Ⅱ級3例，Ⅲ級3例。

二、治療后各項臨床指標結果

骨轉移灶變化：好轉15例，穩(wěn)定3例，進展3 例。止痛效果：顯效13例，有效5例，無效3例，總有效率為 85.7%?；顒幽芰Ω纳魄闆r：活動能力改善Ⅰ級者17例，無變化者2例、惡化2例，總改善率為81.0%。

三、安全性評價

不良反應多為 0～1 度，主要表現(xiàn)為發(fā)熱2例，肌肉酸痛2例，一過性疼痛加重1例，食欲不振2例，輕度白細胞減少3例，經對癥治療后均很快緩解，無嚴重不良反應發(fā)生。

討 論

前列腺血管與椎靜脈叢有廣泛交通，因此前列腺癌的骨轉移好發(fā)于脊椎、骨盆、肋骨和長骨近端等部位，以中軸骨轉移為主，且往往表現(xiàn)為多灶轉移[2]。前列腺癌患者的骨轉移發(fā)生率高達65%～75%[3]。惡性腫瘤骨轉移主要是破骨細胞的骨吸收，大多表現(xiàn)為溶骨性破壞為主，癌細胞直接破壞骨的礦化基質是其主要原因。成骨性骨轉移也是首先通過破骨細胞破壞骨表面準備位點，為成骨細胞構建腫瘤提供了有利條件[4]。腫瘤細胞分泌的大量可溶性因子刺激破骨細胞活性增加，加快骨質的破壞、溶解、吸收，從而導致劇烈骨痛、病理性骨折和高血鈣等骨相關事件[5]。骨轉移造成的疼痛占癌性疼痛首位，前列腺癌患者骨轉移常伴有嚴重骨痛，且這種疼痛不能被常規(guī)止痛藥物控制[6]。骨轉移引起疼痛除直接壓迫骨組織造成缺血性壞死外，還能產生直接的溶骨作用[7]。骨轉移引起疼痛的機制[8]：（1）腫瘤細胞在骨骼內種植生長后，刺激破骨細胞活性增強，形成溶骨性破壞，造成血鈣升高及產生疼痛感；（2）腫瘤侵犯骨膜或骨周圍軟組織，以及分泌一些疼痛遞質，如前列腺素、乳酸、腫瘤壞死因子等，引起疼痛。

臨床研究顯示雙磷酸鹽為緩解骨轉移疼痛的首選藥物。雙磷酸鹽類藥物的主要作用機制為：與骨質結合，通過影響破骨細胞的粘附、分化、增殖、成熟直接抑制破骨細胞的活性，抑制正常和病理性破骨細胞介導的骨重吸收，打斷病理性成骨的初始過程，從而打斷轉移性疾病所致的異常骨再造過程，起到維持患者骨健康的作用。伊班膦酸鈉為異環(huán)型含氮第三代雙膦酸鹽，其抗骨質吸收作用更強，是二代雙膦酸鹽的100倍，且不良反應小，是對腎毒性最小的磷酸鹽，其止痛作用的主要機理：（1）阻斷腫瘤細胞與骨組織結合，對骨組織起保護作用；（2）抑制破骨細胞活性及誘導其凋亡。通過增加蛋白酶Ⅲ的活性，能使骨組織內的轉移癌細胞的DNA斷裂分解并凋亡；（3）可通過鋅整合蛋白過程抑制腫瘤細胞產生的骨基質金屬抑制骨溶解過程；（4）蛋白酶的水解活性，可作用于成骨細胞，使其產生一種破骨細胞更新抑制因子，抑制破骨細胞的形成和生存，減輕疼痛癥狀[9]。有報道[10]認為，伊班膦酸鈉在體外除可誘導破骨細胞凋亡之外，還可促進多種腫瘤細胞如乳腺癌細胞、骨髓瘤細胞及前列腺癌細胞凋亡。

少數(shù)應用伊班膦酸鈉病人可出現(xiàn)體溫升高，有時也會出現(xiàn)類似流感的癥狀，例如發(fā)燒、寒戰(zhàn)、類似骨骼和（或）肌肉疼痛的情況。在大多數(shù)情況下，不需要專門治療，幾小時或幾天之后，癥狀會自動消失。個別病例還會出現(xiàn)胃腸道不適。由于腎臟鈣的排泄減少，常伴有血清磷酸鹽水平降低（通常不需治療）。血清鈣的水平可能會降至正常以下。

我們應用國產伊班膦酸鈉（艾本）聯(lián)合內分泌去勢治療前列腺癌骨轉移疼痛患者21例，獲得總有效率85.7%的止痛效果，治療后81.0%的患者活動能力得到改善，生活質量得到提高。因此我們認為伊班膦酸鈉是一種對前列腺癌骨轉移患者疼痛有效的治療藥物，具有高效、低度毒性、作用強、副作用少和使用簡便等優(yōu)點，值得進一步臨床應用和觀察。

關鍵詞伊班膦酸鈉; 內分泌治療; 前列腺腫瘤; 骨轉移

參 考 文 獻

1 Oster G, Lamerato L, Glass AG, et al. Natural history of skeletal related events in patients with breast, lung, or prostate cancer and metastases to bone:a 15-year study in two large US health systems. Support Care Cancer 2013; 21(12): 3279-3286

2 Carlin BI, Andriole GL. The natural history, skeletal complications, and management of bone metastases in patients with prostate carcinoma. Cancer 2000; 88 (12 Suppl): 2989-2994

3 Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double blind, comparative trial. Cancer J 2001; 7(5): 377-387

4 湯虹, 王啟鳴, 趙紅星, 等. 負荷量伊班膦酸鈉治療惡性腫瘤骨轉移的療效. 中國老年學雜志 2014; 34(20): 5671-5672

5 Buga S, Sarria JE. The management of pain in metastatic bone disease. Cancer Control 2012; 19(2): 154-166

6 Hamdy NA, Papapoulos SE. The palliative management of skeletal metastases in prostate cancer: Use of boneseeking radionuclides and bisphosphonates. Semin Nuel Med 2001; 31(1): 62-68

7 詹勤元, 蔡云. 伊班膦酸鈉聯(lián)合化療治療肺癌骨轉移性疼痛30例的療效. 實用臨床醫(yī)學(江西) 2014; 15(2): 28-29

8 王彩蓮, 陳寶安, 張琳. 博寧聯(lián)合化療治療骨轉移癌所致疼痛的療效觀察. 中國腫瘤臨床 2003; 30(4): 273-275 9 譚寶利. 伊班膦酸鈉治療惡性腫瘤骨轉移骨痛29例臨床觀察. 中國社區(qū)醫(yī)師·醫(yī)學專業(yè) 2012; 14(1): 93

10 Boissier S, Ferreras M, Peyruchaud O, et al. Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion, an early event in the formation of bone metastases. Cancer Res 2000; 60(11): 2949-2954

（2014-12-28收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.04.014

中圖分類號R 737.25

*基金項目資助: 承德市科學技術研究與發(fā)展計劃項目（項目編號：20142072）